CN108603170A - 用工程改造的t细胞治疗癌症的方法 - Google Patents
用工程改造的t细胞治疗癌症的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108603170A CN108603170A CN201680044596.2A CN201680044596A CN108603170A CN 108603170 A CN108603170 A CN 108603170A CN 201680044596 A CN201680044596 A CN 201680044596A CN 108603170 A CN108603170 A CN 108603170A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cell
- antigen
- patient
- car
- specific
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 393
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 319
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 339
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 245
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 92
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims abstract description 63
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims abstract description 63
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 384
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 316
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 316
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 202
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 202
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 160
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 159
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 129
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 107
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 99
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 79
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 58
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 49
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 44
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 39
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 39
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 39
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 38
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 38
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 37
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 34
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 29
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 27
- -1 c-Met Proteins 0.000 claims description 27
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 22
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 21
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 20
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 19
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 19
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 claims description 19
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 18
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 15
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 15
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 14
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 13
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 12
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 12
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 11
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 9
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 9
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 8
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 8
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 4
- 102100032558 Glypican-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 101001014664 Homo sapiens Glypican-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 4
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000801254 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 4
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 claims description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 4
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 claims description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 claims description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 claims description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000956427 Homo sapiens Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 105
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 86
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 79
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 74
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 74
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 38
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 35
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 29
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 29
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 23
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 15
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 15
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 15
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- BSDCIRGNJKZPFV-GWOFURMSSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(2,5,6-trichlorobenzimidazol-1-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N=C1Cl BSDCIRGNJKZPFV-GWOFURMSSA-N 0.000 description 13
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 8
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 8
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 101000763322 Homo sapiens M1-specific T cell receptor beta chain Proteins 0.000 description 6
- 101000763321 Homo sapiens T cell receptor beta chain MC.7.G5 Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100026967 T cell receptor beta chain MC.7.G5 Human genes 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 4
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 4
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 3
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000662009 Homo sapiens UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Proteins 0.000 description 3
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 3
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 3
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 3
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 3
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 102100037921 UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Human genes 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 3
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 244000144619 Abrus precatorius Species 0.000 description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 101100356230 Escherichia coli (strain K12) recT gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712469 Fowl plague virus Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 2
- 108010017507 Ricinus communis agglutinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 2
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940036565 thiouracil antithyroid preparations Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DWKNTLVYZNGBTJ-IBGZPJMESA-N (2s)-2-amino-6-(dibenzylamino)hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCC[C@H](N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DWKNTLVYZNGBTJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQBGYGZHHXUPZ-UHFFFAOYSA-N 1-butylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1(C(O)=O)CCCCC1 SQQBGYGZHHXUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- GXMBXAFPYICUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-n-methylethanamine Chemical compound CNCC(Cl)Cl GXMBXAFPYICUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CNC(=O)NC1=O HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical class CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 4-[(2s)-2-amino-2-carboxyethyl]benzoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-amino-1,3-dihydropyrimidin-2-one Chemical class CC(=O)C1(N)NC(=O)NC=C1 GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163573 5-hydroxyisourate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical class NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 101710171728 Abrin-b Proteins 0.000 description 1
- 241000553739 Aconitum carmichaelii var. truppelianum Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 101000854353 Agrocybe aegerita Ribonuclease ageritin Proteins 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010087979 Alpha-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenase AlkB Homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000009131 Alpha-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenase AlkB Homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N Arg-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001485018 Baboon endogenous virus Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010053406 CRM 107 Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N Cys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Natural products CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100040510 Galectin-3-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710197901 Galectin-3-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039554 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001003135 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000671653 Homo sapiens U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108010052919 Hydroxyethylthiazole kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010027436 Hydroxymethylpyrimidine kinase Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-YUMQZZPRSA-N L-threo-3-phenylserine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441512 Maytenus serrata Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N Met-Arg-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- 241000187722 Micromonospora echinospora Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 108091028049 Mir-221 microRNA Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000353097 Molva molva Species 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283089 Perissodactyla Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 244000221860 Podophyllum emodi Species 0.000 description 1
- 235000010169 Podophyllum emodi Nutrition 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037253 Solute carrier family 45 member 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001493546 Suina Species 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 101150031162 TM4SF1 gene Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100034902 Transmembrane 4 L6 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100040099 U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N Val-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000711970 Vesiculovirus Species 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXPZSJEXMUNIU-UHFFFAOYSA-N [S].C=1C=CNC=1 Chemical class [S].C=1C=CNC=1 FSXPZSJEXMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002896 anal canal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N beta-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017211 gastric neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000000428 immunological synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017876 intestinal neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 101150044508 key gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091061917 miR-221 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091063489 miR-221-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055391 miR-221-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031076 miR-221-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000003956 middle ear cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- UFVHVURXVBHPDA-UHFFFAOYSA-N n-(dichloromethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)C(Cl)Cl UFVHVURXVBHPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007425 nasal cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005408 paramagnetism Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010079891 prostein Proteins 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 201000007048 respiratory system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-ZVTSDNJWSA-N rsa8ko39wh Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 HHJUWIANJFBDHT-ZVTSDNJWSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940030998 streptococcus agalactiae Drugs 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000242 supportive cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical class O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010020589 trehalose-6-phosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 1
- WCNMEQDMUYVWMJ-JPZHCBQBSA-N wybutoxosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC([C@H](NC(=O)OC)C(=O)OC)OO)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WCNMEQDMUYVWMJ-JPZHCBQBSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
- C12N2502/11—Coculture with; Conditioned medium produced by blood or immune system cells
- C12N2502/1121—Dendritic cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/16043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本文中提供了包含共培养的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞和T细胞的新的过继免疫治疗组合物以及在可用于治疗癌症和其他疾病和病症的患者特异性联合免疫治疗中使用其的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.第119(e)节要求于2015年6月12日提交的美国临时专利申请号62/175,003的优先权权益,其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及癌症领域,特别地涉及包含与用嵌合抗原受体(chimeric antigenreceptor,CAR)转导的自体T细胞共培养的自体抗原呈递细胞的组合物以及在患者特异性联合免疫治疗中使用的方法,所述自体抗原呈递细胞经表达患者特异性突变之癌症转录物的慢病毒载体转导。
背景技术
癌症是对人健康最致命的威胁之一。仅在美国,每年癌症就影响近130万新患者,并且是继心血管疾病之后的第二大致死原因,占死亡人数的约四分之一。实体瘤是造成这些死亡中的大多数的原因。尽管在某些癌症的药物治疗方面有显著的进展,但是在过去20年里,所有癌症的总体5年生存率仅提高了约10%。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式快速转移和生长,使治疗变得极为困难。现代癌症治疗的困难之一是癌症的活检和诊断以及患者的有效治疗之间流逝的时间量。在此期间,患者的肿瘤可能会不受阻碍地生长,使得疾病在实施治疗前进一步发展。这负面地影响了癌症的预后和结果。
嵌合抗原受体(CAR)是包含三个基本单元的杂合分子:(1)胞外抗原结合基序,(2)连接/跨膜基序,和(3)胞内T细胞信号传导基序(Long AH、Haso WM、Orentas RJ.Lessonslearned from a highly-active CD22-specific chimeric antigenreceptor.Oncoimmunology.2013;2(4):e23621)。CAR的抗原结合基序通常在单链可变片段(scFv)(免疫球蛋白(Ig)分子的最小结合结构域)之后形成。还已经工程改造了替代的抗原结合基序,例如受体配体(即,IL-13已被工程改造为结合肿瘤表达的IL-13受体)、完整的免疫受体、文库来源的肽和先天性免疫系统效应分子(例如NKG2D)。CAR表达的替代细胞靶标(例如NK或γ-δT细胞)也在开发中(Brown CE等,Clin Cancer Res.2012;18(8):2199-209;Lehner M等,PLoS One.2012;7(2):e31210)。关于限定最活跃的T细胞群体以用CAR载体转导,确定最佳培养和扩增技术,以及限定CAR蛋白质结构本身的分子细节,仍然有重要的工作。
CAR的连接基序可以是相对稳定的结构域,例如IgG的恒定结构域,或设计为延伸的柔性接头。可以使用结构基序(例如来源于IgG恒定结构域的那些)来使scFv结合结构域延伸远离T细胞质膜表面。这对于其中结合结构域特别接近肿瘤细胞表面膜的某些肿瘤靶标(例如对于双唾液酸神经节苷脂GD2;Orentas等,未发表的观察)来说可能是重要的。迄今为止,CAR中使用的信号传导基序总是包括CD3-ζ链,因为该核心基序是T细胞活化的关键信号。首次报道的第二代CAR的特征在于CD28信号传导结构域和CD28跨膜序列。该基序也用于含有CD137(4-1BB)信号传导基序的第三代CAR中(Zhao Y等J Immunol.2009;183(9):5563-74)。随着新技术的出现,具有与抗CD3和抗CD28抗体连接的珠子的T细胞的活化以及来自CD28的经典“信号2”的存在不再需要由CAR本身编码。使用珠子活化,发现第三代载体在体外测定中并不优于第二代载体,并且它们在白血病的小鼠模型中并不提供优于第二代载体的明显益处(Haso W,Lee DW,Shah NN,Stetler-Stevenson M,Yuan CM,Pastan IH,Dimitrov DS,Morgan RA,FitzGerald DJ,Barrett DM,Wayne AS,Mackall CL,OrentasRJ.Anti-CD22-chimeric antigen receptors targeting B cell precursor acutelymphoblastic leukemia.Blood.2013;121(7):1165-74;Kochenderfer JN等,Blood.2012;119(12):2709-20)。第二代CD28/CD3-ζ中CD19特异性CAR的临床成功(Lee DW等,American Society of Hematology Annual Meeting.New Orleans,LA;十二月,7-10,2013)和CD137/CD3-ζ信号传导形式(Porter DL等,N Engl J Med.2011;365(8):725-33)证实了这一点。除了CD137之外,其他肿瘤坏死因子受体超家族成员(例如OX40)也能够在CAR转导的T细胞中提供重要的持久信号(Yvon E等,Clin Cancer Res.2009;15(18):5852-60)。培养CAR T细胞群体的培养条件同样重要。
癌症的CAR治疗的更广泛且更有效的改进中当前的挑战涉及到缺乏吸引人的靶标(compelling target)。创建细胞表面抗原的结合物(binder)目前容易实现,但是找到对肿瘤特异同时不伤害(sparing)正常组织的细胞表面抗原仍然是一个艰巨的挑战。使表达CAR的T细胞具有更高靶细胞特异性的一个可能的方法是使用组合CAR方法。在一个系统中,CD3-ζ和CD28信号单元被分在同一细胞中表达的两种不同CAR构建体之间;在另一系统中,两个CAR被表达在同一T细胞中,但其中一个具有更低的亲和力,因此需要首先接合供替选的CAR以用于第二个的完整活性(Lanitis E等,Cancer Immunol Res.2013;1(1):43-53;Kloss CC等,Nat Biotechnol.2013;31(1):71-5)。对于产生作为免疫治疗剂的单个基于scFv的CAR的第二个挑战是肿瘤细胞异质性。至少一个研究小组已经开发了胶质母细胞瘤的CAR策略,其中效应细胞群同时靶向多种抗原(HER2、IL-13Ra、EphA2),以期避免靶抗原阴性群体的生长(Hegde M等,Mol Ther.2013;21(11):2087-101)。
基于T细胞的免疫疗法已成为合成生物学的一个新的前沿;构想多个启动子和基因产物以将这些高度强效的细胞引导至肿瘤微环境,在那里T细胞既可以逃避负调节信号,也可以介导有效的肿瘤杀伤。通过药物诱导的诱导型半胱天冬酶9构建体与AP1903的二聚化作用消除不期望的T细胞证实了一种方式,其中可以药理学地启动可控制T细胞群体的强大开关(Di Stasi A等,N Engl J Med.2011;365(18):1673-83)。通过诱饵受体的表达来产生对转化生长因子β的负调控作用免疫的效应T细胞群体进一步证明效应T细胞可以被工程改造以达到最佳抗肿瘤活性的程度(Foster AE等,J Immunother.2008;31(5):500-5)。
因此,尽管CAR似乎能够以类似于内源性T细胞受体的方式触发T细胞活化,但迄今为止这种基于CAR的技术的临床应用的主要障碍一直限于CAR+T细胞的体内扩增、输注后细胞的快速消失、令人失望的临床活性以及使用这样的CAR+T细胞进行癌症的诊断和及时治疗之间过长的时间。
因此,本领域迫切而长期地需要发现使用基于CAR的疗法用于治疗癌症的组合物和方法,所述基于CAR的疗法可以显示患者特异性的预期治疗特性而没有上述缺点。
本发明通过提供包含共培养的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞/T细胞的组合物及在可用于治疗癌症和其他疾病和/或病症的患者特异性组合疗法中使用其的方法解决了这些需求。
特别地,如本文中公开和描述的本发明提供了包含用表达患者特异性肿瘤编码的突变的癌抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞的组合物,所述细胞与用表达嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞共培养,其具有或不具有转导到治疗性T细胞群体中的一种或更多种慢病毒表达的肿瘤活检和外周血来源的肿瘤抗原T细胞受体,以产生活性患者特异性抗肿瘤T细胞群体,其能够直接输注回患者体内而以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
发明内容
本文中提供了包含共培养的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞和T细胞的新的过继免疫治疗组合物,以及在可用于治疗癌症和其他疾病和病症的患者特异性联合免疫治疗中使用其的方法。
因此,在一个方面,本文中提供了表达患者特异性的突变癌抗原的慢病毒载体、表达天然T细胞受体(TCR)的慢病毒载体、表达肿瘤特异性反应性T细胞TCR转录物的慢病毒载体以及表达嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体以及表达突变的癌抗原、天然T细胞受体、T细胞TCR转录物和受体的宿主细胞(例如,T细胞),以及编码突变的癌抗原、天然T细胞受体、T细胞TCR转录物和受体的核酸分子。还提供了使用所公开的表达患者特异性突变的癌抗原的慢病毒载体、表达天然T细胞受体(TCR)的慢病毒载体、表达肿瘤特异性反应性T细胞TCR转录物的慢病毒载体和表达嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体、宿主细胞和核酸分子的方法,例如以在对象中治疗癌症。
在一方面,提供了过继免疫治疗组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中T细胞与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体的自身抗原呈递细胞共培养,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在一个实施方案中,自体抗原呈递细胞来源于自体树突细胞或B细胞或混合物或外周血来源的淋巴细胞。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中将含有天然T细胞受体(TCR)的自体患者特异性T细胞用慢病毒载体转导以在与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养期间或之后表达嵌合抗原受体(CAR),以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中患者来源的肿瘤抗原通过患者活检和核苷酸测序进行鉴定以鉴定突变体组(mutanome)内的突变RNA转录物。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中自体抗肿瘤T细胞群体包含含有患者特异性树突细胞或B细胞或混合物或外周血来源的淋巴细胞的自体抗原呈递细胞(antigen presentation cell,APC)。
在另一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中自体抗肿瘤T细胞群体包含含有用EB病毒(EBV)永生化的活性患者特异性自体B细胞的自体抗原呈递细胞(APC),其中永生化步骤包括将自体B细胞与含有EBV的细胞培养物上清液一起培养。在一个实施方案中,用于生产用EBV永生化的此类活性患者特异性自体B细胞的商业服务包括,例如但不限于Applied Biologic Material,ABM,Inc.,(https://www.abmgood.com/EBV-Cell-Immortalization.html)。在一个实施方案中,EBV永生化的B细胞系包含本领域常规使用的细胞系,包括但不限于EBV永生化的B细胞系B95-8(ATCC CRL-1612,或者包含EBV的上清液(ATCC-BR14-92)。
在另一方面,提供了过继免疫治疗组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中肿瘤特异性T细胞受体(TCR)首先通过将用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的抗原呈递细胞(APC)与HLA相容的或患者特异性的T细胞共培养来鉴定。
在一个实施方案中,自体抗原呈递细胞来源于自体树突细胞或B细胞或混合物或外周血来源的淋巴细胞。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中肿瘤特异性T细胞受体(TCR)是HLA相容的或患者特异性的。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中用慢病毒载体转导含有患者特异性的肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的自体患者特异性T细胞以在与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养期间或之后表达嵌合抗原受体(CAR),以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)并且能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中患者来源的肿瘤抗原通过患者活检和核苷酸测序进行鉴定以鉴定突变体组内的突变RNA转录物。在一个实施方案中,使用下一代(Next Gen)测序进行核苷酸测序。
在一个实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中自体抗肿瘤T细胞群体包含含有患者特异性树突细胞或B细胞或混合物或外周血来源的淋巴细胞的自体抗原呈递细胞(APC)。
在某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体在肿瘤活检的一天、三天、五天、七天、十天、十四天、二十一天或一个月内产生,并且其中所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体可以输注回患有癌症的患者中,并且能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR包含至少一个胞外抗原结合结构域、至少一个接头结构域、至少一个跨膜结构域和至少一个胞内信号传导结构域。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的至少一个胞外抗原结合结构域包含与抗原结合的抗体的至少一个单链可变片段。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的至少一个胞外抗原结合结构域包含与抗原结合的抗体的至少一个重链可变区。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的至少一个胞外抗原结合结构域、CAR的至少一个胞内信号传导结构域或两者通过接头或间隔子结合域与跨膜结构域连接。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的胞外抗原结合结构域之前是前导肽。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的胞外抗原结合结构域靶向抗原,所述抗原包含CD19、CD20、CD22、ROR1、TSLPR、间皮素、CD33、CD38、CD123(IL3RA)、CD138、BCMA(CD269)、GPC2、GPC3、FGFR4、c-Met、PSMA、糖脂F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1TCR、MAGE A3TCR或其任何组合。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的胞外抗原结合结构域包含抗CD19 scFV抗原结合结构域、抗CD20 scFV抗原结合结构域、抗CD22 scFV抗原结合结构域、抗ROR1 scFV抗原结合结构域、抗TSLPR scFV抗原结合结构域、抗间皮素scFV抗原结合结构域、抗CD33 scFV抗原结合结构域、抗CD38 scFV抗原结合结构域、抗CD123(IL3RA)scFV抗原结合结构域、抗CD138 scFV抗原结合结构域、抗BCMA(CD269)scFV抗原结合结构域、抗GPC2scFV抗原结合结构域、抗GPC3 scFV抗原结合结构域、抗FGFR4scFV抗原结合结构域、抗c-Met scFV抗原结合结构域、抗PMSA scFV抗原结合结构域、抗糖脂F77scFV抗原结合结构域、抗EGFRvIII scFV抗原结合结构域、抗GD-2scFV抗原结合结构域、抗NY-ESo-1TCR scFV抗原结合结构域、抗MAGE A3TCR scFV抗原结合结构域,或其具有85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列,或其任何组合。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR的接头或间隔子结构域来源于CD8的胞外结构域,并与跨膜结构域连接。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中CAR还包含跨膜结构域,所述跨膜结构域包含选自以下蛋白质的跨膜结构域:T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、CD271、TNFRSF19或其任何组合。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个胞内信号传导结构域还包含CD3ζ胞内结构域。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个胞内信号传导结构域排列在相对于CD3ζ胞内结构域的C末端侧。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个胞内信号传导结构域包含共刺激结构域、主要信号传导结构域或其任何组合。
在上述提及的两个方面的某些实施方案中,提供了过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个共刺激结构域包含OX40、CD70、CD27、CD28、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、DAP10、DAP12和4-1BB(CD137)的功能性信号传导结构域或其任何组合。
在一方面,本文中提供了编码患者特异性突变的癌抗原的分离的核酸分子、编码天然T细胞受体(TCR)的分离的核酸分子、编码肿瘤特异性反应性T细胞TCR转录物的分离的核酸分子,或编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸分子。
在CAR用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的一个方面,修饰CAR以表达或含有用于诊断、监测和/或预测治疗结果(例如癌症患者的无进展存活)或用于监测这样的治疗的进展的可检测标志物。
在CAR用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的一个实施方案中,编码所公开的CAR的核酸分子可以包含在载体(例如病毒载体)中。载体是DNA载体、RNA载体、质粒载体、黏粒载体、疱疹病毒载体、麻疹病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体、狒狒内源性病毒(baboon endogenous virus,BaEV)或其组合。
在CAR用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的某些实施方案中,慢病毒载体用不同的病毒糖蛋白(GP)进行假型化(pseudotype),所述病毒糖蛋白包括例如但不限于:双嗜性鼠白血病病毒[MLV-A]、GP164、长臂猿白血病病毒[GALV]、RD114、猫内源性病毒逆转录病毒衍生的GP和水泡性口腔炎病毒[VSV]、麻疹病毒、禽瘟病毒[FPV]、埃博拉病毒[EboV]、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒[LCMV])非逆转录病毒衍生的GP以及其嵌合变体,包括例如但不限于:编码与MLV-A GP的胞质尾(指定为TR)融合的GALV或RD114GP的胞外结构域和跨膜结构域的嵌合GP。
在CAR用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的某些实施方案中,载体还包含启动子,其中启动子是诱导型启动子、组织特异性启动子、组成型启动子、自杀启动子或其任何组合。
在CAR用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的又一个实施方案中,可以进一步修饰表达CAR的载体以包括一种或更多种操作元件以控制CAR T细胞的表达,或者通过自杀开关消除CAR-T细胞。自杀开关可以包括例如,诱导信号传导级联的细胞凋亡或诱导细胞死亡的药物。在一个优选的实施方案中,可以进一步修饰表达CAR的载体以表达酶如胸苷激酶(thymidine kinase,TK)或胞嘧啶脱氨酶(cytosine deaminase,CD)。
在CAR用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的另一方面,还提供了包括编码CAR的核酸分子的宿主细胞。在一些实施方案中,宿主细胞是T细胞,例如从对象获得的原代T细胞。在一个实施方案中,宿主细胞是CD8+T细胞。
在又一个实施方案中,提供了药物组合物,其包含抗肿瘤有效量的患有癌症的人的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的群体,其中所述癌症是对一种或更多种化学治疗剂无响应的难治性癌症。癌症包括造血系统癌症、骨髓增生异常综合征、胰腺癌、头颈癌、皮肤肿瘤、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)中的轻微后遗症(minimal residual disease,MRD)、急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤或其他血液癌症和实体瘤,或其任何组合。
在又一个实施方案中,提供了药物组合物,其包含抗肿瘤有效量的患有癌症的人的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的群体,其中所述癌症包括血液癌症,例如白血病(例如,慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)或慢性髓性白血病(CML)、淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)或多发性骨髓瘤,或其任何组合。
在又一个实施方案中,提供了药物组合物,其包含抗肿瘤有效量的患有癌症的人的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的群体,其中所述癌症包括成人上皮癌,其包括口咽癌(舌、口、咽、头和颈)、消化系统癌症(食管、胃、小肠、结肠、直肠、肛门、肝、肝内胆管、胆囊、胰腺)、呼吸系统癌症(喉、肺和支气管)、骨和关节癌、软组织癌、皮肤癌(黑素瘤、基底和鳞状细胞癌)、小儿肿瘤(神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤)、中枢神经系统肿瘤(脑、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤)和乳腺、生殖系统(子宫颈、子宫体、卵巢、外阴、阴道、前列腺、睾丸、阴茎、子宫内膜)、泌尿系统(膀胱、肾和肾盂、输尿管)、眼和眼眶、内分泌系统(甲状腺)以及脑和其他神经系统的癌症,或其任何组合。
在另一方面,提供了制备活性患者特异性自体抗肿瘤含CAR的T细胞的方法。所述方法包括用编码以下的载体或核酸分子转导T细胞:i)一种或更多种患者特异性的突变癌抗原;ii)一种或更多种患者特异性和肿瘤特异性的TCR;和iii)特异性结合抗原的一种或更多种嵌合抗原受体(CAR)或其任何组合,从而制备活性患者特异性自体抗肿瘤含CAR的T细胞。
在另一方面,提供了产生RNA工程化的T细胞的群体的方法,其包括将编码以下的核酸分子的体外转录的RNA或合成RNA引入对象的细胞中:i)一种或更多种患者特异性突变的癌抗原;ii)一种或更多种患者特异性和肿瘤特异性的TCR;和iii)一种或更多种嵌合抗原受体(CAR)或其任何组合,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
另一方面,提供了药物组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自身抗原呈递细胞共培养,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在另一方面,提供了药物组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)并且能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在一个实施方案中,提供了药物组合物,其中所述T细胞是具有血液癌症的人的T细胞。
在另一个实施方案中,提供了药物组合物,其中血液癌症是白血病或淋巴瘤。
在另一个实施方案中,提供了药物组合物,其中白血病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性粒细胞白血病(CML)。
在另一个实施方案中,提供了药物组合物,其中淋巴瘤是套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
在另一个实施方案中,提供了药物组合物,其中血液癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中,提供了药物组合物,其中人癌症包括成人上皮癌,其包括口咽癌(舌、口、咽、头和颈)、消化系统癌症(食管、胃、小肠、结肠、直肠、肛门、肝、肝内胆管、胆囊、胰腺)、呼吸系统癌症(喉、肺和支气管)、骨和关节癌、软组织癌、皮肤癌(黑素瘤、基底和鳞状细胞癌)、小儿肿瘤(神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤)、中枢神经系统肿瘤(脑、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤)和乳腺、生殖系统(子宫颈、子宫体、卵巢、外阴、阴道、前列腺、睾丸、阴茎、子宫内膜)、泌尿系统(膀胱、肾和肾盂、输尿管)、眼和眼眶、内分泌系统(甲状腺)以及脑和其他神经系统的癌症,或其任何组合。
在另一方面,提供了用于治疗患有与肿瘤抗原表达升高相关的疾病、障碍或病症的哺乳动物的方法,所述方法包括向对象施用药物组合物,所述药物组合物包含抗肿瘤有效量的用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在另一方面,提供了用于治疗患有与肿瘤抗原表达升高相关的疾病、障碍或病症的哺乳动物的方法,所述方法包括向对象施用药物组合物,所述药物组合物包含抗肿瘤有效量的用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够直接输注回患者体内而以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
在某些实施方案中,本文中提供了一种方法,T细胞通过表达特异性活化或记忆相关表面标志物已进行了预先选择。
在某些实施方案中,本文中提供了一种方法,其中T细胞和树突细胞来源于造血干细胞供体,并且其中所述方法在造血干细胞移植的情况下进行。
在又一个方面,提供了用于在诊断患有癌症的人中产生遗传工程化的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的持续存在群体的方法。在一个实施方案中,所述方法包括向有此需要的人患者施用本文中所述的一种或更多种活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,其中活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的持续存在群体或T细胞的后代的群体在施用后在人中持续至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、十二个月、两年或三年。
在一个实施方案中,人中的子代T细胞包含记忆T细胞。在另一个实施方案中,T细胞是自体T细胞。
在本文中所述的方法的所有方面和实施方案中,可以使用一种或更多种包含本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的组合物治疗或预防或改善与肿瘤抗原表达升高相关的上述癌症、疾病、障碍或病症。
在另一方面,提供了用于制备包含如上所述的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体或用于预防、治疗或改善与上文所述的对象中肿瘤抗原表达升高相关的任何癌症、疾病、障碍或病症的组合物的试剂盒,所述试剂盒包含含有上述核酸分子、载体、宿主细胞或组合物中的任一种或其任何组合的容器,以及使用所述试剂盒的说明书。
应理解,活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体、表达患者特异性突变癌抗原的慢病毒载体、表达天然T细胞受体(TCR)的慢病毒载体、表达肿瘤特异性反应性T细胞TCR转录物的慢病毒载体和表达嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体,以及表达突变的癌抗原、天然T细胞受体、T细胞TCR转录物和受体的宿主细胞(例如T细胞),以及编码突变的癌抗原、天然T细胞受体、T细胞TCR转录物和受体的核酸分子,上文所述的宿主细胞和方法在本文中详细描述的具体方面和实施方案之外是有用的。从下面参照附图进行的详细描述中,本公开内容的前述特征和优点将变得更加明显。
附图简述
当结合附图阅读时,将会更好地理解本发明的优选实施方案的以下详细描述。为了说明本发明,在附图中示出了目前优选的实施方案。然而,应理解,本发明不限于附图中所示的实施方案的精确安排和手段。
图1描绘了用于治疗癌症的第一示例性方法,其中指定用于免疫治疗的T细胞(再输注回患者中)用表达CAR的LV转导,并通过其天然TCR刺激以识别由下一代测序鉴定的患者特异性突变蛋白。
图2描述了用于治疗癌症的第二示例性方法,其中指定用于免疫治疗的T细胞(再输注回患者中)用表达CAR的LV和来源于肿瘤活检或血液的TCR序列转导,并通过由肿瘤的下一代测序鉴定的表达DC的转录物刺激。
发明详述
定义
除非上下文另外明确指出,否则如本文中使用的无数量词修饰的名词均指单数以及复数形式二者。例如,术语“抗原”包括单个或多个抗原,并且可以认为与短语“至少一个抗原”等同。如本文中使用的术语“包含”意指“包括”。因此,“包含抗原”意指“包括抗原”而不排除其他要素。短语“和/或”意指“和”或“或”。进一步应理解,除非另有说明,否则对于核酸或多肽给出的任何和所有碱基大小或氨基酸大小以及所有分子量或分子量值是近似的,并且是出于描述的目的而提供。虽然可以使用与本文中描述的那些类似或等同的许多方法和材料,但是下文描述了特定的合适的方法和材料。在有冲突的情况下,以本说明书(包括对术语的解释)为准。此外,材料、方法和实例仅是说明性的,而不是限制性的。为了便于查阅多个实施方案,提供了以下对术语的解释:
当提及可测量值(例如量、短的持续时间等)时,术语“约”意指涵盖与特定值有+/-20%、+/-10%或更优选+/-5%,或+/-1%,或者还更优选+/-0.1%的变异,因为这样的变异适合于执行所公开的方法。
除非另有说明,否则根据常规用法使用本文中的技术术语。分子生物学中常用术语的定义可见于Oxford University Press,1999年出版的Benjamin Lewin,Genes VII;Blackwell Science Ltd.1994出版的Kendrew等(编),The Encyclopedia of MolecularBiology;和VCH Publishers,Inc.,1995年出版的Robert A.Meyers(编),MolecularBiology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference;以及其他类似的参考文献。
本发明涉及用于治疗癌症(包括但不限于血液恶性肿瘤和实体瘤)的组合物和方法。本发明涉及过继性细胞转移经转导以表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的患者特异性肿瘤特异性策略。
本发明更具体地涉及表达患者特异性突变癌抗原的慢病毒载体、表达天然T细胞受体(TCR)的慢病毒载体、表达肿瘤特异性反应性T细胞TCR转录物的慢病毒载体,并且表达本文中提供的嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体,以及表达突变的癌抗原、天然T细胞受体、T细胞TCR转录物和受体的宿主细胞(例如T细胞),以及编码突变的癌抗原、天然T细胞受体、T细胞TCR转录物和受体的核酸分子。还提供了使用所公开的表达患者特异性突变的癌抗原的公开的慢病毒载体、表达天然T细胞受体(TCR)的慢病毒载体、表达肿瘤特异性反应性T细胞TCR转录物的慢病毒载体和表达嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体、宿主细胞和核酸分子的方法,例如以在对象中治疗癌症。
令人惊讶和意外的是,本发明人现在已经发现,如果除表达肿瘤特异性TCR(通过选择天然T细胞群体或分子克隆并通过慢病毒载体转移肿瘤特异性TCR)之外,还伴随表达嵌合抗原受体(CAR),则T细胞的活性抗肿瘤群体更加有效。CAR令人惊讶和意外地允许携带肿瘤特异性TCR的T细胞群体的持续存在,这通过在遇到患者可以耐受其损失并且还用于为不存在于肿瘤组织本身的治疗性细胞群体提供刺激信号的自身抗原(例如CD19)时,通过刺激该T细胞群体而实现。如本文中所述的这样的活性患者特异性抗肿瘤T细胞群体能够直接输注回患者中以促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,从而以患者特异性的方式导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
因此,在最广泛的方面,这种过继免疫治疗的新颖性在于通过用肿瘤特异性突变基因转导APC,然后用患者T细胞进行培养,来使用慢病毒载体以鉴定患者TCR。这包括对所述患者中的突变的抗原进行测序和鉴定,然后通过LV在APC中表达突变的蛋白,以及共培养T细胞并鉴定患者TCR。然后可以分离和表征突变体组特异性TCR和T细胞。另外,然后添加CAR以增强免疫应答(IR)。区别特征在于CAR不是主要的免疫治疗剂,而是用于增强高度特异性的TCR应答。它以两种不同的方式增强了IR:首先,通过为T细胞提供额外信号来扩增并在体内存活;其次,通过靶向免疫抑制细胞抗原。
在另一方面,这种过继免疫治疗的新颖性在于通过使用LV用肿瘤编码的突变基因转导APC,然后与患者细胞进行培养,来使用慢病毒载体以鉴定患者来源的肿瘤特异性TCR。这包括对来自患者的突变抗原进行测序和鉴定,然后通过LV表达APC中的突变的蛋白,并共培养患者T细胞以鉴定突变体组特异性TCR。在另一方面,使用CAR来增强对由治疗性T细胞群体介导的肿瘤的免疫应答。以至少三种方式增强免疫应答。首先,通过为T细胞提供额外的信号以在体内扩增和存活,CAR允许携带肿瘤特异性TCR的治疗性T细胞群体的持续存在,这通过在遇到患者可以耐受其丧失并且还用于为不存在于肿瘤组织本身的治疗性细胞群体提供刺激信号的自身抗原(例如CD19)时,通过刺激该T细胞群体而实现。在第二方面,CAR可靶向除介导免疫抑制作用的肿瘤以外的细胞类型。例如,如果表达CD19的B细胞存在于肿瘤损伤中并且还介导抗肿瘤作用,则对表达CAR的肿瘤特异性T细胞群体的第二个益处在于免疫抑制性细胞群体也被去除。在第三方面,CAR靶向肿瘤远端的免疫抑制群体,即,存在于体内另一个隔室中的免疫抑制群体。例如,使用靶向可能存在于肿瘤病变本身或区域性淋巴结或骨髓中的骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)的CAR。
接下来是可用于本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的详细描述,包括其胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域的描述以及CAR、使用所公开的CAR的抗体及其抗原结合片段、缀合物、核苷酸、表达、载体和宿主细胞、治疗方法、组合物和试剂盒的另外的描述。
A.嵌合抗原受体(CAR)
本文中公开的CAR包含至少一个能够与抗原结合的胞外结构域、至少一个跨膜结构域和至少一个胞内结构域。
嵌合抗原受体(CAR)是人工构建的杂交蛋白或多肽,其含有通过跨膜结构域与T细胞信号传导结构域连接的抗体(例如,单链可变片段(scFv))的抗原结合结构域。CAR的特征包括其能够以非MHC限制性方式对所选靶标重定向T细胞特异性和反应性,以及利用单克隆抗体的抗原结合性质。非MHC限制性抗原识别赋予表达CAR的T细胞独立于抗原加工的识别抗原的能力,从而绕过了主要的肿瘤逃逸机制。此外,当在T细胞中表达时,CAR有利地不与内源性T细胞受体(TCR)α和β链二聚化。
如本文中公开的,CAR的胞内T细胞信号传导结构域可以包括例如T细胞受体信号传导结构域、T细胞共刺激信号传导结构域或两者。T细胞受体信号传导结构域是指包含T细胞受体胞内结构域的CAR的一部分,例如但不限于CD3ζ蛋白的胞内部分。共刺激信号传导结构域是指包含共刺激分子的胞内结构域的CAR的一部分,其是除抗原受体或其配体以外淋巴细胞对抗原的有效应答所需的细胞表面分子。
1.胞外结构域
在一个实施方案中,如本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体中使用的CAR包含靶特异性结合元件,所述靶特异性结合元件另外称为抗原结合结构域或部分。结构域的选择取决于限定靶细胞表面的配体的类型和数目。例如,可以选择抗原结合结构域来识别充当与特定疾病状态相关的靶细胞上的细胞表面标志物的配体。因此,可充当CAR中抗原结合结构域的配体的细胞表面标志物的实例包括与病毒、细菌和寄生虫感染、自身免疫疾病和癌细胞相关的那些。
在一个实施方案中,可以通过工程改造与肿瘤细胞上的抗原特异性结合的期望的抗原结合结构域来工程改造CAR以靶向目的肿瘤抗原。肿瘤抗原是由引起免疫应答(特别是T细胞介导的免疫应答)的肿瘤细胞产生的蛋白质。抗原结合结构域的选择将取决于待治疗的癌症的特定类型。肿瘤抗原是本领域公知的,包括例如神经胶质瘤相关抗原、癌胚抗原(CEA)、β-人绒毛膜促性腺激素、α-甲胎蛋白(AFP)、凝集素反应性AFP、甲状腺球蛋白、RAGE-1、MN-CA IX、人端粒酶逆转录酶,RU1、RU2(AS)、肠羧基酯酶、mut hsp70-2、M-CSF、前列腺酶、前列腺特异性抗原(PSA)、PAP、NY-ESO-1、LAGE-1a、p53、prostein、PSMA、Her2/neu、生存素和端粒酶、前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1)、MAGE、ELF2M、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、肝配蛋白B2、CD22、胰岛素生长因子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受体和间皮素。本文中公开的肿瘤抗原仅作为实例包括在内。该列表并不是排他性的,并且其他实例对于本领域技术人员而言将是明显的。
在一个实施方案中,肿瘤抗原包含与恶性肿瘤相关的一种或更多种抗原性癌症表位。恶性肿瘤表达可用作免疫攻击的靶抗原的许多蛋白质。这些分子包括但不限于组织特异性抗原,例如黑素瘤中的MART-1、酪氨酸酶和GP100以及前列腺癌中的前列腺酸性磷酸酶(PAP)和前列腺特异性抗原(PSA)。其他靶分子属于转化相关分子(例如致癌基因HER-2/Neu/ErbB-2)的组。另一组靶抗原是癌-胚抗原(onco-fetal antigen)例如癌胚抗原(CEA)。在B细胞淋巴瘤中,肿瘤特异性独特型(idiotype)免疫球蛋白构成对个体肿瘤独特的真正的肿瘤特异性免疫球蛋白抗原。B细胞分化抗原例如CD19、CD20、CD22和CD37是B细胞淋巴瘤中靶抗原的其他候选物。这些抗原中的一些(CEA、HER-2、CD19、CD20、CD22,独特型)已被用作单克隆抗体被动免疫治疗的靶标,但成效有限。
肿瘤抗原的类型也可以是肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。TSA对于肿瘤细胞是独特的,并且不会在体内的其他细胞上出现。TAA对于肿瘤细胞并不是独特的,相反在不能诱导对抗原免疫耐受状态的条件下也在正常细胞上表达。抗原在肿瘤上的表达可以在使得免疫系统能够对抗原作出应答的条件下发生。当免疫系统不成熟并且不能应答时,TAA可以是在胚胎发育期间在正常细胞上表达的抗原,或者它们可以是在正常细胞中通常以极低水平存在但在肿瘤细胞上以高得多的水平表达的抗原。
TSA或TAA的非限制性实例包括以下:分化抗原例如MART-1/MelanA(MART-1)、gp100(PmeI 17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2和肿瘤特异性多谱系抗原例如MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15;过表达的胚胎抗原例如CEA;过表达的致癌基因和突变的肿瘤抑制基因例如p53、Ras、HER-2/neu;由染色体易位造成的独特的肿瘤抗原;例如BCR-ABL、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR;和病毒抗原例如EB病毒抗原EBVA和人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7。其他大的基于蛋白质的抗原包括TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、RAGE、NY-ESO、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、β-连环蛋白、CDK4、Mum-1、p15、p16、43-9F、5T4、791Tgp72、α甲胎蛋白、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3/CA 27.29/BCAA、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\P1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90\Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C-相关蛋白、TAAL6、TAG72、TLP和TPS。
在一个优选的实施方案中,CAR的抗原结合结构域部分靶向包括但不限于以下的抗原:CD19、CD20、CD22、ROR1、间皮素、CD33、c-Met、PSMA、糖脂F77、EGFRvIII、GD-2、MY-ESO-1TCR、MAGE A3TCR等。
根据待靶向的期望的抗原,可以工程化改造CAR以包含对所期望的抗原靶标特异性的适当的抗原结合结构域。例如,如果CD19是待靶向的期望的抗原,则可以使用CD19的抗体作为抗原结合结构域并入CAR中。
在一个示例性实施方案中,CAR的抗原结合结构域部分靶向CD19。优选地,CAR中的抗原结合结构域是抗CD19scFV,其中抗CD19scFV的核酸序列包含SEQ ID NO:27中所示的序列。在一个实施方案中,抗CD19scFV包含编码SEQ ID NO:28的氨基酸序列的核酸序列。在另一个实施方案中,CAR的抗CD19scFv部分包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列。
在本发明的一个方面,提供了能够与非TSA或非TAA结合的CAR,所述非TSA或非TAA包括例如但不限于:来源于逆转录病毒科(Retroviridae)(例如,人免疫缺陷病毒例如HIV-1和HIV-LP)、小核糖核酸病毒(例如,脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、肠道病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒和埃可病毒)、风疹病毒、冠状病毒、水疱性口炎病毒、狂犬病毒、埃博拉病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒、细小病毒、腺病毒科、疱疹病毒科[例如1型和2型单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)和疱疹病毒]、痘病毒科(例如,天花病毒、牛痘病毒和痘病毒)或丙型肝炎病毒,或其任何组合的抗原。
在本发明的另一方面,提供了能够与来自葡萄球菌(Staphylococci)、链球菌(Streptococcus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、假单胞菌(Pseudomonas)或沙门氏菌(Salmonella)的细菌菌株的抗原结合的CAR。特别地,提供了能够与来自感染性细菌(例如幽门螺杆菌(Helicobacter pyloris)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophilia)、分枝杆菌属细菌菌株(例如,结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、M.kansaii或M.gordonea))金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitides)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、A组链球菌、B组链球菌(无乳链球菌)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)或破伤风梭菌(Clostridium tetani),或其组合的抗原结合的CAR。
2.跨膜结构域
在本文中公开的用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体中的CAR中,CAR包含一个或更多个与CAR的胞外结构域融合的跨膜结构域。
在一个实施方案中,提供了分离的核酸分子,其中编码的接头结构域来源于CD8的胞外结构域,并且与跨膜结构域连接。
在一个实施方案中,提供了分离的核酸分子,其中编码的接头结构域来源于跨膜结构域的胞外结构域,并与跨膜结构域连接。
在一些情况下,可以选择跨膜结构域或通过氨基酸替换来避免这样的结构域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域的结合,以最小化与受体复合物的其他成员的相互作用。
跨膜结构域可以来源于天然或合成来源。当来源是天然的时,该结构域可以来源于任何膜结合蛋白或跨膜蛋白。特别用于本发明的跨膜区可以来源于(即,包含至少以下的跨膜区):T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、CD271、TNFRSF19。或者,跨膜结构域可以是合成的,在这种情况下,它将主要包含疏水性残基例如亮氨酸和缬氨酸。优选地,苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸的三联体将在合成跨膜结构域的每个末端发现。任选地,短的寡肽接头或多肽接头,优选2至10个氨基酸长度可以在CAR的跨膜结构域和胞质信号传导结构域之间形成连接。甘氨酸-丝氨酸双联体提供特别合适的接头。
在一个实施方案中,本发明的CAR中的跨膜结构域是CD8跨膜结构域。在一个实施方案中,CD8跨膜结构域包含SEQ ID NO:11的核酸序列。在一个实施方案中,CD8跨膜结构域包含编码SEQ ID NO:12的氨基酸序列的核酸序列。在另一个实施方案中,CD8跨膜结构域包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
在一些情况下,CAR的跨膜结构域包含CD8.α.铰链结构域。在一个实施方案中,CD8铰链结构域包含SEQ ID NO:13的核酸序列。在一个实施方案中,CD8铰链结构域包含编码SEQ ID NO:14的氨基酸序列的核酸序列。在另一个实施方案中,CD8铰链结构域包含SEQ IDNO:14的氨基酸序列。
不旨在限制任何特定的作用机制,认为与如本发明的本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体中使用的示例性CAR有关的增强的治疗功能的可能原因在于,包括例如但不限于:a)质膜内的改进的横向运动允许更有效的信号转导,b)质膜微结构域(例如脂筏)内的优越位置以及更好的与T细胞活化相关的跨膜信号级联相互作用的能力,c)通过优先移动而远离抑制性或下调性相互作用(例如较少接近或与例如CD45的磷酸酶相互作用)的质膜内的优异位置,以及d)优异组装成T细胞受体信号传导复合物(即,免疫突触),或其任何组合。
在本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的一个实施方案中,可使用用于本文中公开的CAR的非限制性示例性跨膜结构域(包括TNFRSF16和TNFRSF19跨膜结构域)来获得如2015年10月9日提交的标题为CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND METHODSOF USE的申请人的共同未决临时专利申请No.62/239,509中所公开的并且转让给MiltenyiBiotech Technology,Inc.的物质号LEN_015PRO的TNFRSF跨膜结构域和/或接头或间隔子结构域,包括,特别是其中如表1中列出的肿瘤坏死因子受体超家族中列出的那些其他TNFRSF成员。
3.间隔子结构域
在本文中所公开的用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR中,可以在胞外结构域和TNFRSF跨膜结构域之间,或胞内结构域和TNFRSF跨膜结构域之间布置间隔子结构域。间隔子结构域意指用于将TNFRSF跨膜结构域与胞外结构域和/或TNFRSF跨膜结构域与胞内结构域连接的任何寡肽或多肽。间隔子结构域包含多达300个氨基酸,优选10至100个氨基酸,最优选25至50个氨基酸。
在数个实施方案中,接头可以包括间隔子元件,其在存在时增加接头的大小,使得效应分子或可检测标志物与抗体或抗原结合片段之间的距离增加。示例性间隔子是本领域普通技术人员已知的,并包括在美国专利号 7,964,5667、498,298、6,884,869、6,323,315、6,239,104、6,034,065、5,780,588、5,665,860、5,663,149、5,635,483、5,599,902、5,554,725、5,530,097、5,521,284、5,504,191、5,410,024、5,138,036、5,076,973、4,986,988、4,978,744、4,879,278、4,816,444和4,486,414以及美国专利公开号 20110212088和20110070248中所列出的那些,其各自通过引用整体并入本文。
间隔子结构域优选具有促进CAR与抗原结合并增强信号传导进入细胞的序列。预期促进结合的氨基酸的实例包括在可能的糖基化位点中的半胱氨酸(一种带电荷的氨基酸)以及丝氨酸和苏氨酸,并且这些氨基酸可以用作构成间隔子结构域的氨基酸。
作为间隔子结构域,可以使用为CD8.α(NCBI RefSeq:NP.sub.--001759.3)的铰链区的第118至178位氨基酸(SEQ ID NO:15)的全部或一部分,CD8.β(GenBank:AAA35664.1)的第135至195氨基酸,CD4(NCBI RefSeq.NP.sub.--000607.1)的第315至396位氨基酸,或CD28(NCBI RefSeq.NP.sub.--006130.1)的第137至152位氨基酸。此外,作为间隔子结构域,可以使用抗体H链或L链(CH1区或CL区,例如,具有SEQ ID NO.:16所示氨基酸序列的肽)的恒定区的一部分。此外,间隔子结构域可以是人工合成的序列。
此外,在CAR中,信号肽序列可以与N末端连接。信号肽序列存在于许多分泌蛋白和膜蛋白的N末端,长度为15至30个氨基酸。由于上述作为胞内结构域的许多蛋白质分子具有信号肽序列,信号肽可以用作CAR的信号肽。在一个实施方案中,信号肽包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列。
4.胞内结构域
CAR的胞质结构域或其他胞内信号传导结构域负责活化其中已置入CAR的免疫细胞的正常效应子功能中的至少一种。术语“效应子功能”是指细胞的专门功能。例如,T细胞的效应子功能可以是细胞裂解活性或辅助活性,包括细胞因子的分泌。因此,术语“胞内信号传导结构域”是指转导效应子功能信号并指导细胞执行专门功能的蛋白质的部分。尽管通常可以使用整个胞内信号传导结构域,但在许多情况下不必使用整个链。就使用胞内信号传导结构域的截短部分而言,只要其转导效应子功能信号,就可以使用这种截短部分代替完整链。因此,术语胞内信号传导结构域意指包括足以转导效应子功能信号的胞内信号传导结构域的任何截短部分。
用于CAR中的胞内信号传导结构域的优选实例包括T细胞受体(TCR)的胞质序列和在抗原受体接合后共同起作用以引发信号转导的共同受体,以及这些序列的任何衍生物或变体以及具有相同功能性能力的任何合成序列。
已知仅通过TCR产生的信号不足以完全活化T细胞并且还需要第二信号或共刺激信号。因此,可以说T细胞活化是由两种不同类型的胞质信号传导序列介导的:通过TCR引发抗原依赖性初级活化的那些(初级胞质信号传导序列)和以抗原非依赖性方式起作用以提供次级信号或共刺激信号的那些(次级胞质信号传导序列)。
初级胞质信号传导序列以刺激方式或以抑制方式调节TCR复合物的初级活化。以刺激方式起作用的初级胞质信号传导序列可含有被称为基于免疫受体酪氨酸的活化基序或ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)的信号传导基序。
特别用于本文中公开的CARS中的含有ITAM的初级胞质信号传导序列的实例包括来源于TCRζ(CD3ζ)、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b和CD66d的那些。ITAM的具体的非限制性实例包括具有以下序列的多肽:CD3ζ(NCBI RefSeq:NP.sub.--932170.1)的第51至164位氨基酸,Fc.ε.RI.γ(NCBI RefSeq:NP.sub.--004097.1)的第45至86氨基酸,Fc.ε.RI.β(NCBI RefSeq:NP.sub.--000130.1)的第201至244位氨基酸,CD3.γ(NCBl RefSeq:NP.sub.--000064.1)的第139至182位氨基酸,CD3δ(NCBI RefSeq:NP.sub.--000723.1)的第128至171位氨基酸,CD3.ε(NCBI RefSeq:NP.sub.--000724.1)的第153至207位氨基酸,CD5(NCBI RefSeq:NP.sub.--055022.2)的第402至495位氨基酸,0022(NCBI RefSeq:NP.sub.--001762.2)的第707至847位氨基酸,CD79a(NCBI RefSeq:NP.sub._001774.1)的第166至226位氨基酸,CD79b(NCBI RefSeq:NP.sub._000617.1)的第182至229位氨基酸,CD66d(NCBI RefSeq:NP.sub._001806.2)的第177至252位氨基酸,以及与这些肽具有相同功能的它们的变体。基于本文中所述的NCBI RefSeq ID或GenBank的氨基酸序列信息的氨基酸号是基于每种蛋白质的前体(包含信号肽序列等)的全长进行编号。在一个实施方案中,CAR中的胞质信号传导分子包含来源于CD3ζ的胞质信号传导序列。
在一个优选的实施方案中,可以将CAR的胞内结构域设计为自身包含CD3-ζ信号传导结构域,或者将其与在CAR的情况下可用的任何其他期望的胞质结构域组合。例如,CAR的胞内结构域可以包含CD3ζ链部分和共刺激信号传导区域。共刺激信号传导区域是指包含共刺激分子的胞内结构域的CAR的一部分。共刺激分子是除抗原受体或其配体之外,淋巴细胞对抗原有效应答所需的细胞表面分子。这样的共刺激分子的实例包括CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3和与CD83特异性结合的配体等。这样的共刺激分子的具体非限制性实例包括具有以下序列的多肽:CD2((NCBI RefSeq:NP.sub.--001758.2)的236至351位氨基酸,CD4(NCBI RefSeq:NP.sub.--000607.1)的第421至458位氨基酸,CD5(NCBI RefSeq:NP.sub.--055022.2)的第402至495位氨基酸,CD8.α.(NCBI RefSeq:NP.sub.--001759.3)的第207至235氨基酸,CD83(GenBank:AAA35664.1)的第196至210位氨基酸,CD28(NCBI RefSeq:NP.sub.--006130.1)的第181至220位氨基酸,CD137(4-1BB,NCBI RefSeq:NP.sub.--001552.2)的第214至255氨基酸,CD134(OX40,NCBI RefSeq:NP.sub.--003318.1)的第241至277位氨基酸和ICOS(NCBI RefSeq:NP.sub.--036224.1)的第166至199位氨基酸,以及与这些肽相具有同功能的它们的变体。因此,尽管本文中的公开内容主要以4-1BB作为共刺激信号传导元件来举例说明,但其他共刺激元件也在本公开内容的范围内。
CAR的胞质信号传导部分内的胞质信号传导序列可以以随机或指定的顺序相互连接。任选地,短的寡肽接头或多肽接头(优选在2至10个氨基酸长度之间)可形成连接。甘氨酸-丝氨酸双联体提供特别合适的接头。
在一个实施方案中,胞内结构域被设计为包含CD3-ζ的信号传导结构域和CD28的信号传导结构域。在另一个实施方案中,胞内结构域被设计为包含CD3-ζ的信号传导结构域和4-1BB的信号传导结构域。在又一个实施方案中,胞内结构域被设计为包含CD3-ζ的信号传导结构域和CD28和4-1BB的信号传导结构域。
在一个实施方案中,CAR中的胞内结构域被设计为包含4-1BB的信号传导结构域和CD3-ζ的信号传导结构域,其中4-1BB的信号传导结构域包含SEQ ID NO:17中所示的核酸序列并且CD3-ζ的信号传导结构域包含SEQ ID NO:19中所示的核酸序列。
在一个实施方案中,CAR中的胞内结构域被设计成包含4-1BB的信号传导结构域和CD3-ζ的信号传导结构域,其中4-1BB的信号传导结构域包含编码SEQ ID NO:18的氨基酸序列的核酸序列并且CD3-ζ的信号传导结构域包含编码SEQ ID NO:20的氨基酸序列的核酸序列。
在一个实施方案中,CAR中的胞内结构域被设计成包含4-1BB的信号传导结构域和CD3-ζ的信号传导结构域,其中4-1BB的信号传导结构域包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列并且CD3-ζ的信号传导结构域包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。
5.CAR的附加描述
本发明范围内还明确包括用于本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体中的CAR的功能性部分。当在提及CAR使用时,术语“功能性部分”是指本文中所公开的一个或更多个CAR的任何部分或片段,所述部分或片段保留作为其一部分的CAR(亲本CAR)的生物学活性。功能性部分包括例如,与亲本CAR在相似程度上,或在相同程度上,或在更高程度上保留识别靶细胞或检测、治疗或预防疾病的能力的CAR的那些部分。提及亲本CAR,功能性部分可以包含例如亲本CAR的约10%、25%、30%、50%、68%、80%、90%、95%或更多。
功能性部分可以在该部分的氨基或羧基末端或在两个末端包含额外的氨基酸,所述额外的氨基酸在亲本CAR的氨基酸序列中没有发现。期望地,额外的氨基酸不干扰功能性部分的生物学功能,例如识别靶细胞、检测癌症、治疗或预防癌症等。更期望地,与亲本CAR的生物学活性相比,额外的氨基酸增强了生物学活性。
包括在本公开内容的范围内的是本文中公开的CAR的功能性变体。如本文中使用的术语“功能性变体”是指与亲本CAR具有实质或显著序列同一性或相似性的CAR、多肽或蛋白质,所述功能性变体保留其变体CAR的生物学活性。功能性变体包括,例如,本文中所述的CAR(亲本CAR)的那些变体,其与亲本CAR在相似程度、相同程度或更高程度上保留识别靶细胞的能力。提及亲本CAR,功能性变体可以例如与亲本CAR在氨基酸序列方面具有至少约30%、50%、75%、80%、90%、98%或更多的同一性。
功能性变体可以例如包含具有至少一个保守氨基酸替换的亲本CAR的氨基酸序列。替选地或另外地,功能性变体可以包含具有至少一个非保守氨基酸替换的亲本CAR的氨基酸序列。在这种情况下,优选非保守氨基酸替换不干扰或抑制功能性变体的生物学活性。非保守氨基酸替换可以增强功能性变体的生物学活性,以使得与亲本CAR相比,功能性变体的生物学活性提高。
CAR的氨基酸替换优选为保守的氨基酸替换。保守的氨基酸替换是本领域已知的,并且包括这样的氨基酸替换,其中具有某些物理和/或化学性质的一个氨基酸被交换为具有相同或相似化学或物理性质的另一个氨基酸。例如,保守的氨基酸替换可以是酸性/带负电的极性氨基酸替换另一个酸性/带负电的极性氨基酸(例如,Asp或Glu),具有非极性侧链的氨基酸替换另一个具有非极性侧链的氨基酸(例如,Ala、Gly、Val、He、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Cys、Val等),碱性/带正电荷的极性氨基酸替换另一个碱性/带正电荷的极性氨基酸(例如,Lys、His、Arg等),具有极性侧链的不带电荷的氨基酸替换另一个具有极性侧链的不带电荷的氨基酸(例如,Asn、Gin、Ser、Thr、Tyr等),具有β分支侧链的氨基酸替换另一个具有β分支侧链的氨基酸(例如,He、Thr和Val),具有芳香族侧链的氨基酸替换另一个具有芳香族侧链的氨基酸(例如,His、Phe、Trp和Tyr)等。
CAR可以基本上由本文中所述的特定氨基酸序列组成,使得其他组分(例如其他氨基酸)实质上不改变功能性变体的生物学活性。
CAR(包括功能性部分和功能性变体)可以具有任何长度,即,可以包含任何数目的氨基酸,条件是CAR(或其功能性部分或功能性变体)保留其生物学活性,例如,与抗原特异性结合、检测哺乳动物中的患病细胞,或治疗或预防哺乳动物中的疾病等的能力。例如,CAR可以是约50至约5000个氨基酸长,例如长度为50、70、75、100、125、150、175、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更多个氨基酸。
CAR(包括本发明的功能性部分和功能性变体)可以包含合成氨基酸来代替一种或更多种天然存在的氨基酸。这样的合成氨基酸是本领域已知的,并且包括例如氨基环己烷羧酸、正亮氨酸、氨基正癸酸、高丝氨酸、S-乙酰氨基甲基-半胱氨酸,反式-3-羟基脯氨酸和反式-4-羟基脯氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、β-羟基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3羧酸、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、N′-苄基-N′-甲基-赖氨酸、N′,N′-二苄基-赖氨酸、6-羟基赖氨酸、鸟氨酸、氨基环戊烷羧酸、α-氨基环己烷羧酸、α-氨基环庚烷羧酸、α-(2-氨基-2-降冰片烷)-羧酸、γ-二氨基丁酸、β-二氨基丙酸、高苯丙氨酸和α-叔丁基甘氨酸。
可以通过例如二硫桥将CAR(包括功能性部分和功能性变体)糖基化、酰胺化、羧化、磷酸化、酯化、N-酰化、环化或转化成酸加成盐和/或任选地二聚化或聚合,或缀合。
可以通过本领域已知的方法获得CAR(包括其功能性部分和功能性变体)。CAR可以通过制备多肽或蛋白质的任何合适的方法制备。从头合成多肽和蛋白质的合适方法描述于参考文献中,例如Chan等,Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis,Oxford UniversityPress,Oxford,United Kingdom,2000;Peptide and Protein Drug Analysis,编辑.Reid,R.,Marcel Dekker,Inc.,2000;Epitope Mapping,编辑.Westwood等,Oxford UniversityPress,Oxford,United Kingdom,2001;和U.S.专利5,449,752。产生嵌合抗原受体,包括该受体的T细胞的方法及其用途(例如,用于治疗癌症)的方法是本领域已知的并且在本文中进一步描述(参见,例如,Brentjens等,2010,Molecular Therapy,18:4,666-668;Morgan等,2010,Molecular Therapy,2010年2月23日在线公开,2010,第1至9页;Till等,2008,Blood,1 12:2261-2271;Park等,Trends Biotechnol.,29:550-557,2011;Grupp等,N EnglJ Med.,368:1509-1518,2013;Han等,J.Hematol Oncol.,6:47,2013;Tumaini等,Cytotherapy,15,1406-1417,2013;Haso等,(2013)Blood,121,1165-1174;PCT公开WO2012/079000、WO2013/126726;和美国公开2012/0213783,其各自通过引用整体并入本文)。例如,编码公开的嵌合抗原结合受体的核酸分子可包括在用于转导宿主细胞(例如T细胞)的表达载体(例如慢病毒载体)中以制备所公开的CAR。在一些实施方案中,使用嵌合抗原受体的方法包括从对象中分离T细胞、用编码嵌合抗原受体的表达载体(例如慢病毒载体)转导T细胞,并向对象施用表达CAR的T细胞进行治疗,例如用于在对象中治疗肿瘤。
B.抗体和抗原结合片段
一个实施方案还提供了用于本文中公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR、表达CAR的T细胞、与本文中公开的一个或更多个抗原特异性结合的抗体或其抗原结合结构域或其部分。如本文中使用的“表达CAR的T细胞”或“CAR T细胞”是指表达CAR的T细胞,并且具有通过例如CAR的抗体来源的靶向结构域确定的抗原特异性。
如本文使用的“抗原结合结构域”可以包括抗体及其抗原结合片段。术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用,并且包括多种抗体结构,包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)和其抗原结合片段,只要它们显示出所期望的抗原结合活性。抗体的非限制性实例包括例如保留对抗原的结合亲和力的本领域已知的完整的免疫球蛋白以及其变体和片段。
“单克隆抗体”是从基本上同质的抗体的群体获得的抗体,即,除了可能以少量存在的天然存在的突变以外,包含该群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的,针对单个抗原表位。修饰语“单克隆的”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征,并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。在一些实例中,单克隆抗体是由B淋巴细胞或已经被编码单个抗体(或其抗原结合片段)的抗体的轻链和重链可变区的核酸转染的细胞或其后代的单个克隆产生的抗体。在一些实例中,从对象分离单克隆抗体。单克隆抗体可具有保守的氨基酸替换,其对抗原结合或其他免疫球蛋白功能基本无影响。生产单克隆抗体的示例性方法是已知的,例如,参见Harlow&Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,第2版.Cold Spring Harbor Publications,New York(2013)。
通常,免疫球蛋白具有通过二硫键相互连接的重链(H)和轻链(L)。免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因以及无数的免疫球蛋白可变结构域基因。存在两种类型的轻链,lambda(λ)和kappa(κ)。存在五种主要的重链种类(或同种型),其决定抗体分子的功能活性:IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。
每个重链和轻链含有恒定区(或恒定结构域)和可变区(或可变结构域;参见,例如Kindt等Kuby Immunology,6.sup.th ed.,W.H.Freeman和Co.,第91页(2007))。在数个实施方案中,重链和轻链可变区组合以特异性结合抗原。在另外的一些实施方案中,仅需要重链可变区。例如,仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在不存在轻链的情况下是有功能的和稳定的(参见,例如,Hamers-Casterman等,Nature,363:446-448,1993;Sheriff等,Nat.Struct.Biol.,3:733-736,1996)。提及“VH”或“VH”是指抗体重链的可变区,包括抗原结合片段,例如Fv、scFv、dsFv或Fab的可变区。提及“VL”或“VL”是指抗体轻链的可变结构域,包括Fv、scFv、dsFv或Fab的可变结构域。
轻链和重链可变区包含被三个高变区(也称为“互补决定区”或“CDR”)中断的“框架”区(参见,例如,Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Department of Health and Human Services,1991)。不同轻链或重链的框架区的序列在物种内是相对保守的。抗体的框架区(即组成型轻链和重链的组合框架区)用于在三维空间中定位和排列CDR。
CDR主要负责与抗原的表位结合。给定CDR的氨基酸序列边界可以使用许多公知的方案中的任一种来容易地确定,包括由Kabat等描述的那些(“Sequences of Proteins ofImmunological Interest,”第5版.Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD,1991;“Kabat”编号方案),Al-Lazikani等,(JMB 273,927-948,1997;“Chothia”编号方案),和Lefranc等,(“IMGT unique numbering for immunoglobulin andT cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,”Dev.Comp.Immunol.,27:55-77,2003;“IMGT”编号方案)。每条链的CDR通常被称为CDR1、CDR2和CDR3(从N末端到C末端),并且通常也由其中特定CDR所定位的链来鉴定。因此,VHCDR3是来自其中位于所在抗体的重链的可变结构域的CDR3,而VL CDR1是其中位于所在抗体的轻链的可变结构域的CDR1。轻链CDR有时被称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。重链CDR有时被称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。
“抗原结合片段”是保留了特异性识别同源抗原的能力的全长抗体的一部分以及这些部分的多种组合。抗原结合片段的非限制性实例包括Fv、Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2;双体抗体;线性抗体;单链抗体分子(例如,scFv);和由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体片段包括通过修饰完整抗体产生的抗原结合片段或使用重组DNA方法从头合成的抗原结合片段(参见,例如,Kontermann和Dubel(编),Antibody Engineering,第1至2卷,第2版,Springer Press,2010)。
单链抗体(scFv)是含有一个或更多个抗体的VH和VL结构域的遗传工程化分子,所述一个或更多个抗体通过合适的多肽接头连接为基因融合的单链分子(参见,例如,Bird等,Science,242:423426,1988;Huston等,Proc.Natl.Acad.Sci.,85:58795883,1988;Ahmad等,Clin.Dev.Immunol.,2012,doi:10.1155/2012/980250;Marbry,IDrugs,13:543-549,2010)。scFv中的VH结构域和VL结构域的分子内定向对于scFv通常不是决定性的。因此,可以使用具有两种可能的排列(VH-结构域-接头结构域-VL-结构域;VL-结构域-接头结构域-VH-结构域)的scFv。
在dsFv中,重链和轻链可变链已被突变以引入二硫键从而稳定链的缔合。还包括双体抗体,其是二价双特异性抗体,其中VH和VL结构域在单个多肽链上表达,但是使用太短而不能在相同链上的两个结构域之间配对的接头,从而迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点(参见,例如,Holliger等,Proc.Natl.Acad.Sci.,90:64446448,1993;Poljak等,Structure,2:1121 1123,1994)。
抗体还包括遗传工程形式例如嵌合抗体(例如人源化鼠抗体)和异源缀合抗体(例如双特异性抗体)。另参见Pierce Catalog and Handbook,1994-1995(Pierce ChemicalCo.,Rockford,IL);Kuby,J.,Immunology,第3版.,W.H.Freeman&Co.,New York,1997。
非天然存在的抗体可以使用固相肽合成来构建,可以重组产生,或者可以例如如Huse等,Science 246:1275-1281(1989)(其通过引入并入本文)所述通过筛选由可变重链和可变轻链组成的组合文库而获得。制备例如嵌合的、人源化的、CDR移植的、单链和双功能性抗体的这些和其他方法是本领域技术人员熟知的(Winter和Harris,Immunol.Today 14:243-246(1993);Ward等,Nature 341:544-546(1989);Harlow和Lane,见上文,1988;Hilyard等,Protein Engineering:A practical approach(IRL Press 1992);Borrabeek,Antibody Engineering,第2版.(Oxford University Press 1995);其各自通过引用并入本文。
“与相同表位结合的抗体”作为参照抗体是指在竞争测定中阻断参照抗体与其抗原的结合50%或更多的抗体,反之,参照抗体在竞争性测定中阻断抗体与其抗原结合50%或更多。抗体竞争测定是已知的,并且本文中提供了示例性的竞争测定。
“人源化”抗体或抗原结合片段包括人框架区和来自非人(例如小鼠、大鼠或合成)抗体或抗原结合片段的一个或更多个CDR。提供CDR的非人抗体或抗原结合片段被称为“供体”,而提供框架的人抗体或抗原结合片段被称为“接受者”。在一个实施方案中,所有CDR都来自人源化的免疫球蛋白中的供体免疫球蛋白。恒定区不需要存在,但是如果存在的话,它们可以与人免疫球蛋白恒定区基本上相同,例如至少约85%至90%,例如约95%或更高的同一性。因此,除了可能的CDR之外,人源化抗体或抗原结合片段的所有部分都与天然人抗体序列的相应部分基本上相同。
“嵌合抗体”是包括来源于两种不同抗体(其通常是不同的物种的)的序列的抗体。在一些实例中,嵌合抗体包括来自一个人抗体的一个或更多个CDR和/或框架区以及来自另一人抗体的CDR和/或框架区。
“完全人抗体”或“人抗体”是包括来自(或来源于)人基因组的序列的抗体,但不包括来自另一物种的序列。在一些实施方案中,人抗体包括来自(或来源于)人基因组的CDR、框架区和Fc区(如果存在的话)。人抗体可以使用用于基于来源于人基因组的序列产生抗体的技术来鉴定和分离,例如通过噬菌体展示或使用转基因动物(参见,例如,Barbas等Phagedisplay:A Laboratory Manuel.第1版.New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,2004.Print.;Lonberg,Nat.Biotech.,23:1117-1125,2005;Lonenberg,Curr.Opin.Immunol.,20:450-459,2008)。
抗体可以具有一个或更多个结合位点。如果存在多于一个结合位点,则结合位点可以彼此相同或者可以不同。例如,天然存在的免疫球蛋白具有两个相同的结合位点,单链抗体或Fab片段具有一个结合位点,而双特异性或双功能抗体具有两个不同的结合位点。
测试抗体结合CAR的任何功能性部分的能力的方法是本领域已知的并且包括任何抗体-抗原结合测定,例如放射免疫测定(RIA)、ELISA、western印迹、免疫沉淀和竞争性抑制测定法(参见,例如,Janeway等,见下文,美国专利申请公开号 2002/0197266A1和美国专利号 7,338,929)。
此外,CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分可以包含可检测标记,例如放射性同位素、荧光团(例如,异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE))、酶(例如,碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶)和元素颗粒(例如,金颗粒)。
C.缀合物
可使用任意数目的本领域技术人员已知的方法将用于本文公开的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR、表达CAR的T细胞、或对本文公开的一种或更多种抗原具有特异性的单克隆抗体或其抗原结合片段与试剂如效应分子或可检测标志物缀合。可使用共价连接方式和非共价连接方式两者。缀合物包括但不限于其中存在效应分子或可检测标志物与同本文公开的一种或更多种抗原特异性结合的抗体或抗原结合片段的共价连接的分子。本领域技术人员将理解,可使用多种效应分子和可检测标志物,包括(但不限于)化学治疗剂、抗血管生成剂、毒素、放射性试剂如125I、32p、14C、3H和35S及其他标记、靶部分和配体等。
特定效应分子或可检测标志物的选择取决于特定的靶分子或细胞以及期望的生物学效应。因此,例如,效应分子可以是用于导致特定靶细胞(例如肿瘤细胞)死亡的细胞毒素。
用于将效应分子或可检测标志物附接至抗体或抗原结合片段的方法根据效应子的化学结构而变化。多肽通常含有多种官能团;例如羧酸(COOH)、游离胺(-NH2)或巯基(-SH)基团,其可用于与抗体上的合适官能团反应以导致效应分子或可检测标志物的结合。或者,将抗体或抗原结合片段衍生化以暴露或附接另外的反应性官能团。衍生化可涉及附接若干已知接头分子(例如,可获自Pierce Chemical Company,Rockford,IL的那些)中的任意一种。接头可以是用于将抗体或抗原结合片段连接至效应分子或可检测标志物的任何分子。接头能够与抗体或抗原结合片段和效应分子或可检测标志物形成共价键。合适的接头是本领域技术人员熟知的,包括但不限于直链或支链碳接头、杂环碳接头或肽接头。当抗体或抗原结合片段和效应分子或可检测标志物是多肽时,接头可以通过其侧基连接至组成氨基酸(例如通过二硫键连接至半胱氨酸)或连接至末端氨基酸的α碳氨基和羧基。
在多个实施方案中,接头可以包括间隔子元件,其在存在时增加接头的大小,从而增加效应分子或可检测标志物与抗体或抗原结合片段之间的距离。示例性间隔子是本领域普通技术人员已知的,包括以下中列出的那些:美国专利号 7,964,5667、498,298、6,884,869、6,323,315、6,239,104、6,034,065、5,780,588、5,665,860、5,663,149、5,635,483、5,599,902、5,554,725、5,530,097、5,521,284、5,504,191、5,410,024、5,138,036、5,076,973、4,986,988、4,978,744、4,879,278、4,816,444和4,486,414,以及美国专利公开号20110212088和20110070248,其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中,接头在胞内条件下是可切割的,使得在细胞内环境下接头的切割从抗体或抗原结合片段释放效应分子或可检测标志物。在另一些实施方案中,接头不可切割,并且例如通过抗体降解释放效应分子或可检测标志物。在一些实施方案中,接头可被存在于细胞内环境(例如,在溶酶体或内体或小窝(caveolea)内)中的切割剂切割。接头可以是例如肽接头,其被胞内肽酶或蛋白酶(包括但不限于溶酶体蛋白酶或内体蛋白酶)切割。在一些实施方案中,肽接头为至少两个氨基酸长或至少三个氨基酸长。然而,接头可以是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸长,例如1至2、1至3、2至5、3至10、3至15、1至5、1至10、1至15个氨基酸长。蛋白酶可以包括组织蛋白酶B和D以及纤溶酶,已知所有这些均水解二肽药物衍生物,导致靶细胞内活性药物的释放(参见例如Dubowchik和Walker,1999,Pharm.Therapeutics83:67-123)。例如,可使用可被巯基依赖性蛋白酶组织蛋白酶B切割的肽接头(例如,苯丙氨酸-亮氨酸或甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸接头)。这样的接头的其他实例描述在例如美国专利号 6,214,345中,其通过引用并入本文。在一个具体的实施方案中,可被胞内蛋白酶切割的肽接头是缬氨酸-瓜氨酸接头或苯丙氨酸-赖氨酸接头(参见例如美国专利号 6,214,345,其描述了具有缬氨酸-瓜氨酸接头的多柔比星的合成)。
在另一些实施方案中,可切割接头是pH敏感的,即在某些pH值下对水解敏感。通常,pH敏感接头在酸性条件下可水解。例如,可使用在溶酶体中可水解的酸不稳定接头(例如,腙、缩氨基脲、缩氨基硫脲、顺乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)(参见例如美国专利号5,122,368、5,824,805、5,622,929;Dubowchik和Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123;Neville等,1989,Biol.Chem.264:14653-14661.)。这样的接头在中性pH条件(例如在血液中)下相对稳定,但在低于pH 5.5或5.0(溶酶体的近似pH)时不稳定。在某些实施方案中,可水解接头是硫醚接头(例如,通过酰腙键与治疗剂连接的硫醚(参见例如美国专利号 5,622,929)。
在另一些实施方案中,接头在还原条件下是可切割的(例如,二硫化物接头)。多种二硫化物接头是本领域中已知的,包括例如使用以下可形成的那些:SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯)和SMPT(N-琥珀酰亚胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫代)甲苯)-、SPDB和SMPT。(参见例如Thorpe等,1987,Cancer Res.47:5924-5931;Wawrzynczak等,In Immunoconjugates:Antibody Conjugates inRadioimagery and Therapy of Cancer(C.W.Vogel编辑,Oxford U.Press,1987);Phillips等,Cancer Res.68:92809290,2008).还参见美国专利号 4,880,935)。
在另一些具体的实施方案中,接头是丙二酸酯接头(Johnson等,1995,AnticancerRes.15:1387-93)、马来酰亚胺苯甲酰接头(Lau等,1995,Bioorg-Med-Chem.3(10):1299-1304)或3′-N-酰胺类似物(Lau等,1995,Bioorg-Med-Chem.3(10):1305-12)。
在另一些实施方案中,接头不可切割,并且通过抗体降解释放效应分子或可检测标志物(参见美国公开号 2005/0238649,其通过引用整体并入本文)。
在多个实施方案中,接头对胞外环境中的切割具有抗性。例如,当缀合物存在于胞外环境(例如血浆)中时,缀合物的样品中不大于约20%、不大于约15%、不大于约10%、不大于约5%、不大于约3%、或不大于约1%的接头被切割。可以例如通过将包含目标接头的缀合物与血浆孵育预定时间段(例如,2、4、8、16或24小时)然后定量血浆中存在的游离效应分子或可检测标志物的量来确定接头是否对胞外环境中的切割具有抗性。可以用在缀合物中的多种示例性接头描述在WO 2004-010957、美国公开号 2006/0074008、美国公开号20050238649和美国公开号 2006/0024317中,其各自通过引用整体并入本文。
在多个实施方案中,提供了CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分与一种或更多种小分子毒素(例如加利车霉素(calicheamicin)、美登木素生物碱(maytansinoid)、多拉司他汀(dolastatin)、奥瑞斯他汀(auristatin)、单端孢菌烯(trichothecene)和CC1065)以及这些毒素的具有毒素活性的衍生物的缀合物。
适合用作美登木素生物碱毒素部分的美登素化合物是本领域公知的,并且可以根据已知方法从天然来源分离,使用基因工程技术产生(参见Yu等(2002)PNAS 99:7968-7973),或根据已知方法合成制备美登醇和美登醇类似物。美登木素生物碱是通过抑制微管蛋白聚合而起作用的有丝分裂抑制剂。美登素首先从东非灌木Maytenus serrata分离(美国专利号 3,896,111)。随后,发现某些微生物也产生美登木素生物碱,例如美登醇和C-3美登醇酯(美国专利号 4,151,042)。合成的美登醇及其衍生物和类似物例如公开以下中:美国专利号 4,137,230;4,248,870;4,256,746;4,260,608;4,265,814;4,294,757;4,307,016;4,308,268;4,308,269;4,309,428;4,313,946;4,315,929;4,317,821;4,322,348;4,331,598;4,361,650;4,364,866;4,424,219;4,450,254;4,362,663;和4,371,533,其各自通过引用并入本文。包含美登木素生物碱的缀合物、其制备方法及其治疗用途公开在例如美国专利公开号 5,208,020、5,416,064、6,441,163以及欧洲专利 EP 0 425 235 B1 中,其同开内容明确地通过引用并入本文。
另外的毒素可与CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分一起使用。示例性毒素包括假单胞菌外毒素(PE)、蓖麻毒素、相思豆毒素、白喉毒素及其亚基、核毒素(ribotoxin)、核糖核酸酶、皂草素和加利车霉素以及肉毒杆菌毒素A至F。这些毒素是本领域中周知的,并且许多可从商业来源容易地获得(例如Sigma Chemical Company,St.Louis,MO)。所考虑的毒素还包括毒素的变体(参见,例如,参见美国专利号 5,079,163和4,689,401)。
皂草素是来自石碱草(Saponaria officinalis)的毒素,其通过使核糖体复合物的60S部分失活而破坏蛋白质合成(Stirpe等,Bio/Technology,10:405-412,1992)。然而,毒素不具有特异性进入细胞的机制,因此需要与识别细胞表面蛋白质的抗体或抗原结合片段结合,所述细胞表面蛋白质被内化以被细胞有效摄取。
白喉毒素分离自白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)。通常,使用于免疫毒素的白喉毒素突变以降低或消除非特异性毒性。具有完全酶活性但显著降低的非特异性毒性的CRM107突变体自二十世纪七十年代就已知(Laird和Groman,J.Virol.19:220,1976),并已被用于人临床试验。参见美国专利号 5,792,458和美国专利号 5,208,021。
蓖麻毒素是来自蓖麻(Ricinus communis)(蓖麻籽)的凝集素RCA60。对于蓖麻毒素的实例,参见美国专利号 5,079,163和美国专利号 4,689,401。根据其分子量分别为约65和120kD(Nicholson&Blaustein,J.Biochim.Biophys.Acta 266:543,1972),蓖麻凝集素(RCA)以被称为RCA60和RCA120的两种形式存在。A链负责灭活蛋白质合成和杀死细胞。B链使蓖麻毒素与细胞表面半乳糖残基结合,并有助于A链转运到细胞质基质中(Olsnes等,Nature 249:627-631,1974和美国专利号 3,060,165)。
核糖核酸酶也与靶向分子结合以用作免疫毒素(参见Suzuki等,Nat.Biotech.17:265-70,1999)。示例性核毒素如α-八叠球菌(α-sarein)和局限曲菌素(restrictocin)在例如Rathore等,Gene 190:31-5,1997;and Goyal and Batra,Biochem.345Pt 2:247-54,2000中讨论。加利车霉素首次分离自棘孢小单孢(Micromonospora echinospora),并且是烯二炔类抗肿瘤抗生素家族的成员,其造成DNA双链断裂,导致凋亡(参见例如Lee等,J.Antibiot.42:1070-87,1989)。该药物是临床试验中免疫毒素的毒性部分(参见例如Gillespie等,Ann.Oncol.11:735-41,2000)。
相思豆毒素包含来自相思豆(Abrus precatorius)的毒性凝集素。毒素原理,相思豆毒素a、b、c和d的分子量为约63至67kD,并且由两个二硫键连接的多肽链A和B组成。A链抑制蛋白质合成;B链(相思豆毒素-b)与D-半乳糖残基结合(参见Funatsu等,Agr.Biol.Chem.52:1095,1988;和Olsnes,Methods Enzymol.50:330-335,1978)。
用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR、表达CAR的T细胞、对本文公开的一种或更多种抗原具有特异性的单克隆抗体或其抗原结合片段也可与可检测标志物缀合;例如能够通过ELISA、分光光度法、流式细胞术、显微镜检查或诊断成像技术(例如计算机断层扫描(CT)、计算机轴向断层扫描(CAT)扫描、磁共振成像(MRI)、核磁共振成像NMRI)、磁共振断层扫描(MTR)、超声、纤维镜检查和腹腔镜检查)检测的可检测标志物。可检测标志物的具体的非限制性实例包括荧光团、化学发光剂,酶连接、放射性同位素和重金属或化合物(例如用于通过MRI检测的超顺磁性氧化铁纳米晶体)。例如,有用的可检测标志物包括荧光化合物,包括荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、5-二甲基胺-1-萘磺酰氯、藻红蛋白、镧系元素磷光体等。生物发光标记也是有用的,例如萤光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)、黄色荧光蛋白(YFP)。CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分也可与可用于检测的酶缀合,例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶等。当CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原与可检测酶结合时,可通过添加该酶用来产生可辨别的反应产物的额外试剂来检测。例如,当存在试剂辣根过氧化物酶时,添加过氧化氢和二氨基联苯胺产生视觉上可检测的有色反应产物。CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分也可与生物素结合,并通过间接测量抗生物素蛋白或抗生物素蛋白链菌素结合来检测。应该注意的是,抗生物素蛋白本身可与酶或荧光标记缀合。
CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分可与顺磁性试剂如钆缀合。顺磁性试剂如超顺磁性氧化铁也可用作标记。抗体也可与镧系元素(例如铕和镝)和锰结合。抗体或抗原结合片段还可用被第二报道物识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)标记。
CAR、表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合部分也可与放射性标记的氨基酸缀合。放射性标记可用于诊断和治疗目的。例如,放射性标记可用于通过x射线、发射光谱或其他诊断技术来检测本文公开的一种或更多种抗原和表达抗原的细胞。此外,放射性标记可以在治疗上用作毒素以用于治疗对象中的肿瘤,例如用于治疗成神经细胞瘤。多肽标记的实例包括但不限于以下放射性同位素或放射性核苷酸:3H、14C、15N、35S、90Y、99Te、111In、125I、131I.
检测这种可检测标志物的手段是本领域技术人员熟知的。因此,例如,可使用照相胶片或闪烁计数器检测放射性标记,可使用光电检测器检测荧光标记以检测发射的照射。通常通过向酶提供底物并检测酶在底物上作用产生的反应产物来检测酶标记,并通过简单地显现有色标记来检测比色标记。
D.核苷酸、表达、载体和宿主细胞
本发明的实施方案还提供了核酸,所述核酸包含编码本文所述的任何CAR、抗体或其抗原结合部分(包括其功能部分和功能变体)的核苷酸序列。本发明的核酸可包含编码本文所述的任何前导序列、抗原结合结构域、跨膜结构域和/或胞内T细胞信号传导结构域的核苷酸序列。
在一个实施方案中,提供了编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸分子,其从N端到C端包含至少一个胞外抗原结合结构域、至少一个跨膜结构域和至少一个胞内信号传导结构域。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞外抗原结合结构域包含抗体的与抗原结合的至少一个单链可变片段。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞外抗原结合结构域包含抗体的与抗原结合的至少一个重链可变区。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的CAR胞外抗原结合结构域包含与抗原结合的至少一个基于脂质运载蛋白的抗原结合抗原(anticalin)。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个实施方案中,提供了分离的核酸分子,其中编码的胞外抗原结合结构域通过接头结构域连接到跨膜结构域。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞外抗原结合结构域的前面是编码前导或信号肽的序列。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞外抗原结合结构域靶向抗原,所述抗原包括但不限于:CD19、CD20、CD22、ROR1、间皮素、CD33/IL3Ra、CD38、CD123(IL3RA)、CD138、BCMA(CD269)、GPC2、GPC3、FGFR4、c-Met、PSMA、糖脂F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1TCR、MAGEA3TCR或其任意组合。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的某些实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞外抗原结合结构域包含抗CD19 scFV抗原结合结构域、抗CD20 scFV抗原结合结构域、抗CD22 scFV抗原结合结构域、抗ROR1 scFV抗原结合结构域、抗TSLPR scFV抗原结合结构域、抗间皮素scFV抗原结合结构域、抗CD33/IL3Ra scFV抗原结合结构域、抗CD38 scFV抗原结合结构域、抗CD123(IL3RA)scFV抗原结合结构域、抗CD138 scFV抗原结合结构域、抗BCMA(CD269)scFV抗原结合结构域、抗GPC2 scFV抗原结合结构域、抗GPC3 scFV抗原结合结构域、抗FGFR4 scFV抗原结合结构域、抗c-Met scFV抗原结合结构域、抗PMSA scFV抗原结合结构域、抗糖脂F77 scFV抗原结合结构域、抗EGFRvIHscFV抗原结合结构域、抗GD-2 scFV抗原结合结构域、抗NY-ESo-1 TCR scFV抗原结合结构域、抗MAGE A3TCR scFV抗原结合结构域,或与其具有85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列,或其任意组合。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个方面中,本文提供的CAR还包含接头结构域。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中胞外抗原结合结构域、胞内信号传导结构域或其两者通过接头结构域连接到跨膜结构域。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的接头结构域来自CD8的胞外结构域,并且连接到跨膜结构域。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码跨膜结构域的核酸序列包括其具有85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核苷酸序列。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的跨膜结构域包含含有至少一个但不超过10个修饰的氨基酸序列,或其具有85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中所编码的CAR还包含跨膜结构域,所述跨膜结构域包含选自以下的蛋白质的跨膜结构域:T细胞受体的α、β或ζ链,CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154或其组合。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞内信号传导结构域还包含CD3ζ胞内结构域。
在本文公开的CAR的一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的胞内信号传导结构域相对于CD3ζ胞内结构域设置在C末端侧。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的至少一个胞内信号传导结构域包含共刺激结构域、主要信号传导结构域或其组合。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的另一些实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其中编码的至少一个共刺激结构域包含以下的功能性信号传导结构域:OX40、CD70、CD27、CD28、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、DAP10、DAP12和4-1BB(CD137)或其组合。
在用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR的一个实施方案中,提供了编码CAR的分离的核酸分子,其还包含前导序列或信号肽序列。
在一些实施方案中,核苷酸序列可以是密码子修饰的。不受特定理论的约束,认为核苷酸序列的密码子优化提高了mRNA转录本的翻译效率。核苷酸序列的密码子优化可涉及将天然密码子替换成编码相同氨基酸但可被细胞内更容易获得的tRNA翻译的另一密码子,从而提高翻译效率。核苷酸序列的优化还可减少干扰翻译的二级mRNA结构,从而提高翻译效率。
在本发明的一个实施方案中,核酸可包含编码本发明CAR的抗原结合结构域的经密码子修饰的核苷酸序列。在本发明的另一个实施方案中,核酸可包含编码本文所述的任何CAR(包括其功能部分和功能变体)的经密码子修饰的核苷酸序列。
本文中使用的“核酸”包括“多核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸分子”,并且通常意指DNA或RNA的聚合物,其可以是单链或双链的,合成的或从天然来源获得(分离和/或纯化)的,其可包含天然、非天然或改变的核苷酸,并且其可包含天然、非天然或改变的核苷酸间连接,例如氨基磷酸酯连接或硫代磷酸酯连接,而不是存在于未经修饰的寡核苷酸的核苷酸之间的磷酸二酯。在一些实施方案中,核酸不包含任何插入、缺失、倒位和/或替换。然而,如本文所讨论的,在一些情况下,可能合适的是核酸包含一个或更多个插入、缺失、倒位和/或替换。
重组核酸可以是具有非天然存在的序列或具有通过两个序列区段的人工组合(否则的话其将是分开的)制备的序列的核酸。这种人工组合通常通过化学合成完成,或者更常见地通过分离的核酸区段的人工操作,例如基因工程技术完成,例如Sambrook等(同上)所述。可使用本领域已知的方法基于化学合成和/或酶促连接反应来构建核酸。参见例如Sambrook等(同上)和Ausubel等(同上)。例如,可使用天然存在的核苷酸或多种经修饰核苷酸来化学合成核酸,所述经修饰核苷酸被设计为提高分子的生物学稳定性或提高杂交后形成的双链体的物理稳定性(例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸)。可用于产生核酸的经修饰核苷酸的实例包括但不限于5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基queosine、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2--二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-取代腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基queosine、5′-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、wybutoxosine、假尿嘧啶、queosine、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶和2,6-二氨基嘌呤。或者,本发明的一种或更多种核酸可从公司购买,例如Integrated DNA Technologies(Coralville,IA,USA)。
核酸可包含编码任何CAR或其功能部分或功能变体的任何分离的或纯化的核苷酸序列。或者,核苷酸序列可包含简并成任何序列或简并序列的组合的核苷酸序列。
实施方案还提供了分离的或纯化的核酸,所述核酸包含与本文所述的任何核酸的核苷酸序列互补的核苷酸序列或在严格条件下与本文所述的任何核酸的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。
在严格条件下杂交的核苷酸序列可以在高度严格条件下杂交。“高度严格条件”是指核苷酸序列与靶序列(本文所述的任何核酸的核苷酸序列)特异性杂交,其量比非特异性杂交可检测地更强。高度严格条件包括将具有精确互补序列的多核苷酸或仅含有少数分散错配的多核苷酸与碰巧具有少数与核苷酸序列匹配的小区域(例如,3至10个碱基)的随机序列区分开的条件。这样的互补小区域比14至17个或更多个碱基的全长互补序列更容易解链,高度严格杂交使得它们易于区分。相对高度严格条件将包括例如低盐和/或高温条件,例如通过在约50至70℃的温度由约0.02至0.1M NaCl或等同物来提供。这样的高度严格条件容许核苷酸序列与模板或靶链之间小的(如果有的话)错配,并且特别适合于检测任何本发明CAR的表达。通常认识到,通过添加提高量的甲酰胺可以使条件变得更加严格。
还提供了包含与本文所述的任何核酸具有至少约70%或更多,例如约80%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%或约99%同一性的核苷酸序列的核酸。
在一个实施方案中,可以将核酸并入到重组表达载体中。在这一点上,实施方案提供了包含任何核酸的重组表达载体。为了本文的目的,术语“重组表达载体”是指遗传修饰的寡核苷酸或多核苷酸构建体,当构建体包含编码mRNA、蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列并且在足以使mRNA、蛋白质、多肽或肽在细胞内表达的条件下使载体与细胞接触时,允许宿主细胞表达mRNA、蛋白质、多肽或肽。载体作为整体不是天然存在的。
但是,载体的部分可以是天然存在的。重组表达载体可包含任何类型的核苷酸,包括但不限于DNA和RNA,其可以是单链或双链的,合成的或部分地从天然来源获得的,并且其可包含天然、非天然的或改变的核苷酸。重组表达载体可包含天然存在或非天然存在的核苷酸间连接或两种类型的连接。优选地,非天然存在的或改变的核苷酸或核苷酸间连接不阻碍载体的转录或复制。
在一个实施方案中,重组表达载体可以是任何合适的重组表达载体,并且可用于转化或转染任何合适的宿主细胞。合适的载体包括设计用于繁殖和扩增或用于表达或用于其两者的载体,如质粒和病毒。载体可选自pUC系列(Fermentas Life Sciences,GlenBurnie,MD)、pBluescript系列(Stratagene,LaJolla,CA)、pET系列(Novagen,Madison,WI)、pGEX系列(Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)和pEX系列(Clontech,Palo Alto,CA)。
也可使用噬菌体载体,例如λZapII(Stratagene)、EMBL4和λNMI 149。植物表达载体的实例包括pBIOl、pBI101.2、pBHOl.3、pBI121和pBIN19(Clontech)。动物表达载体的实例包括pEUK-Cl、pMAM和pMAMneo(Clontech)。重组表达载体可以是病毒载体,例如逆转录病毒载体或慢病毒载体。慢病毒载体是来源于慢病毒基因组的至少一部分的载体,尤其包括自我失活性慢病毒载体,如Milone等,Mol.Ther.17(8):1453-1464(2009)中提供的。可用于临床的慢病毒载体的其他实例包括例如但不限于来自Oxford BioMedica plc的LENTIVECTOR.RTM.基因递送技术,来自Lentigen的LENTIMAX.TM.载体系统等。慢病毒载体的非临床类型也是可用的并且是本领域技术人员已知的。
许多转染技术通常是本领域已知的(参见例如Graham等,Virology,52:456-467(1973);Sambrook等(同上);Davis等,Basic Methods in Molecular Biology,Elsevier(1986);以及Chu等,Gene,13:97(1981)。
转染方法包括磷酸钙共沉淀(参见例如Graham等,同上),直接微量注射到培养的细胞中(参见例如Capecchi,Cell,22:479-488(1980))、电穿孔(参见例如Shigekawa等,BioTechniques,6:742-751(1988))、脂质体介导的基因转移(参见例如Mannino等,BioTechniques,6:682-690(1988))、脂质介导的转导(参见例如Feigner等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:7413-7417(1987))和使用高速微粒的核酸递送(参见例如Klein等,Nature,327:70-73(1987))。
在一个实施方案中,可使用以下中描述的标准重组DNA技术来制备重组表达载体:例如,Sambrook等,同上,和Ausubel等,同上。可制备环状或线性的表达载体构建体,以包含在原核或真核宿主细胞中有功能的复制系统。复制系统可以来自例如ColEl、2μ质粒、λ、SV40、牛乳头瘤病毒等。
重组表达载体可包含调节序列,例如转录和翻译起始和终止密码子,如适当地,其对于将引入载体的宿主细胞(例如,细菌、真菌、植物或动物)的类型是特异性的,并考虑载体是基于DNA还是RNA。重组表达载体可包含限制性位点以促进克隆。
重组表达载体可以包括一个或更多个标记基因,其允许选择转化或转染的宿主细胞。标记基因包含杀生物剂抗性,例如对抗生素、重金属等的抗性,在营养缺陷型宿主中互补以提供原养型等。用于本发明表达载体的合适标记基因包括例如新霉素/G418抗性基因、潮霉素抗性基因、组氨醇抗性基因、四环素抗性基因和氨苄青霉素抗性基因。
重组表达载体可包含天然或非天然启动子,所述启动子与编码CAR的核苷酸序列(包括其功能部分及其功能变体)或与和编码CAR的核苷酸序列互补或杂交的核苷酸序列可操作地连接。启动子(例如,强、弱、诱导型、组织特异性和发育特异性)的选择在技术人员的普通技术范围内。类似地,核苷酸序列与启动子的组合也在本领域技术人员的技术范围内。启动子可以是非病毒启动子或病毒启动子,例如巨细胞病毒(CMV)启动子、SV40启动子、RSV启动子或在鼠干细胞病毒的长末端重复中发现的启动子。
重组表达载体可以设计用于瞬时表达、用于稳定表达或用于它们两者。此外,可使重组表达载体用于组成型表达或用于诱导型表达。
此外,可使重组表达载体包含自杀基因。本文使用的术语“自杀基因”是指导致表达自杀基因的细胞死亡的基因。自杀基因可以是赋予表达基因的细胞对试剂(例如,药物)的敏感性,并且当细胞接触或暴露于试剂时造成细胞死亡的基因。自杀基因是本领域中已知的(参见例如,Suicide Gene Therapy:Methods and Reviews,Springer,Caroline J.(Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics,Institute of CancerResearch,Sutton,Surrey,UK),Humana Press,2004),并且包括例如单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶(TK)基因、胞嘧啶脱氨酶(cytosine daminase)、嘌呤核苷磷酸化酶和硝基还原酶。
一个实施方案还提供了包含本文所述的任何重组表达载体的宿主细胞。本文使用的术语“宿主细胞”是指可包含本发明重组表达载体的任何类型的细胞。宿主细胞可以是真核细胞,例如植物、动物、真菌或藻类,或者可以是原核细胞,例如细菌或原生动物。宿主细胞可以是培养的细胞或原代细胞,即从生物体例如人直接分离的。宿主细胞可以是贴壁细胞或悬浮细胞,即悬浮生长的细胞。合适的宿主细胞是本领域已知的,并且包括例如DH5α大肠杆菌(E.coli)细胞、中国仓鼠卵巢细胞、猴VERO细胞、COS细胞、HEK293细胞等。为了扩增或复制重组表达载体,宿主细胞可以是原核细胞,例如DH5α细胞。为了产生重组CAR,宿主细胞可以是哺乳动物细胞。宿主细胞可以是人细胞。尽管宿主细胞可以是任何细胞类型,可以来源于任何类型的组织,并且可以是任何发育阶段,但宿主细胞可以是外周血淋巴细胞(PBL)或外周血单核细胞(PBMC)。宿主细胞可以是T细胞。
为了本文的目的,T细胞可以是任何T细胞,例如培养的T细胞,如原代T细胞,或来自培养的T细胞系(例如Jurkat、SupTl等)的T细胞,或获自哺乳动物的T细胞。如果获自哺乳动物,则T细胞可获自多种来源,包括但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或其他组织或流体。T细胞也可以是富集或纯化的。T细胞可以是人T细胞。T细胞可以是从人分离的T细胞。T细胞可以是任何类型的T细胞,并且可以是任何发育阶段,包括但不限于CD4+/CD8+双阳性T细胞、CD4+辅助T细胞如Th1和Th2细胞、CD8+T细胞(例如,细胞毒T细胞)、肿瘤浸润细胞、记忆T细胞、幼稚T细胞等。T细胞可以是CD8+T细胞或CD4+T细胞。
在一个实施方案中,本文所述的CAR可用于合适的非T细胞。这样的细胞是具有免疫效应功能的细胞,例如NK细胞和由多能干细胞产生的T样细胞。
一个实施方案还提供了包含至少一个本文所述的宿主细胞的细胞群体。细胞群体可以是异质群体,其包含含有本文所述的任何重组表达载体的宿主细胞,此外还包含至少一个不含任何重组表达载体的其他细胞(例如宿主细胞,如T细胞),或者T细胞以外的细胞,例如B细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、红细胞、肝细胞、内皮细胞、上皮细胞、肌细胞、脑细胞等。或者,细胞群体可以是基本上同质群体,其中群体主要包含(例如,基本上由其组成))含有重组表达载体的宿主细胞。群体也可以是细胞的克隆群体,其中群体的所有细胞都是含有重组表达载体的单个宿主细胞的克隆,使得群体的所有细胞都包含重组表达载体。在本发明的一个实施方案中,细胞群是包含含有本文所述的重组表达载体的宿主细胞的克隆群体。
可以分离和/或纯化CAR(包括其功能部分和变体)、核酸、重组表达载体、宿主细胞(包括其群体)和抗体(包括其抗原结合部分)。例如,纯化的(或分离的)宿主细胞制备物是其中宿主细胞比体内天然环境中细胞的纯度更高的制备物。这样的宿主细胞可以例如通过标准纯化技术来生产。在一些实施方案中,纯化宿主细胞的制备物,使得宿主细胞占制备物的总细胞含量的至少约50%,例如至少约70%。例如,纯度可以是至少约50%,可以是大于约60%、约70%或约80%,或者可以是约100%。
E.治疗方法
预期用于活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体的CAR可用于治疗或预防哺乳动物疾病的方法中。在这点上,一个实施方案提供了治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法,包括向哺乳动物施用有效治疗或预防哺乳动物中的癌症的量的CAR、核酸、重组表达载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和/或其抗原结合部分,和/或药物组合物。
一个实施方案还包括在施用本文公开的CAR之前淋巴对哺乳动物进行淋巴细胞消融(lymphodepleting)。淋巴细胞消融的实例包括但不限于非清髓性淋巴细胞消融化学治疗、清髓性淋巴细胞消融化学治疗、全身照射等。
为了其中施用宿主细胞或细胞群体的方法,细胞可以是哺乳动物同种异体或自体的细胞。优选地,细胞是哺乳动物自体的。本文使用的同种异体是指来源于与引入材料的个体相同物种的不同动物的任何材料。当一个或更多个基因座的基因不相同时,两个或两个以上的个体被认为是同种异体的。在一些方面,来自相同物种的个体的同种异体材料可以是基因上足够不同的以抗原性相互作用。本文使用的“自体”是指来自随后重新引入材料的同一个体的任何材料。
本文提及的哺乳动物可以是任何哺乳动物。本文使用的术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物,包括但不限于啮齿目的哺乳动物,如小鼠和仓鼠,以及兔形目(Logomorpha)的哺乳动物,如兔。哺乳动物可来自食肉目,包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。哺乳动物可以来自偶蹄目,包括牛科(牛)和猪科(猪),或者包括奇蹄目,包括马科(马)。哺乳动物可以是灵长目、Ceboid或Simoid(猴),或者类人猿目(Anthropoid)(人和猿)。优选地,哺乳动物是人。
对于方法,癌症可以是任何癌症,包括以下中的任何:急性淋巴细胞癌、急性骨髓性白血病、肺泡横纹肌肉瘤、膀胱癌(例如、膀胱癌)、骨癌、脑癌(例如成神经管细胞瘤)、乳腺癌、肛门癌、肛管癌或肛门直肠癌、眼癌、肝内胆管癌、关节癌、颈癌、胆囊癌或胸膜癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、口腔癌、外阴癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓癌、结肠癌、食管癌、宫颈癌、纤维肉瘤、胃肠类癌瘤、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、肾癌、喉癌、白血病、液体肿瘤、肝癌、肺癌(例如、非小细胞肺癌和肺腺癌)、淋巴瘤、间皮瘤、肥大细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、B慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)和伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、网膜和肠系膜癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、皮肤癌、小肠癌、软组织癌、实体瘤、滑膜肉瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和输尿管癌。
本文使用的术语“治疗”和“预防”以及源自其的词语不必需意味着100%或完全的治疗或预防。相反,存在不同程度的治疗或预防,本领域普通技术人员认为其具有潜在的益处或治疗效果即可。在这一点上,所述方法可以提供对哺乳动物中癌症的任何量或任何水平的治疗或预防。
此外,由该方法提供的治疗或预防可以包括治疗或预防所治疗或预防的疾病(例如癌症)的一种或更多种病症或症状。而且,为了本文的目的,“预防”可以涵盖延迟疾病或其症状或病症的发作。
另一个实施方案提供了检测哺乳动物中癌症的存在的方法,其包括:(a)使来自哺乳动物的包含一个或更多个细胞的样品与CAR、核酸、重组表达载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和/或其抗原结合部分或药物组合物接触,从而形成复合物,(b)以及检测复合物,其中复合物的检出指示哺乳动物中癌症的存在。
样品可以通过任何合适的方法如活检或尸体剖检获得。活检是从个体中取出组织和/或细胞。这种取出可以是从个体收集组织和/或细胞,以便在取出的组织和/或细胞上进行实验。该实验可包括确定个体是否具有和/或患有某病症或疾病状态的实验。病症或疾病可以是例如癌症。
关于检测哺乳动物中增殖性病症(例如癌症)的存在的方法的实施方案,包含哺乳动物细胞的样品可以是包含全细胞、其裂解物或金细胞裂解物的级分(例如,细胞核或细胞质级分、全蛋白质级分或核酸级分)的样品。如果样品包含全细胞,则细胞可以是哺乳动物的任何细胞,例如任何器官或组织的细胞,包括血细胞或内皮细胞。
接触可以相对于哺乳动物在体外或体内发生。优选地,接触是体外的。
此外,复合物的检测可以通过本领域已知的许多方式进行。例如,可以用可检测标记如上文公开的放射性同位素、荧光团(例如,异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)))、酶(例如,碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶)和元素颗粒(例如金颗粒)来标记本文公开的CAR、本文所述的多肽、蛋白质、核酸、重组表达载体、宿主细胞、细胞群体或抗体或其抗原结合部分。
测试CAR识别靶细胞的能力和抗原特异性的方法是本领域已知的。例如,Clay等,J.Immunol,163:507-513(1999)教导了测量细胞因子(例如,干扰素-γ、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)或白细胞介素2(IL-2))的释放的方法。此外,可通过测量细胞的细胞毒性来评价CAR功能,如Zhao等,J.Immunol.174:4415-4423(2005)所述。
另一个实施方案提供了本发明的CAR、核酸、重组表达载体、宿主细胞、细胞群体、抗体或其抗原结合部分和/或药物组合物用于在哺乳动物中治疗或预防增殖性病症如癌症的用途。癌症可以是本文所述的任何癌症。
任何施用方法都可用于所公开的治疗剂,包括局部施用和全身施用。例如,可使用表面、经口、血管内如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内、鞘内和皮下施用。具体施用方式和剂量方案由主治医师考虑病例的详情(例如,对象、疾病、涉及的疾病状态以及治疗是否是预防性的)来选择。在施用多于一种药剂或组合物的情况下,可使用一种或更多种施用途径;例如,化学治疗剂可经口施用,而抗体或抗原结合片段或缀合物或组合物可静脉内施用。施用方法包括注射,其中在无毒可药用载体如水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、5%人血清白蛋白、固定油、油酸乙酯或脂质体中提供CAR、CAR T细胞、缀合物、抗体、抗原结合片段或组合物。在一些实施方案中,可使用所公开化合物的局部施用,例如通过将抗体或抗原结合片段施用到除去肿瘤的组织区域或怀疑易于发生肿瘤的区域。在一些实施方案中,包含治疗有效量的抗体或抗原结合片段的药物制剂的持续肿瘤内(或肿瘤旁)释放可能是有益的。在另一些实例中,将缀合物作为滴眼剂局部施用到角膜,或经玻璃体内施用到眼内。
所公开的治疗剂可以配制成适合精确剂量的单独施用的单位剂型。另外,所公开的治疗剂可以以单剂量或多剂量方案施用。多剂量方案是其中主要治疗过程可以具有多于一个分开的剂量,例如1-10个剂量,然后根据需要以随后的时间间隔给予其他剂量以维持或加强组合物的作用的方案。治疗可以涉及几天到几个月甚至几年的每日或每天多次的化合物剂量。因此,剂量方案还将至少部分地基于待治疗的对象的特定需求来确定,并将取决于施用医师的判断。
抗体或缀合物的典型剂量可以为约0.01至约30mg/kg,例如约0.1至约10mg/kg。
在一些特定实例中,以多个每日给药方案,例如至少两个连续日,10个连续日等,例如数周、数月或数年的时间段,向对象施用包含缀合物、抗体、组合物、CAR、CAR T细胞或额外的药剂中的一种或更多种的治疗组合物。在一个实例中,向对象施用缀合物、抗体、组合物或额外的药剂至少30天,例如至少2个月、至少4个月、至少6个月、至少12个月、至少24个月或至少36个月的时间段。
在一些实施方案中,公开的方法包括与所公开的抗体、抗原结合片段、缀合物、CAR或表达CAR的T细胞组合,向对象提供手术、放射治疗和/或化学治疗(例如,连续地、基本上同时、或同时)。这些药剂和治疗的方法和治疗剂量是本领域技术人员已知的,并且可以由熟练的临床医生确定。额外的药剂的制备和给药方案可根据制造商的说明书使用或由熟练的从业人员根据经验确定。此类化学治疗的制备和给药方案也描述在ChemotherapyService,(1992)Ed.,M.C.Perry,Williams&Wilkins,Baltimore,Md中。
在一些实施方案中,组合疗法可以包括向对象施用治疗有效量的额外的癌症抑制剂。可与组合疗法一起使用的其他治疗剂的非限制性实例包括微管结合剂、DNA嵌入剂或交联剂、DNA合成抑制剂、DNA和RNA转录抑制剂、抗体、酶、酶抑制剂、基因调节剂和血管生成抑制剂。这些药剂(以治疗有效量施用)和治疗可单独或组合使用。例如,可将任何合适的抗癌或抗血管生成剂与本文公开的CAR、CAR-T细胞、抗体、抗原结合片段或缀合物组合施用。这些药剂的方法和治疗剂量是本领域技术人员已知的,并且可以由熟练的临床医生确定。
额外的化学治疗剂包括但不限于烷化剂,例如氮芥(例如,苯丁酸氮芥、二氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀和链脲霉素)、铂化合物(例如,卡铂、顺铂、奥沙利铂和BBR3464)、白消安、达卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、丙卡巴肼、替莫唑胺、噻替派和乌拉莫司汀(uramustine);抗代谢物,例如叶酸(例如,甲氨喋呤、培美曲塞和雷替曲塞)、嘌呤(例如,克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、嘧啶(例如,卡培他滨)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶和吉西他滨;植物生物碱,例如鬼臼(例如,依托泊苷和替尼泊苷)、紫杉烷(例如,多西紫杉醇和紫杉醇)、长春花(例如,长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨);细胞毒性/抗肿瘤抗生素,例如蒽环类成员(例如,柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星)、博来霉素、利福平、羟基脲和丝裂霉素;拓扑异构酶抑制剂,例如拓扑替康和伊立替康;单克隆抗体,例如阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗、利妥昔单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗;光敏剂,例如氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠(porfimer sodium)和维替泊芬;以及其他药剂,例如阿利维生素A酸、六甲蜜胺、安丫啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、贝沙罗汀、贝伐单抗、硼替佐米、塞来考昔、地尼白介素(denileukin diftitox)、埃罗替尼、雌莫司汀、吉非替尼、羟基脲、伊马替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、喷司他丁、马索罗酚(masoprocol)、米托坦、培门冬酶(pegaspargase)、他莫昔芬、索拉非尼、舒尼替尼、vemurafinib、凡德他尼和维甲酸。这些药剂的选择和治疗剂量是本领域技术人员已知的,并且可以由熟练的临床医师确定。
在本发明的某些实施方案中,将使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法活化和扩增(其中T细胞扩增至治疗水平)的细胞与任何数量的相关治疗方式组合(例如,在其之前、同时或之后)施用于患者,所述相关治疗方式包括但不限于利用药剂的治疗,例如抗病毒治疗,用于MS患者的西多福韦和白细胞介素-2、阿糖胞苷(也称为ARA-C)或那他珠单抗治疗,或用于银屑病患者的依法珠单抗治疗,或用于PML患者的其他治疗。在另一些实施方案中,本发明的T细胞可与以下组合使用:化学治疗、放射、免疫抑制剂,如环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和FK506,抗体或其他免疫清除剂,如CAM PATH、抗CD3抗体或其他抗体疗法,细胞毒素、氟达拉宾、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸、类固醇、FR901228、细胞因子和辐射。这些药物抑制钙依赖性磷酸酶钙调磷酸酶(环孢菌素和FK506)或抑制对生长因子诱导的信号传导重要的p70S6激酶(雷帕霉素)(Liu等,Cell 66:807-815,1991;Henderson等,Immun 73:316-321,1991;Bierer等,Curr.Opin.Immun 5:763-773,1993)。在另一些实施方案中,将本发明的细胞组合物与以下组合(例如,在其之前、同时或之后)施用于患者:骨髓移植、使用化学治疗剂(如氟达拉滨)的T细胞消融治疗、外部束放射治疗(XRT)、环磷酰胺或抗体如OKT3或CAMPATH。在另一个实施方案中,在B细胞消融治疗如与CD20反应的试剂如美罗华之后施用本发明的细胞组合物。例如,在一个实施方案中,对象可以接受高剂量化学治疗的标准治疗,然后进行外周血干细胞移植。在某些实施例中,在移植之后,对象接受本发明的扩增的免疫细胞的输注。在另一些实施方案中,在手术之前或之后施用扩增的细胞。
待向患者施用的上述治疗剂的量将根据所治疗的病症和治疗的接受者的确切性质而变化。可根据本领域接受的实践进行用于人施用的计量的缩放。例如,对于成年患者,CAMPATH的剂量通常为1至约100mg,通常每天施用,施用1至30天。优选的每日剂量为每天1至10mg,但是在一些情况下可使用每天多至40mg的较大剂量。
组合治疗可提供协同作用并证明是协同的,即当活性成分一起使用时实现的效果大于使用单独化合物所产生的效果的总和。当活性成分如下时可获得协同效果:在组合的单位剂型中共配制并同时施用或递送(2)作为独立知己交替或平行递送;或(3)通过其他方案。当交替递送时,例如通过在分开的注射器中的不同注射连续地施用或递送时可获得协同效应。一般来说,在交替期间,依次(即,连续地)施用每种活性成分的有效剂量,而在组合治疗中,两种或更多种活性成分的有效剂量一起施用。
在一个实施方案中,在抗癌治疗后将有效量的特异性结合本文公开的一种或更多种抗原的抗体或抗原结合片段或缀合物施用于患有肿瘤的对象。在已经经过足够的时间以允许施用抗体或抗原结合片段或缀合物以与各癌细胞上表达的抗原形成免疫复合物后,检测免疫复合物。免疫复合物的存在(或不存在)指示治疗的有效性。例如,与在治疗之前取得的对照相比免疫复合物的增加指示治疗是无效的,而与在治疗之前取得的对照相比免疫复合物的减少指示治疗是有效的。
E生物药物组合物
本文提供了用于基因治疗、免疫治疗、过继免疫治疗和/或细胞治疗的生物药物或生物制品组合物(下文称“组合物”),所述组合物包含在载体(例如可药用载体)中的所公开的CAR、或表达CAR的T细胞、抗体、抗原结合片段、缀合物、CAR或表达与本文公开的一种或更多种抗原特异性结合的CAR的T细胞中的一种或更多种。该组合物可制备成单位剂型用于向对象施用。施用的量和时间由治疗临床医师决定,以达到预期的结果。组合物可配制用于全身(例如静脉内)或局部(例如肿瘤内)施用。在一个实例中,公开的CAR、或表达CAR的T细胞、抗体、抗原结合片段、缀合物被配制用于肠胃外施用,例如静脉内施用。包含本文公开的CAR、或表达CAR的T细胞、缀合物、抗体或抗原结合片段的组合物用于例如治疗和检测肿瘤,例如但不限于成神经细胞瘤。在一些实例中,组合物可用于治疗或检测癌。包含本文公开的CAR、或表达CAR的T细胞、缀合物、抗体或抗原结合片段的组合物还用于例如检测病理性血管生成。
用于施用的组合物可包含溶解在可药用载体如水性载体中的CAR、或表达CAR的T细胞、缀合物、抗体或抗原结合片段的溶液。可使用多种水性载体,例如缓冲盐水等。这些溶液是无菌的,并且通常不含不期望的物质。这些组合物可通过常规、公知的灭菌技术灭菌。组合物可根据需要包含可药用辅助物质以接近生理条件,例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂、辅助剂等,例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。在这些制剂中,CAR、或表达CAR的T细胞、抗体或抗原结合片段或缀合物的浓度可广泛地变化,并将根据所选择的具体施用方式和对象的需要基于流体体积、黏度、体重等来选择。制备用于基因治疗、免疫治疗和/或细胞治疗的此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或明显的。
用于静脉内施用的典型组合物包含每个对象每天约0.01至约30mg/kg抗体或抗原结合片段或缀合物(或相应剂量的CAR或表达CAR的T细胞,包含抗体或抗原结合片段的缀合物)。制备可施用组合物的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或明显的,并且在出版物如Remington′s Pharmaceutical Science,第19版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1995)中详细地描述。
CAR、或表达CAR的T细胞、抗体、抗原结合片段或缀合物可以以冻干形式提供,并且在施用之前用无菌水再水化,但是其也可以以已知浓度的无菌溶液提供。然后将CAR、或表达CAR的T细胞、抗体或抗原结合片段或缀合物的溶液加入到输注袋中,所述输注袋包含0.9%氯化钠、USP,并且在一些情况下以0.5至15mg/kg体重的剂量施用。本领域中在施用抗体或抗原结合片段或缀合物药物种有相当多的经验可获得;例如,自1997年批准以来,抗体药物已经在美国上市。CAR、或表达CAR的T细胞、抗体或其抗原结合片段或缀合物可通过缓慢输注施用,而不是通过静脉内推注或快速浓注。在一个实例中,施用较高负荷剂量,随后将施用剂量维持在较低水平。例如,4mg/kg抗体或抗原结合片段(相应剂量的包含抗体或抗原结合片段的缀合物)的初始负载剂量可输注约90分钟的时间,然后如果之前的剂量良好耐受,则每周2mg/kg的维持剂量输注约30分钟,持续4至9周。
控释胃肠外制剂可制备为植入物、油性注射剂或微粒系统。对于蛋白质递送系统的广泛概述,参见,Banga,A.J.,Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and Delivery Systems,Technomic Publishing Company,Inc.,Lancaster,PA,(1995)。微粒体系包括微球体、微颗粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球体和纳米颗粒。微胶囊含有治疗性蛋白质如细胞毒素或药物作为核心。在微球体中,治疗剂分散在整个颗粒中。小于约1μm的颗粒、微球体和微胶囊通常分别被称为纳米颗粒、纳米球体和纳米胶囊。毛细血管具有约5μm的直径,所以仅纳米颗粒静脉内施用。微颗粒为约100μm的直径,并且皮下或肌内施用。参见例如Kreuter,J.,Colloidal Drug Delivery Systems,J.Kreuter,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,pp.219-342(1994);and Tice&Tabibi,Treatise onControlled Drug Delivery,A.Kydonieus,ed.,Marcel Dekker,Inc.New York,NY,第315-339页,(1992)。
聚合物可用于本文公开的CAR、或表达CAR的T细胞、抗体或抗原结合片段或缀合物组合物的离子控制的释放。用于受控药物递送的多种可降解和不可降解的聚合物基质是本领域中已知的(Langer,Accounts Chem.Res.26:537-542,1993)。例如,嵌段共聚物泊洛沙姆407在低温下作为黏性流动液体存在,但在体温下形成半固体凝胶。已经显示其是配制和持续递送重组白细胞介素-2和脲酶的有效载体(Johnston等,Pharm.Res.9:425-434,1992;和Pec等,J.Parent.Sci.Tech.44(2):58-65,1990)。或者,羟基磷灰石已被用作蛋白质的受控释放的微载体(Ijntema等,Int.J.Pharm.112:215-224,1994)。在另一方面,脂质体用于脂质封装的药物的受控释放和药物靶向(Betageri等,Liposome Drug Delivery Systems,Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster,PA(1993))。用于治疗性蛋白的受控递送的许多另外的系统是已知的(参见美国专利号 5,055,303;美国专利号 5,188,837;美国专利号 4,235,871;美国专利号 4,501,728;美国专利号 4,837,028;美国专利号 4,957,735;美国专利号 5,019,369;美国专利号 5,055,303;美国专利号 5,514,670;美国专利号 5,413,797;美国专利号 5,268,164;美国专利号 5,004,697;美国专利号 4,902,505;美国专利号 5,506,206;美国专利号 5,271,961;美国专利号 5,254,342和美国专利号 5,534,496)。
G.试剂盒
在一个方面,还提供了使用本文公开的CAR的试剂盒。例如,用于治疗对象中的肿瘤或制备表达本文公开的一种或更多种CAR的CAR T细胞的试剂盒。试剂盒通常包含本文公开的抗体、抗原结合片段、缀合物、核酸分子、CAR或表达CAR的T细胞。可以在试剂盒中包含所公开的抗体、抗原结合片段、缀合物、核酸分子、CAR或表达CAR的T细胞中的超过一种。
试剂盒可包含容器和在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。容器可由多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器通常容纳包含所公开的抗体、抗原结合片段、缀合物、核酸分子、CAR或表达CAR的T细胞中的一种或更多种的组合物。在多个实施方案中,容器可具有无菌入口(例如,容器可以是静脉内溶液袋或小瓶,其具有可被皮下注射针头刺穿的塞)。标签或包装插页指示组合物用于治疗特定病症。
标签或包装插页通常将还包括例如在治疗或预防肿瘤或制备CAR T细胞的方法中使用所公开的抗体、抗原结合片段、缀合物、核酸分子、CAR或表达CAR的T细胞的说明。包装插页通常包括通常包含在治疗产品的商业包装中的说明书,其包含关于使用这种治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。指导材料可以是电子形式(如计算机软盘或光盘)的书写的,或可以是可视的(如视频文件)。试剂盒还可包含附加组分以便于试剂盒设计的特定应用。因此,例如,试剂盒可额外包含检测标记的手段(例如酶标记的酶底物,检测荧光标记的滤波装置,适当的次级标记如第二抗体等)。试剂盒还可以包括常规用于实践特定方法的缓冲剂和其他试剂。这样的试剂盒和合适的内容物对于本领域技术人员是公知的。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明,这些实施例不以任何方式解释为对本发明的范围施加限制。相反,应该清楚地理解,在不脱离本发明的精神和/或所附权利要求的范围的情况下,可以采取多种其他实施方案、修改和其等同物,在阅读了本文的描述之后本领域技术人员将得到其本身的暗示。
通过以下实施例进一步说明本发明,这些实施例不以任何方式解释为对本发明的范围施加限制。相反,应该清楚地理解,在不脱离本发明的精神和/或所附权利要求的范围的情况下,可以采取多种其他实施方案、修改和其等同物,在阅读了本文的描述之后本领域技术人员将得到其本身的暗示。
实施例1.肿瘤突变体组的下一代测序
本程序涉及患者肿瘤材料的下一代测序,并鉴定存在于肿瘤中的突变蛋白(作为组,称为突变体组)。这些序列将被用作产生表达突变肿瘤蛋白之载体的基础。当可用时,非肿瘤相关的患者材料将用于正常比较(例如外周血),如人类基因组的公共可用数据库。下一代测序的方法是分子生物学中建立完善的技术,并且可在例如Vogelstein B,Papadopoulos N,Velculescu VE,等,2013,Cancer Genome Landscapes,Science339:1546-1558中找到。
国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)在线提供了癌症基因组图谱(cancergenome.nih.gov)。在其中可以找到33种癌症的关键基因组变化的全面图。数据通过特定TCGA(The Cancer Genome Atlas,癌症基因组图谱)基因组测序中心(GenomeSequencing Center,GSC)输送到NIH。对于测序的每种TCGA癌症病例,可获得全外显子组和全基因组两种形式的数据。对于每次提交,非肿瘤DNA用作对照。国家人类基因组研究所(National Human Genome Research Institute,NHGRI)资助的三个中心提供全基因组序列:布罗德研究所测序平台(The Broad Institute Sequencing Platform,BroadInstitute,Cambridge,Mass.);贝勒医学院人类基因组测序中心(Human GenomeSequencing Center,Baylor College of Medicine,Houston,Texas);以及华盛顿大学基因组研究所(the Genome Institute at Washington University,WashingtonUniversity School of Medicine,St.Louis,Mo.)。
如果有人单独与布罗德研究所签约,则Human WES Express(Deep)服务提供以50×或更高覆盖率覆盖85%靶碱基的肿瘤-正常对或体细胞突变分析(访问2016年6月10日的信息,www.genomics.broadinstitute.org/products/while-exome-sequencing)。肿瘤样品也可以在布罗德的CLIA许可的CAP实验室进行测序。商业化全基因组和全外显子组测序服务由Illumina(www.illumina.com/areas-of-interest/cancer/research.htlml)提供,该公司现在还提供肿瘤免疫原性发现平台(ngs-immuno-oncology-application-spotlight-1170-2016-005-1.pdf)。其他商业供应商也可用。提供这些信息是为了证明全基因组和全外显子组测序服务在市场上是广泛可用的,并且从历史上看,提供这些序列的成本和速度将持续下降。人肿瘤样品的基因组分析是容易提供的服务,或者可使用商业提供的仪器和系统在实验室中进行。
实施例2.TCR的下一代测序
本程序涉及使用测序技术来定义生物样品中的T细胞受体的完全互补序列。所分析的材料包括患者肿瘤,在这种情况下,我们将描述肿瘤中存在的TCR。在外周血中,我们将描述所存在的常见TCR,其中一些是肿瘤特异性的。下一代测序允许定量特定TCR的频率。应用下一代测序技术来鉴定特定TCRα和β链的对是分子生物学中建立完善的技术(DashP,WangG,Thomas P,2015,Single-cell analysis of T-cell receptor AB repertoire,inImmunosenecense:Methods and Protocols,Shaw AC(编辑),Methods in MolecularBiology,第1343卷,Springer Science+Business Media,New York)。
已经使用当前的分子生物学技术开发了多种方法,包括自动化DNA测序的持续发展,以确定编码TCRα链(TCRA)和TCRβ链(TCRB)的DNA序列。此外,已经开发了许多技术来指定在同一T淋巴细胞中或由克隆前体产生的T细胞群体中哪些TCRA与TCRB配对。例如,在2012年,Sun等证明了能够在来自表型分选的CD8T细胞的单细胞水平上对TCRα和β链进行测序。Sun X,Saito M,SatoY,等,2012,Unbiased analysis of TCRA/B chains at thesingle-cell level in human CD8+T-Cell subsets,PLoS ONE 7:e40386。
2014年,Han等证实了来自T细胞的TCRA和TCRB的测序,所述T细胞在某些情况下通过其分泌特定细胞因子亚集的能力而被分类,通过Miltenyi Biotec细胞因子捕获系统(免疫磁性粒子)分离。Han A,Gianville J,Hansmann L,Davis MM,2014,Linking T-cellreceptor sequence to functional phenotype at the single-cell level,NatureBiotechnology32:684-692。
以类似的方式,已经通过单细胞测序方法分析了编码包含由B细胞编码的抗体库的重链和轻链的序列。DeKosky B,Kojima T,Rodin A,等,2015,In-depth determinationand analysis of the human paired heavy-and light-chain antibody repertoire,Nature Medicine 21:86-91。
实施例3.表达肿瘤突变体组的慢病毒载体的产生
为了赋予抗原呈递细胞——来自患者的抗原呈递细胞(非限制性实例是树突细胞)突变体组的表达,使用慢病毒载体(LV)编码突变体组中存在的十种(十是近似值,并且LV的数目可从1到100不等)最主要的突变蛋白。LV可以编码包含相关表位的突变体组,或者将每个突变基因单独克隆到多个LV中。也可以用其他基因或非编码RNA转导DC以增强产生高功能性DC和/或T细胞的效果。此类基因或非编码RNA的非限制性实例是IL-2、IL-4、IL-12、IL-17、IL-15、IL-21、IL-7、IL-4、GM-CSF、miR 21、miR221和miR142-T。也用这样的蛋白质转导它们,以使得其促进单核细胞向DC分化,然后一旦发生分化,使用本领域已知的组织特异性启动子和/或组织特异性miRNA来关闭。
通过用编码产生遗传载体所需的组成基因的一组质粒来转导生产细胞系来快速产生LV。根据目前法规要求,将这些质粒作为一组转染到生产细胞系中。转染的质粒之一编码LV的遗传有效载荷(genetic payload),即待递送到靶细胞系中的期望基因。因此,一旦限定了肿瘤突变体组,并且选择了在抗原呈递细胞中表达的突变基因,就将这些基因转移到编码一种或更多种突变蛋白质的质粒中。LV可容纳多至10,000个碱基对。因此,可由LV编码多至十个基因或个体基因。如果超过允许的包装基因大小,则产生两个或更多LV群体以编码期望的整组突变体组。编码突变体组的突变基因通过PCR扩增,或者直接合成,合适的序列包括允许快速克隆到LV骨架质粒(编码目标基因的质粒)中的那些。一旦产生了编码期望突变体组基因的LV,则将其用于转导抗原呈递细胞。
实施例4.表达TCR的慢病毒载体的产生
为了赋予通过对患者材料进行测序鉴定的TCR序列的表达,使用LV来编码全长TCRA和TCRB链。然后使用这些载体转导患者T细胞,从而产生多特异性T细胞(天然的和转导的TCR)。
对人TCR进行分子克隆、测序以及使用逆转录病毒基因载体转移到原代人T细胞中的能力是本领域中建立完善的。转导的T细胞获得使用载体转移的TCR靶向细胞的能力。如果转导的T细胞是克隆的,则可以证明天然的和转移的两种TCR都是功能性的(Retroviraltransduction of a T cell receptor specific for an Epstein-Barr virus-encodedpeptide,Clinical Immunology,98:220-228,还参见Jurgens,等,2006,Transduction ofprimary lymphocytes with Epstein-Barr virus(EBV)latent membrane protein-specific T-cell receptor induces lysis of virus-infected cells:a novelstrategy for the treatment of Hodgkin's disease and nasopharyngeal carcinoma,J Clinical Immunology,26:22-32)。
产生编码单个或多个TCR的LV,例如其TCRA和TCRB序列来源于从卵巢癌患者分离的T细胞;并使用该LV来转导已经分离、活化并在体外培养的自体患者淋巴细胞。使用的培养基的实例包括RPMI-1640或TexMACS,其补充有或未补充有人血清或人血清白蛋白,以及支持性细胞因子,如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21或其组合。通过使用具有抗CD3和抗CD28结合特性的纳米基质如Mitenyi TransACT系统来促进活化。根据本领域的标准技术(即,在组织培养瓶中)或在自动化培养平台(例如CliniMACS Prodigy(Miltenyi Biotec))上实现培养。来自患者的经转导T细胞群体表面上新TCR的存在可通过转移的特异性TCRB的抗体染色或通过这些序列的PCR来证实。
然后使用该活化T细胞群体(现在具有来自患者的克隆的TCR)识别该患者表达的癌症抗原。例如,如果TCR最初克隆自通过表达抗原X的树突细胞活化的患者衍生的T细胞,则经转导T细胞群体现在在与已经转导或转染以表达抗原X的组织匹配的APC(例如树突细胞细胞或B细胞)共培养后活化。在将该T细胞群体转移到患者体内后,证明了抗肿瘤活性。
在另一个实例中,LV编码天然TCR的抑制剂,例如特异性靶向内源TCR但不靶向载体中编码的TCR的反义或shRNA,其中编码的TCR被修饰以抵抗反义或shRNA的作用,从而产生靶向抗原而不靶向内源TCR的肿瘤特异性T细胞。相对于还表达内源TCR的T细胞,这些工程化T细胞可具有改善的安全性和功效特性。
在本实施例中,产生了表达TCR和CAR两者的LV以实现抗肿瘤作用。TCR和CAR可以在相同载体上或不同载体上表达。一个优选实施方案是产生多种载体以表达期望的CAR、TCR和可增强医药产品的治疗或预防效果的任何其他基因或非编码核酸(统称为载荷)。
实施例5.表达CAR的慢病毒载体的产生
关键要素是用嵌合抗原受体(CAR)转导患者T细胞。CAR必须在T细胞表面上表达至足够的水平以确保在遇到CAR靶细胞时足以激活经转导T细胞。例如,通过表达CD19的正常B细胞或表达CD19的白血病刺激携带CD19 CAR的T细胞。CAR对已鉴定的突变肿瘤蛋白不是特异性的,而是靶向可能存在于肿瘤微环境中的正常B细胞或其他消耗性细胞类型,例如骨髓来源抑制细胞(myeloid derived suppressor cell,MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociated macrophage,TAM),肿瘤相关成纤维细胞或纤维细胞,或存在于肿瘤基质中的其他细胞类型。
在B细胞的情况下,CD19和CD20特异性CAR的安全特性已经建立完善。也可使用靶向CD19和CD20两者的双重CAR。其对这些异源或自身抗原具有反应性,这将在体内输注后或者或许还在体外在培养期间(例如,如果抗原是与树突细胞共享的)驱动肿瘤特异性T细胞的扩增。抗原的非穷尽列表如下:CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD14、CD11b、TIE-2、VEGFR1、VEGFR2。作为非穷举性实例或如上所述,可通过表达例如GM-CSF、IL-4、TRP2和/或IFN-α进一步改造DC以进行增强。如果需要,DC也可用于输注到患者体内。以这种方式,DC将用于引发或增强现在在体内表达同源TCR的经转导T细胞群体的活性。
一个非限制性实例是在载体内包含可更好地微调载荷的表达以增强或优化期望效果的元件。这些包括但不限于遗传开关、自杀基因、变阻器元件等。例如,CAR的表达可能仅在治疗后的一段时间内是期望的,可能优选的是在体内关闭CAR表达但长期保持TCR表达,使得改造的T细胞持续检测体内的肿瘤细胞。
实施例6.培养DC并用表达突变体组文库的慢病毒载体转导(DCmutn)
为了将突变蛋白呈递给患者T细胞,转导自体抗原呈递细胞如树突细胞(DC)以表达由突变体组编码的突变蛋白,通过肿瘤中最高表达的突变蛋白限定所表达的特定蛋白质。该体外程序允许在输注之前精确分析和评估免疫治疗性T细胞群体。
一个非限制性实例是在非GMP条件下从患者的外周血分离单核细胞,并首先用表达突变抗原的多种LV转导它们,然后使用可溶性IL-4和GM-CSF使其分化成树突细胞。一旦细胞已经分化,将患者T细胞与树突细胞一起传代培养以扩增肿瘤特异性T细胞。然后通过多种方法分离肿瘤特异性T细胞,并对特异性TCR进行测序和测定。然后将这些TCR合成并克隆到LV中,用于在GMP条件下制备的载体中作为药物产品。
另一个非限制性实例采用相同的单核细胞分离和LV介导的抗原特异性树突细胞产生,但在GMP条件下。用LV-抗CD19 CAR转导患者T细胞,之后与基因修饰的DC一起培养少于4天,然后将抗原特异性T细胞以及可能还有表达抗原的DC作为治疗药物产品输注回患者。
实施例7.用CAR转导患者PBMC(T-CAR)
为了促进T细胞扩增,并且也逃避体内的肿瘤抑制信号,用CAR(如靶向CD19、CD20或其他消耗性自身抗原的CAR)转导患者T细胞。CAR含有“信号1”和“信号2”两者,“信号1”例如由CR3ζ链提供(信号1是指在遇到同源肽-MHC复合物时通常由TCR激活的信号,并包括TCR-ζ链的磷酸化),“信号2”由CD137、CD28或已知在T细胞活化以及诱导T细胞的扩增和持续中起作用的其他T细胞信号转导分子提供(信号2是指生物学上允许已经接收信号1的T细胞在体外或体内被进一步刺激并持续所需的那些信号,并可包括Jak-STAT途径、PI3激酶、PKC亚型、TRAF途径或NF-κB途径的激活)。信号1和信号2可由相同的CAR构建体编码,或者可以分布在不同LV编码的基因产物中,这些基因产物在遇到特定的CAR配体时将用于激活T细胞。作为确保TCR转导的患者T细胞群的持久性的手段,CAR构建体的表达是本文所述的过继免疫疗法的中心方面,其中由CAR提供T细胞的持久性和存活信号,即使肿瘤特异性TCR不足以这么做时也是如此。
实施例8.用TCR转导患者PBMC(recT)
产生表达通过肿瘤和外周血测序所鉴定的TCRA和TCRB链的LV。根据鉴定的TCRA和TCRB对的数目,LV可编码多个TCR,或者产生具有单个TCR的多个LV,或者两者的组合。如上文基于DNA测序的TCR鉴定中详细描述的,将鉴定TCRA和TCRB链配对的特定技术用在这些载体的设计中。这些T细胞对LV转导的DC或B细胞或体内肿瘤细胞呈递的肿瘤突变体组具有反应性。因此,将来自卵巢癌患者的TCR序列(来自外周血或来自肿瘤切除物的淋巴细胞,已例如通过表达一组激活标志物或通过与表达肿瘤编码之蛋白质(即突变体组的一部分)的APC的反应性确定为肿瘤反应性的)分子克隆到LV载体中,并且用该载体转导患者T细胞,使得经转导T细胞群体现在表达肿瘤反应性TCR。LV转导的T细胞群体是肿瘤反应性的,并且可以重新输注给患者。
实施例9.用CAR和TCR(recT-CAR)转导患者PBMC
在一些情况下,用至少一种CAR和多种重组TCR序列(recT)转导患者T细胞。这些改造的多特异性T细胞能够通过天然TCR或recT与肿瘤细胞反应,增强抗肿瘤效应,并通过CAR使T细胞持续。在这种情况下,用编码TCR(最初来源于患者并被确定为肿瘤反应性的)和CAR两者的LV载体转导来自患有卵巢癌的患者的T细胞群体。TCR用于激活和指导抗肿瘤活性,CAR用于使得治疗性T细胞群体在体内持续。为了单次构建情况,在基因组或外显子水平对卵巢肿瘤进行测序,并鉴定肿瘤抗原X。然后通过LV转导抗原X以在自体APC如树突细胞中表达。然后将患者淋巴细胞与表达X的DC共孵育,并对反应性细胞测序以鉴定TCRA和TCRB序列。然后将来自该测序的TCRA和TCRB对用于构建表达X特异性TCR的LV。或者,通过直接来自血液或肿瘤组织的其他激活标志物鉴定肿瘤抗原反应性T细胞,鉴定TCRA和TCRB序列并克隆到LV中。然后在离体培养中在培养基中用TrasnAct试剂(其通过CD3和CD28刺激T细胞)激活患者T细胞。然后用以下来转导活化的T细胞:两种独立的LV,一种编码TCR,第二种编码与X有反应性的TCR;或者共表达CAR和TCR的单一载体。然后使经转导T细胞群体在培养物中扩增以证明转基因的表达。一旦证实了LV编码序列的表达,将该治疗性T细胞群输注回患者体内用于抗癌作用。这种方法可以通过增加X以包含更多数量的肿瘤相关突变蛋白(突变体组产物)来进行多聚化。这种方法也可以通过鉴定多于一种与抗肿瘤细胞相关的TCR或通过与表达多种来自突变体组的肿瘤抗原的APC的反应性来多聚化。然后将效应T细胞群体输注回患者体内用于治疗效果,因此多克隆T细胞群体表达对X具有特异性的单一TCR以及CAR,或者多克隆T细胞群体表达与多种癌抗原反应的多种TCR,还共表达CAR。这个关键的创造性步骤描述了来源于患者的新的效应T细胞群体,该T细胞群已被改造为表达针对由正常组织编码的非必需抗原(例如CD19或CD20)的CAR,以及肿瘤特异性TCR。
实施例10.T细胞群体和经转导DC的共培养
为了扩增肿瘤反应性T细胞(无论是用CAR、recT、CAR还是recT转导的),将T细胞与表达肿瘤突变体组的子集的DC共培养。在一个实施方案中,表达recT的细胞不需要在DC上培养,因为recT+CAR组合可足以使体内的肿瘤反应性T细胞扩增。与抗原呈递细胞如DC共培养证实了TCRA和TCRB表达载体的肿瘤反应性,并且可以作为试验常规进行。用多种可能的细胞因子或其他因子培养细胞以增强产生或鉴定抗原特异性T细胞的作用。还可以在因子的存在下培养APC或DC以进一步增强抗原特异性T细胞扩增。非限制性实例是添加抗PD1抑制剂或添加IL-12,但是在共培养期间对许多可能的因子进行测试并评估其增强作用。
实施例11.通过共施用或顺序施用能够向治疗性T细胞群体提供CAR或RecT介导的信号传导的自体细胞产物来扩增RecT-CAR-T群体
在该程序的一个变化形式中,LV-突变体组转导的DC(或其他APC)和效应T细胞群体二者可输注或注射到患者中。还想到可以将该第二细胞群再培养一段时间然后灌注,或者冷冻保存然后在单个或多个连续时间施用。例如,皮下注射到淋巴结或体内其他位点的表达突变体组的DC可增强已经静脉内注射的recT或天然抗肿瘤TCR的扩增和功能。在这种情况下,在遇到CAR特异性的正常抗原时扩增CAR表达驱使经转导T细胞群。表达突变体组编码的蛋白质的树突细胞群体的引入用于通过T细胞群体表达的recT驱动抗肿瘤T细胞功能。也可能的是将驱动CAR的自身抗原(例如CD19)消灭至不再扩增治疗性T细胞群体的程度。在这种情况下,可使用自体APC(例如树突细胞或冷冻保存的B细胞)或者已失活的Epstein-Barr病毒永生化B细胞来扩增recT-CAR-T群体。此外,永生化B细胞系也可用于表达突变体组蛋白。
用EBV使患者B细胞永生化在学术实验室(例如,University of North CarolinaSchool of Medicine,参见https://unclineberger.org/research/core-facilities/ tissueculture/b-cell-immo rtalization-services)和作为商业服务(例如参见AppliedBiologic Material,ABM,Inc.,https://www.abmgood.com/EBV-Cell- Immortalization.html)两种情况可获得的标准服务。在此,使患者B细胞暴露于培养物上清液形式EB病毒(EBV),并扩增经转化B细胞集落。这些患者来源的自体细胞通常用于遗传学、病毒学和免疫学程序。
因此,这种辅助自体细胞产物将用于通过表达CAR靶标以及recT靶标抗原而扩增治疗性T细胞群体。如果辅助APC产物不表达CAR靶标,则其将通过单独表达突变体组蛋白刺激治疗性T细胞群体。
实施例12.产生用于免疫治疗的特异性T细胞群体
这里描述的组合物和方法产生了许多适合用于过继免疫治疗的T细胞群体。在所有情况下,当包含CAR时,其目的不是与肿瘤抗原本身反应,而是在具有或不具有recT的共表达的情况下驱动患者T细胞的扩增或靶向免疫抑制细胞。这些细胞群体可以总结如下:
A.与DCmutn一起培养的T-CAR,其中T-CAR针对免疫抑制细胞靶标,DCmutn扩增抗原特异性T细胞。
B.不与DCmutn一起培养的recT-CAR,其中rec-T-CAR是也表达CAR的经遗传修饰的T细胞,但所述细胞本身不在DC上培养。通过与DCmutn细胞一起培养独立组的T细胞来鉴定rec-T TCR。
C.与DCmutn一起培养的recT-CAR,其中通过用CAR转导患者T细胞并在DCmutn细胞上培养所述细胞以扩增和分离还表达靶向肿瘤抑制性细胞群体的CAR的抗原特异性T细胞来产生rec-T CAR细胞,并用于T细胞群体的长寿命/扩增。
D.不与DCmutn一起培养的recT,其中rec-T细胞是不表达CAR的遗传修饰的T细胞,并且细胞本身不在DC上培养。通过与DCmutn细胞一起培养独立组的T细胞来鉴定rec-TTCR。
E.与DCmutn一起培养的recT,其中rec-T细胞与DCmutn细胞一起培养以获得TCR抗原特异性T细胞。
E体外使用并且也用作体内佐剂/疫苗的DC-突变体组群体,其中DC-突变体组群体用作疫苗以驱动rec-T或rec-T CAR细胞在身体中的扩增。
实施例13.替选供体和T细胞类型
可关于替选供体和T细胞类型考虑本文所述的过继免疫治疗方法的两种重要变化形式。
第一种变化是造血干细胞移植(HSCT)背景下的过继免疫治疗。HSCT已在恶性血液病和实体瘤两者中进行了尝试。为了应用这里描述的程序post-HSCT,DC(或其他APC)和T细胞群体来源于骨髓(HSC)供体,并且产生治疗性T细胞,输注post-HSCT。
因此,患有例如骨髓瘤的患者已经对其恶性肿瘤进行了测序,并确定了突变体组。突变体组蛋白抗原在来自HSC供体的APC中表达(借助LV转导)。激活并选择HSC供体来源的T细胞用于直接使用,或在与表达突变体组编码的蛋白质的APC共培养之后用于TCR测序。由于其对正常自身抗原具有反应性,CAR构建体保持与技术的非HSCT应用相同。
第二种变化是使用替选T细胞群进行过继免疫治疗。众所周知,细胞表面活化标志物如CD137、CD69、PD-1、CD25、II类MHC等经常用于确定和分离活化的T细胞群体(例如使用Miltenyi Biotec CliniMACS CD137-Biotin试剂或CliniMACS CD25试剂)。使用这些方法从外周血、肿瘤或在暴露于表达肿瘤相关抗原的树突细胞(DCmutn)之后分离活化的T细胞群体。类似地,分离产生活化相关细胞因子的活化T淋巴细胞的能力可用作分离肿瘤抗原反应性T细胞的手段(例如使用Miltenyi Biotec CliniMACS细胞因子捕获系统(IFN-γ))。还使用磁珠分选、流式细胞术、与塑料表面结合的固相抗体、与希望黏附于基质的T细胞类型表达的期望标志物的固相结合配体等将效应T细胞群分选为特定细胞群体,方式为通过细胞表面蛋白(标志物)的表达来定义所述T细胞类型。例如,可使用CD4或CD8免疫磁珠(例如,使用Miltenyi Biotec CliniMACS CD4试剂或CliniMACS CD8试剂)分离与被II类MHC结合的突变肽有反应性的CD4细胞或与被I类MHC结合的突变肽有反应性的CD8细胞。然后将这些细胞类型用作单一群体(例如,仅CD4)或以特定组合或比率使用。类似地,T细胞分化的标志物已用于选择用于过继免疫治疗的特定群体。这些分化标志物用于正向或负向选择记忆T细胞群体或幼稚T细胞群体(例如使用CliniMACS CD45RA试剂或CliniMACS CD62L试剂)。此外,可使用T细胞群体的特定生理学方面来鉴定可以在体内更好地扩增的更原始T细胞群体(例如使用鉴定在T细胞表面表达酶醛脱氢酶或表达特定组合的钠(Na+)和钾通道(K+)的细胞群体的试剂,参见Liepins A,等,1989,“Serotonin modulated Ca++dependent K+channels in alloimmune effector cell iytic function.ImmunopharmacolImmunotoxicol 11:165-178,以及Gallin EK,1986,Ionic channels in leukocytes,JLeukoc Bio 39:241-254)。因此,在上述实施例中,在用APC(DCmutn)培养来自骨髓瘤患者的T细胞之前,或在将未选择的T细胞群体暴露于APC之后但输注到患者中之前,分离T细胞亚群为作为治疗性细胞群体。在一个应用中,这些标志物或生理学特征用于更准确地鉴定肿瘤反应性T细胞,因此作为更有效鉴定TCRA和TCRB序列的基础。在另一个应用中,在输注到患者中之前但在通过LV转导的recTCR和CAR诱导表达之后,预先选择某些标志物的用于免疫治疗的T细胞群体。在另一个应用中,在从患者分离后选择表达肿瘤反应性标志物的T细胞,并将该选择的亚群与APC(DCmutn)共培养以更有效地鉴定肿瘤特异性TCRA和RCRB序列。
虽然已经结合上面概述的示例性实施方式描述了多个细节,但是在阅读前面的公开内容后,各种替代方案、修改、变化、改进和/或实质等同方案将变得明显,无论其是已知的还是目前无法预料的。
本文引用的每个申请和专利,以及每个申请和专利中(包括在每个已授权专利的审查期间)引用的每个文件和参考文献(“申请引用文件”),以及对应于这些申请和专利和/或要求任意这些申请和专利的优先权的每个PCT和外国申请或专利,以及每个申请引用文件中引用或参考的每个文件,均明确地通过引用并入本文,并可在本发明的实践中使用。更一般地,本文在权利要求前面的参考文献列表或本文本身中引用了文件或参考文献;每个这些文件或参考文献(“本文引用参考文献”)以及每篇本文引用参考文献中引用的每个文件或参考文献(包括任何制造商的指示、说明书等)均明确地通过引用并入本文。
以上对一些具体实施方案的描述提供了足够的信息,其他人可以通过应用当前的知识容易地对这些具体实施方案进行修改或调整以用于各种应用,而不脱离一般概念,因此,这样的调整和修改应当并且旨在涵盖在所公开实施方案的等同方案的含义和范围内。应理解,本文使用的措辞或术语是为了描述而不是限制的目的。在附图和说明书中,已经公开了示例性实施方案,并且尽管可能已经使用了特定术语,但是除非另外指出,否则仅以一般和描述的意义使用,而不是为了限制的目的,因此权利要求的范围不限于此。而且,本领域技术人员将理解,本文所讨论的方法的某些步骤可以以替选顺序排序,或者步骤可以组合。因此,意图是所附权利要求不限于本文公开的具体实施方案。本领域技术人员将认识到,或能够仅使用常规实验来确定本文所述的本发明的实施方案的许多等同方案。以下权利要求涵盖这样的等同方案。
参考序列表
本申请包含通过标题为“Sequence Listing”的PDF文件将向美国专利商标受理局(United States Patent and Trademark Receiving Office)电子提交的序列表。该序列表通过引用并入。
本公开内容的序列
下面列出的核酸和氨基酸序列使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母密码表示,如37C.F.R 1.822中定义的。仅示出了每条核酸序列的一条链,但应理解,互补链通过参考所显示的链也包括在内。在所附的序列表中:
SEQ ID NO:5是前导/信号肽序列的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccg
SEQ ID NO:6是前导/信号肽序列的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP
SEQ ID NO.:11是DNA CD8跨膜结构域的核苷酸序列:
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatcaccctttact gc
SEQ ID NO:12是CD8跨膜结构域的氨基酸序列:
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu ValIle Thr Leu Tyr Cys
SEQ ID NO:13是DNA CD8铰链结构域的核苷酸序列:
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctgtccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg gacttcgcctgtgat
SEQ ID NO:14是CD8铰链结构域的氨基酸序列:
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala SerGln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val HisThr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
SEQ ID NO:15是CD8.α.(NCBI RefSeq:NP.sub.--001759.3)的铰链区的第118至178位氨基酸的氨基酸序列:
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met ArgPro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu GluGlu Gly Gly Cys Glu Leu
SEQ ID NO:16是人IgG CL序列的氨基酸序列:
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser GluGlu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro GlyAla Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu ThrThr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser LeuThr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Scr Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu GlySer Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
SEQ ID NO 17是4-1BB的DNA信号传导结构域的核苷酸序列:
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaaactactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt gaactg
SEQ ID NO:18是4-1BB的信号传导结构域的氨基酸序列:
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met ArgPro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu GluGlu Gly Gly Cys Glu Lcu
SEQ ID NO:19是CD3-ζ的DNA信号传导结构域的核苷酸序列:
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctctataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctgagatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagatggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttaccagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc
SEQ ID NO:20是CD3ζ的氨基酸序列:
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly GlnAsn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu AspLys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro GlnGlu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu IleGly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly LeuSer Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
SEQ ID NO:21是核酸序列(DNA)SP-CD19结合物-CD8连接-CD4tm-信号LTG1562的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccggatattcagatgacccagaccaccagcagcctgagcgcgagcctgggcgatcgcgtgaccattagctgccgcgcgagccaggatattagcaaatatctgaactggtatcagcagaaaccggatggcaccgtgaaactgctgatttatcataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattatagcctgaccattagcaacctggaacaggaagatattgcgacctatttttgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaccggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcgaagtgaaactgcaggaaagcggcccgggcctggtggcgccgagccagagcctgagcgtgacctgcaccgtgagcggcgtgagcctgccggattatggcgtgagctggattcgccagccgccgcgcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggggcagcgaaaccacctattataacagcgcgctgaaaagccgcctgaccattattaaagataacagcaaaagccaggtgtttctgaaaatgaacagcctgcagaccgatgataccgcgatttattattgcgcgaaacattattattatggcggcagctatgcgatggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcggcggcgccggcgccgcgcccgccgaccccggcgccgaccattgcgagccagccgctgagcctgcgcccggaagcgtgccgcccggcggcgggcggcgcggtgcatacccgcggcctggattttgtgcagccgatggcgctgattgtgctgggcggcgtggcgggcctgctgctgtttattggcctgggcatttttttttgcgtgcgctgccgcccgcgccgcaaa aaactgctgtatatttttaaacagccgtttatgcgcccggtgcagaccacccaggaagaa gatggctgcagctgccgctttccggaagaagaagaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaatttagccgcagcgcggatgcgccggcgtatcagcagggccagaaccagctgtataacgaactgaacctgggccgccgcgaagaatatgatgtgctggataaacgccgcggccgcgatccggaaatgggcggcaaaccgcgccgcaaaaacccgcaggaaggcctgtataacgaactgcagaaagataaaatggcggaagcgtatagcgaaattggcatgaaaggcgaacgccgccgcggcaaaggccatgatggcctgtatcagggcctgagcaccgcgaccaaagatacctatgatgcgctgcatatgcaggcgctgccgccgcgc
SEQ ID NO:22是SP-CD19结合物-CD8连接-CD4tm-信号LTG1562的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAAPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFVQPMALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRCRPRRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:27是Scvfcd 19的核苷酸序列:
gacatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggagacagagtcaccatcagttgca gggcaagtca ggacattagt aaatatttaa attggtatca gcagaaaccagatggaactg ttaaactcct gatctaccat acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtggcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg ccacttacttttgccaacag ggtaatacgc ttccgtacac gttcggaggg gggaccaagc tggagatcac aggtggcggtggctcgggcg gtggtgggtc gggtggcggc ggatctgagg tgaaactgca ggagtcagga cctggcctggtggcgccctc acagagcctg tccgtcacat gcactgtctc aggggtctca ttacccgact atggtgtaagctggattcgc cagcctccac gaaagggtct ggagtggctg ggagtaatat ggggtagtga aaccacatactataattcag ctctcaaatc cagactgacc atcatcaagg acaactccaa gagccaagtt ttcttaaaaatgaacagtct gcaaactgat gacacagcca tttactactg tgccaaacat tattactacg gtggtagctatgctatggac tactggggcc aaggaacctc agtcaccgtc tcctca
SEQ ID NO:28是Scvf cd 19的氨基酸序列:
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly AspArg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp TyrGln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu HisSer Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu ThrIle Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe
Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys LeuGlu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Scr 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly GlyGly Scr Glu Val Lys Leu Gln Glu Scr Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln SerLeu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser TrpIle Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser GluThr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn SerLys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile TyrTyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnGly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
SEQ ID NO:29是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号传导LTG1494(参见,图3A,申请人的共同未决的临时专利申请号 62/239,509)的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccggataccgatattcagatgacccagaccaccagcagcctgagcgcgagcctgggcgatcgcgtgaccattagctgccgcgcgagccaggatattagcaaatatctgaactggtatcagcagaaaccggatggcaccgtgaaactgctgatttatcataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattatagcctgaccattagcaacctggaacaggaagatattgcgacctatttttgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaccggcagcaccagcggcagcggcaaaccgggcagcggcgaaggcagcaccaaaggcgaagtgaaactgcaggaaagcggcccgggcctggtggcgccgagccagagcctgagcgtgacctgcaccgtgagcggcgtgagcctgccggattatggcgtgagctggattcgccagccgccgcgcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggggcagcgaaaccacctattataacagcgcgctgaaaagccgcctgaccattattaaagataacagcaaaagccaggtgtttctgaaaatgaacagcctgcagaccgatgataccgcgatttattattgcgcgaaacattattattatggcggcagctatgcgatggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcggcggcgaccaccaccccggcgccgcgcccgccgaccccggcgccgaccattgcgagccagccgctgagcctgcgcccggaagcgtgccgcccggcggcgggcggcgcggtgcatacccgcggcctggattttgcgtgcgatatttatatttgggcgccgctggcgggcacctgcggcgtgctgctgctgagcctggtgattaccctgtattgcaaacgcggccgcaaaaaactgctgtatatttttaaacagccgtttatgcgcccggtgcagaccacccaggaagaagatggctgcagctgccgctttccggaagaagaagaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaatttagccgcagcgcggatgcgccggcgtatcagcagggccagaaccagctgtataacgaactgaacctgggccgccgcgaagaatatgatgtgctggataaacgccgcggccgcgatccggaaatgggcggcaaaccgcgccgcaaaaacccgcaggaaggcctgtataacgaactgcagaaagataaaatggcggaagcgtatagcgaaattggcatgaaaggcgaacgccgccgcggcaaaggccatgatggcctgtatcagggcctgagcaccgcgaccaaagatacctatgatgcgctgcatatgcaggcgctgccgccgcgc
SEQ ID NO:30是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号传导LTG1494(参见,图3A,申请人的共同未决的临时专利申请号 62/239,509)的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPDTDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAATTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:31是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号(LTI重新工程改造的)(LTG1538)(参见,申请人的共同未决的临时专利申请号 62/239,509的图3B)的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccggatattcagatgacccagaccaccagcagcctgagcgcgagcctgggcgatcgcgtgaccattagctgccgcgcgagccaggatattagcaaatatctgaactggtatcagcagaaaccggatggcaccgtgaaactgctgatttatcataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattatagcctgaccattagcaacctggaacaggaagatattgcgacctatttttgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaccggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcgaagtgaaactgcaggaaagcggcccgggcctggtggcgccgagccagagcctgagcgtgacctgcaccgtgagcggcgtgagcctgccggattatggcgtgagctggattcgccagccgccgcgcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggggcagcgaaaccacctattataacagcgcgctgaaaagccgcctgaccattattaaagataacagcaaaagccaggtgtttctgaaaatgaacagcctgcagaccgatgataccgcgatttattattgcgcgaaacattattattatggcggcagctatgcgatggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcggcggcgaccaccaccccggcgccgcgcccgccgaccccggcgccgaccattgcgagccagccgctgagcctgcgcccggaagcgtgccgcccggcggcgggcggcgcggtgcatacccgcggcctggattttgcgtgcgatatttatatttgggcgccgctggcgggcacctgcggcgtgctgctgctgagcctggtgattaccctgtattgcaaacgcggccgcaaaaaactgctgtatatttttaaacagccgtttatgcgcccggtgcagaccacccaggaagaagatggctgcagctgccgctttccggaagaagaagaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaatttagccgcagcgcggatgcgccggcgtatcagcagggccagaaccagctgtataacgaactgaacctgggccgccgcgaagaatatgatgtgctggataaacgccgcggccgcgatccggaaatgggcggcaaaccgcgccgcaaaaacccgcaggaaggcctgtataacgaactgcagaaagataaaatggcggaagcgtatagcgaaattggcatgaaaggcgaacgccgccgcggcaaaggccatgatggcctgtatcagggcctgagcaccgcgaccaaagatacctatgatgcgctgcatatgcaggcgctgccgccgcgc
SEQ ID NO:32是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号(LTI重新工程改造的)(LTG1538)(参见,申请人的共同未决的临时专利申请号 62/239,509的图3B)的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAATTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
参考序列表
本申请包含通过标题为“Sequence Listing”的PDF文件将向美国专利商标受理局(United States Patent and Trademark Receiving Office)电子提交的序列表。该序列表通过引用并入。
本公开内容的序列
下面列出的核酸和氨基酸序列使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母密码表示,如37 C.F.R 1.822中定义的。仅示出了每条核酸序列的一条链,但应理解,互补链通过参考所显示的链也包括在内。在所附的序列表中:
SEQ ID NO:5是前导/信号肽序列的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccg
SEQ ID NO:6是前导/信号肽序列的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP
SEQ ID NO.:11是DNA CD8跨膜结构域的核苷酸序列:
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatcaccctttact gc
SEQ ID NO:12是CD8跨膜结构域的氨基酸序列:
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
Val Ile Thr Leu Tyr Cys
SEQ ID NO:13是DNA CD8铰链结构域的核苷酸序列:
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg
gacttcgcct gtgat
SEQ ID NO:14是CD8铰链结构域的氨基酸序列:
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
SEQ ID NO:15是CD8.α.(NCBI RefSeq: NP.sub.--001759.3)的铰链区的第118至178位氨基酸的氨基酸序列:
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
SEQ ID NO:16是人IgG CL序列的氨基酸序列:
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
SEQ ID NO 17是4-1BB的DNA信号传导结构域的核苷酸序列:
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt
gaactg
SEQ ID NO:18是4-1BB的信号传导结构域的氨基酸序列:
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
SEQ ID NO:19是CD3-ζ的DNA信号传导结构域的核苷酸序列:
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc
SEQ ID NO:20是CD3ζ的氨基酸序列:
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
SEQ ID NO:21是核酸序列(DNA)SP-CD19结合物-CD8连接-CD4tm-信号LTG1562的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccggatattcagatgacccagaccaccagcagcctgagcgcgagcctgggcgatcgcgtgaccattagctgccgcgcgagccaggatattagcaaatatctgaactggtatcagcagaaaccggatggcaccgtgaaactgctgatttatcataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattatagcctgaccattagcaacctggaacaggaagatattgcgacctatttttgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaccggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcgaagtgaaactgcaggaaagcggcccgggcctggtggcgccgagccagagcctgagcgtgacctgcaccgtgagcggcgtgagcctgccggattatggcgtgagctggattcgccagccgccgcgcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggggcagcgaaaccacctattataacagcgcgctgaaaagccgcctgaccattattaaagataacagcaaaagccaggtgtttctgaaaatgaacagcctgcagaccgatgataccgcgatttattattgcgcgaaacattattattatggcggcagctatgcgatggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcggcggcgccggcgccgcgcccgccgaccccggcgccgaccattgcgagccagccgctgagcctgcgcccggaagcgtgccgcccggcggcgggcggcgcggtgcatacccgcggcctggattttgtgcagccgatggcgctgattgtgctgggcggcgtggcgggcctgctgctgtttattggcctgggcatttttttttgcgtgcgctgccgcccgcgccgcaaa aaactgc
tgtatatttttaaacagccgtttatgcgcccggtgcagaccacccaggaagaa gatggctgcagc
tgccgctttccggaagaagaagaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaa tttagccgcagcgc
ggatgcgccggcgtatcagcagggccagaaccagctgtataacgaa ctgaacctgggccgcc
gcgaagaatatgatgtgctggataaacgccgcggccgcgatccg gaaatgggcggcaaacc
gcgccgcaaaaacccgcaggaaggcctgtataacgaactgcag aaagataaaatggcggaa
gcgtatagcgaaattggcatgaaaggcgaacgccgccgcggc aaaggccatgatggcctgtat
cagggcctgagcaccgcgaccaaagatacctatgatgcg
ctgcatatgcaggcgctgccgccgcgc
SEQ ID NO:22是SP-CD19结合物-CD8连接-CD4tm-信号LTG1562的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP
DIQMTQTTSSLSASLGD
RVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGS
GTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGS
GGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGL
EWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYC
AKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAAPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFVQPMALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRCRPRR
KKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPA
YQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNEL
QKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:27是Scvf cd 19的核苷酸序列:
gacatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggagacagagtcaccatcagttgca gggcaagtca ggacattagt aaatatttaa attggtatca gcagaaaccagatggaactg ttaaactcct gatctaccat acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtggcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg ccacttacttttgccaacag ggtaatacgc ttccgtacac gttcggaggg gggaccaagc tggagatcac aggtggcggtggctcgggcg gtggtgggtc gggtggcggc ggatctgagg tgaaactgca ggagtcagga cctggcctggtggcgccctc acagagcctg tccgtcacat gcactgtctc aggggtctca ttacccgact atggtgtaagctggattcgc cagcctccac gaaagggtct ggagtggctg ggagtaatat ggggtagtga aaccacatactataattcag ctctcaaatc cagactgacc atcatcaagg acaactccaa gagccaagtt ttcttaaaaatgaacagtct gcaaactgat gacacagcca tttactactg tgccaaacat tattactacg gtggtagctatgctatggac tactggggcc aaggaacctc agtcaccgtc tcctca
SEQ ID NO:28是Scvf cd 19的氨基酸序列:
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp ArgVal Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr GlnGln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His SerGly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr IleSer Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr LeuPro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser 100105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu SerGly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser GlyVal Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly LeuGlu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu LysSer Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met AsnSer Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr GlyGly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
SEQ ID NO:29是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号传导LTG1494(参见,图3A,申请人的共同未决的临时专利申请号62/239,509)的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccggataccgatattcagatgacccagaccaccagcagcctgagcgcgagcctgggcgatcgcgtgaccattagctgccgcgcgagccaggatattagcaaatatctgaactggtatcagcagaaaccggatggcaccgtgaaactgctgatttatcataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattatagcctgaccattagcaacctggaacaggaagatattgcgacctatttttgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaccggcagcaccagcggcagcggcaaaccgggcagcggcgaaggcagcaccaaaggcgaagtgaaactgcaggaaagcggcccgggcctggtggcgccgagccagagcctgagcgtgacctgcaccgtgagcggcgtgagcctgccggattatggcgtgagctggattcgccagccgccgcgcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggggcagcgaaaccacctattataacagcgcgctgaaaagccgcctgaccattattaaagataacagcaaaagccaggtgtttctgaaaatgaacagcctgcagaccgatgataccgcgatttattattgcgcgaaacattattattatggcggcagctatgcgatggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcggcggcgaccaccaccccggcgccgcgcccgccgaccccggcgccgaccattgcgagccagccgctgagcctgcgcccggaagcgtgccgcccggcggcgggcggcgcggtgcatacccgcggcctggattttgcgtgcgatatttatatttgggcgccgctggcgggcacctgcggcgtgctgctgctgagcctggtgattaccctgtattgcaaacgcggccgcaaaaaactgctgtatatttttaaacagccgtttatgcgcccggtgcagaccacccaggaagaagatggctgcagctgccgctttccggaagaagaagaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaatttagccgcagcgcggatgcgccggcgtatcagcagggccagaaccagctgtataacgaactgaacctgggccgccgcgaagaatatgatgtgctggataaacgccgcggccgcgatccggaaatgggcggcaaaccgcgccgcaaaaacccgcaggaaggcctgtataacgaactgcagaaagataaaatggcggaagcgtatagcgaaattggcatgaaaggcgaacgccgccgcggcaaaggccatgatggcctgtatcagggcctgagcaccgcgaccaaagatacctatgatgcgctgcatatgcaggcgctgccgccgcgc
SEQ ID NO:30是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号传导LTG1494(参见,图3A,申请人的共同未决的临时专利申请号62/239,509)的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP
DTDIQMTQTTSSLSASLGD
RVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGS
GTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGSTSGSGKPG
SGEGSTKGEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPR
KGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYC
AKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAATTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLY
IFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQL
YNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSE
IGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:31是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号(LTI重新工程改造的)(LTG1538)(参见,申请人的共同未决的临时专利申请号62/239,509的图3B)的核苷酸序列:
atgctgctgctggtgaccagcctgctgctgtgcgaactgccgcatccggcgtttctgctgattccggatattcagatgacccagaccaccagcagcctgagcgcgagcctgggcgatcgcgtgaccattagctgccgcgcgagccaggatattagcaaatatctgaactggtatcagcagaaaccggatggcaccgtgaaactgctgatttatcataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattatagcctgaccattagcaacctggaacaggaagatattgcgacctatttttgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaccggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcgaagtgaaactgcaggaaagcggcccgggcctggtggcgccgagccagagcctgagcgtgacctgcaccgtgagcggcgtgagcctgccggattatggcgtgagctggattcgccagccgccgcgcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggggcagcgaaaccacctattataacagcgcgctgaaaagccgcctgaccattattaaagataacagcaaaagccaggtgtttctgaaaatgaacagcctgcagaccgatgataccgcgatttattattgcgcgaaacattattattatggcggcagctatgcgatggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcggcggcgaccaccaccccggcgccgcgcccgccgaccccggcgccgaccattgcgagccagccgctgagcctgcgcccggaagcgtgccgcccggcggcgggcggcgcggtgcatacccgcggcctggattttgcgtgcgatatttatatttgggcgccgctggcgggcacctgcggcgtgctgctgctgagcctggtgattaccctgtattgcaaacgcggccgcaaaaaactgctgtatatttttaaacagccgtttatgcgcccggtgcagaccacccaggaagaagatggctgcagctgccgctttccggaagaagaagaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaatttagccgcagcgcggatgcgccggcgtatcagcagggccagaaccagctgtataacgaactgaacctgggccgccgcgaagaatatgatgtgctggataaacgccgcggccgcgatccggaaatgggcggcaaaccgcgccgcaaaaacccgcaggaaggcctgtataacgaactgcagaaagataaaatggcggaagcgtatagcgaaattggcatgaaaggcgaacgccgccgcggcaaaggccatgatggcctgtatcagggcctgagcaccgcgaccaaagatacctatgat
gcgctgcatatgcaggcgctgccgccgcgc
SEQ ID NO:32是SP-CD19结合物-CD8连接-CD8tm-信号(LTI重新工程改造的)(LTG1538)(参见,申请人的共同未决的临时专利申请号62/239,509的图3B)的氨基酸序列:
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP
DIQMTQTTSSLSASLGD
RVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGS
GTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGS
GGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGL
EWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYC
AKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAATTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLY
IFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQL
YNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSE
IGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
Claims (37)
1.过继免疫治疗组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
2.权利要求1所述的过继免疫治疗组合物,其还包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
3.过继免疫治疗组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
4.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)首先通过将用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的抗原呈递细胞(APC)与HLA相容的或患者特异性的T细胞共培养来鉴定。
5.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述自体抗原呈递细胞来源于自体树突细胞或B细胞或混合物或外周血来源的淋巴细胞。
6.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)是HLA相容的或患者特异性的。
7.权利要求1所述的过继免疫治疗组合物,其中含有天然T细胞受体(TCR)的自体患者特异性T细胞用慢病毒载体转导以在与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养期间或之后表达嵌合抗原受体(CAR)以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
8.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述含有患者特异性、肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的自体患者特异性T细胞用慢病毒载体转导以在与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养期间或之后表达嵌合抗原受体(CAR)以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)并且能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
9.权利要求1或2所述的过继免疫治疗组合物,其中所述患者来源的肿瘤抗原通过患者活检和核苷酸测序进行鉴定以鉴定突变体组内的突变RNA转录物。
10.权利要求1或2所述的过继免疫治疗组合物,其中所述自体抗肿瘤T细胞群体包含自体抗原呈递细胞(APC),所述自体抗原呈递细胞包含患者特异性树突细胞或B细胞或混合物或外周血来源的淋巴细胞。
11.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR包含至少一个胞外抗原结合结构域、至少一个接头结构域、至少一个跨膜结构域和至少一个胞内信号传导结构域。
12.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的至少一个胞外抗原结合结构域包含与所述抗原结合的抗体的至少一个单链可变片段。
13.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的至少一个胞外抗原结合结构域包含与所述抗原结合的抗体的至少一个重链可变区。
14.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的至少一个胞外抗原结合结构域、所述CAR的至少一个胞内信号传导结构域或两者通过接头或间隔子结构域与跨膜结构域连接。
15.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的胞外抗原结合结构域之前是前导肽。
16.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的胞外抗原结合结构域靶向抗原,所述抗原包含CD19、CD20、CD22、ROR1、TSLPR、间皮素、CD33、CD38、CD123(IL3RA)、CD138、BCMA(CD269)、GPC2、GPC3、FGFR4、c-Met、PSMA、糖脂F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1TCR、MAGE A3 TCR或其任何组合。
17.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的胞外抗原结合结构域包含抗CD19 scFV抗原结合结构域、抗CD20 scFV抗原结合结构域、抗CD22 scFV抗原结合结构域、抗ROR1 scFV抗原结合结构域、抗TSLPR scFV抗原结合结构域、抗间皮素scFV抗原结合结构域、抗CD33 scFV抗原结合结构域、抗CD38 scFV抗原结合结构域、抗CD123(IL3RA)scFV抗原结合结构域、抗CD138 scFV抗原结合结构域、抗BCMA(CD269)scFV抗原结合结构域、抗GPC2 scFV抗原结合结构域、抗GPC3 scFV抗原结合结构域、抗FGFR4 scFV抗原结合结构域、抗c-Met scFV抗原结合结构域、抗PMSA scFV抗原结合结构域、抗糖脂F77 scFV抗原结合结构域、抗EGFRvIII scFV抗原结合结构域、抗GD-2 scFV抗原结合结构域、抗NY-ESo-1 TCRscFV抗原结合结构域、抗MAGE A3 TCR scFV抗原结合结构域,或其具有85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列,或其任何组合。
18.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR的接头或间隔子结构域来源于CD8的胞外结构域,并与跨膜结构域连接。
19.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述CAR还包含跨膜结构域,所述跨膜结构域包含选自以下的蛋白质的跨膜结构域:T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、CD271、TNFRSF19,或其任何组合。
20.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个胞内信号传导结构域还包含CD3ζ胞内结构域。
21.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个胞内信号传导结构域排列在相对于CD3ζ胞内结构域的C末端侧。
22.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个胞内信号传导结构域包含共刺激结构域、主要信号传导结构域,或其任何组合。
23.权利要求2或3所述的过继免疫治疗组合物,其中所述至少一个共刺激结构域包含OX40、CD70、CD27、CD28、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、DAP10、DAP12和4-1BB(CD137)的功能性信号传导结构域,或其任何组合。
24.药物组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
25.权利要求24所述的药物组合物,其还包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)并且能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
26.药物组合物,其包含用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)并且能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
27.权利要求25或26所述的药物组合物,其中所述T细胞是患有血液癌症的人的T细胞。
28.权利要求25或26所述的药物组合物,其中血液癌症是白血病或淋巴瘤。
29.权利要求25或26所述的药物组合物,其中白血病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)或慢性髓性白血病(CML)。
30.权利要求25或26所述的药物组合物,其中淋巴瘤是套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
31.权利要求25或26所述的药物组合物,其中血液癌症是多发性骨髓瘤。
32.权利要求25或26所述的药物组合物,其中人癌症包括成人上皮癌,其包括口咽癌(舌、口、咽、头和颈)、消化系统癌(食管、胃、小肠、结肠、直肠、肛门、肝、肝内胆管、胆囊、胰腺)、呼吸系统癌(喉、肺和支气管)、骨和关节癌、软组织癌、皮肤癌(黑素瘤、基底和鳞状细胞癌)、小儿肿瘤(神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤)、中枢神经系统肿瘤(脑、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤)和乳腺、生殖系统(子宫颈、子宫体、卵巢、外阴、阴道、前列腺、睾丸、阴茎、子宫内膜)、泌尿系统(膀胱、肾和肾盂、输尿管)、眼和眼眶、内分泌系统(甲状腺)以及脑和其他神经系统的癌症,或其任何组合。
33.治疗患有与肿瘤抗原表达升高相关的疾病、障碍或病症的哺乳动物的方法,所述方法包括向对象施用药物组合物,所述药物组合物包含抗肿瘤有效量的用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞与用一种或更多种表达患者来源的肿瘤抗原的慢病毒载体转导的自体抗原呈递细胞共培养,从而产生活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
34.权利要求33所述的方法,其还包含抗肿瘤有效量的用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T-细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够直接输注回患者体内而以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
35.治疗患有与肿瘤抗原表达升高相关的疾病、障碍或病症的哺乳动物的方法,所述方法包括向对象施用药物组合物,所述药物组合物包含抗肿瘤有效量的用一种或更多种编码单个或多个嵌合抗原受体(CAR)的慢病毒载体转导的自体T细胞群体,其中所述T细胞群体额外用一种或更多种编码肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的慢病毒载体转导以产生能够识别所述肿瘤特异性T细胞受体(TCR)的活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体,所述活性患者特异性自体抗肿瘤T细胞群体能够直接输注回患者体内而以患者特异性方式促进患者特异性抗肿瘤T细胞的体内扩增、持续存在,导致肿瘤稳定、减少和/或消除,和/或癌症的缓解和/或消除。
36.权利要求34和35所述的方法,其中已经通过表达特异性活化或记忆相关表面标志物而预先选择所述T细胞。
37.权利要求34和35所述的方法,其中所述T细胞和树突细胞来源于造血干细胞供体,并且其中该过程在造血干细胞移植的情况下进行。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562175003P | 2015-06-12 | 2015-06-12 | |
US62/175,003 | 2015-06-12 | ||
PCT/US2016/037120 WO2016201394A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-06-12 | Method to treat cancer with engineered t-cells |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108603170A true CN108603170A (zh) | 2018-09-28 |
Family
ID=57503956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680044596.2A Pending CN108603170A (zh) | 2015-06-12 | 2016-06-12 | 用工程改造的t细胞治疗癌症的方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10639329B2 (zh) |
EP (3) | EP4286511A3 (zh) |
JP (3) | JP7269733B2 (zh) |
CN (1) | CN108603170A (zh) |
AU (2) | AU2016277121C1 (zh) |
CA (2) | CA3172801A1 (zh) |
ES (2) | ES2854731T3 (zh) |
WO (1) | WO2016201394A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111876384A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-11-03 | 江苏莱森生物科技研究院有限公司 | 一种肿瘤组织植入液及其制备方法与用途 |
WO2021093250A1 (zh) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种靶向fgfr4的单链抗体、嵌合抗原受体、嵌合抗原受体t细胞及其制备方法和应用 |
CN113056283A (zh) * | 2018-10-01 | 2021-06-29 | 阿迪塞特生物股份有限公司 | 关于治疗血液肿瘤的工程化和非工程化γδ-T细胞的组合物和方法 |
WO2022083667A1 (en) * | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Polypeptides comprising a vaccine specific tcr and a chimeric antigen receptor and uses thereof |
WO2024007351A1 (zh) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 表达重组抗原蛋白的饲养细胞及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2854731T3 (es) * | 2015-06-12 | 2021-09-22 | Lentigen Tech Inc | Procedimiento para tratar cáncer con células T modificadas genéticamente |
JP7162530B2 (ja) | 2015-08-07 | 2022-10-28 | シアトル チルドレンズ ホスピタル (ディービーエイ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート) | 固形腫瘍を標的とする二重特異性car t細胞 |
LT3373968T (lt) * | 2015-11-09 | 2024-07-10 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Glipikanas 2 kaip vėžio žymuo ir terapinis taikinys |
EP3184548A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Miltenyi Biotec GmbH | Chimeric antigen receptor with cytokine receptor activating or blocking domain |
CN108883136A (zh) | 2016-02-12 | 2018-11-23 | 蓝鸟生物公司 | Vcn增强子组合物及其使用方法 |
US11325948B2 (en) | 2016-03-19 | 2022-05-10 | Exuma Biotech Corp. | Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes to express polypeptides comprising the intracellular domain of MPL |
AU2017305170A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-02-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
EP3497243A4 (en) * | 2016-08-10 | 2020-04-01 | Aurelius Biotherapeutics, LLC | CELL THERAPY COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP7160482B2 (ja) | 2016-09-02 | 2022-10-25 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド | Duocarを用いてがんを処置するための組成物および方法 |
ES2746856T3 (es) | 2016-12-09 | 2020-03-09 | Onk Therapeutics Ltd | Células asesinas naturales manipuladas y usos de las mismas |
WO2018148502A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Bluebird Bio, Inc. | Vcn enhancer compositions and methods of using the same |
WO2018154386A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Eutilex Co., Ltd. | Hla-dr car-t compositions and methods of making and using the same |
WO2018175988A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy |
CN107177632B (zh) * | 2017-05-27 | 2020-02-07 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种基于octs技术的髓系白血病car-t治疗载体及其构建方法和应用 |
CA3067226A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Materials and methods for increasing immune responses |
CN107217041B (zh) * | 2017-07-11 | 2020-05-15 | 深圳华云生物技术有限公司 | 具有高抗原呈递的dc细胞和抗原特异性t细胞及其制备方法和应用 |
CN117756946A (zh) * | 2017-11-03 | 2024-03-26 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗ror1免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
AU2018388997A1 (en) * | 2017-12-20 | 2020-07-09 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating HIV/AIDS with immunotherapy |
AU2019227700A1 (en) * | 2018-03-01 | 2020-10-08 | University Of Kansas | Techniques for generating cell-based therapeutics using recombinant T cell receptor genes |
CN108588023B (zh) * | 2018-05-09 | 2020-02-14 | 河北森朗生物科技有限公司 | 一种生产嵌合抗原受体修饰的γδT细胞的方法 |
CN109293773B (zh) * | 2018-09-25 | 2020-09-04 | 上海邦耀生物科技有限公司 | 靶向cd38蛋白的抗体、嵌合抗原受体和药物 |
KR20210086662A (ko) | 2018-10-29 | 2021-07-08 | 오타와 하스피털 리서치 인스티튜트 | Aoah를 과발현하는 유전자조작된 중간엽 줄기 세포 및 이의 용도 |
WO2020092839A1 (en) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
CN111544585A (zh) * | 2019-02-11 | 2020-08-18 | 北京卡替医疗技术有限公司 | 一种可助推免疫细胞在体内扩增的佐剂 |
BR112021019558A2 (pt) * | 2019-03-30 | 2021-12-21 | Biontech Us Inc | Composições e métodos para preparar composições de células t e usos dos mesmos |
IL267614A (en) * | 2019-06-24 | 2019-09-26 | Lotem Michal | Nucleic acids to modulate SLAMF6 isoforms |
EP3769816A1 (en) * | 2019-07-25 | 2021-01-27 | Ospedale Pediatrico Bambino Gesù | Car-cd123 vector and uses thereof |
AU2020336230A1 (en) * | 2019-09-01 | 2022-03-31 | Exuma Biotech Corp. | Methods and compositions for the modification and delivery of lymphocytes |
CN113402612A (zh) | 2020-03-17 | 2021-09-17 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用 |
CA3172447A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Erik Hans MANTING | In vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
JP2023530238A (ja) * | 2020-06-08 | 2023-07-14 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | キメラ抗原発現免疫細胞のインビトロ腫瘍殺傷活性を決定するための細胞ベースのアッセイ |
CN113481165B (zh) * | 2020-07-16 | 2022-06-03 | 山东博安生物技术股份有限公司 | 分泌双特异性t细胞衔接子的car-t及治疗实体肿瘤的应用 |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
EP4263600A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity |
US20240115607A1 (en) | 2021-01-26 | 2024-04-11 | Cytocares (Shanghai) Inc. | Chimeric antigen receptor (car) constructs and nk cells expressing car constructs |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013126726A1 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
US20140112956A1 (en) * | 2011-04-13 | 2014-04-24 | Immunicum Ab | Method for Proliferation of Antigen-Specific T Cells |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US498298A (en) | 1893-05-30 | Range | ||
US3060165A (en) | 1962-10-23 | Preparation of toxic ricin | ||
US1042181A (en) | 1912-02-17 | 1912-10-22 | Richard Trotter White | Internal-combustion engine. |
FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4486414A (en) | 1983-03-21 | 1984-12-04 | Arizona Board Of Reagents | Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances |
US4957735A (en) | 1984-06-12 | 1990-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
US5079163A (en) | 1985-03-29 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Recombinant ricin toxin fragments |
US4689401A (en) | 1986-03-06 | 1987-08-25 | Cetus Corporation | Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain |
US4880935A (en) | 1986-07-11 | 1989-11-14 | Icrf (Patents) Limited | Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4816444A (en) | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5792458A (en) | 1987-10-05 | 1998-08-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mutant diphtheria toxin conjugates |
US5208021A (en) | 1987-10-05 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of preparing diphtheria immunotoxins |
FI102355B (fi) | 1988-02-11 | 1998-11-30 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjug aattien valmistamiseksi |
US5076973A (en) | 1988-10-24 | 1991-12-31 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 3 |
US4978744A (en) | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
US5055303A (en) | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
US4986988A (en) | 1989-05-18 | 1991-01-22 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13 |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
US5138036A (en) | 1989-11-13 | 1992-08-11 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14 |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
JP3266311B2 (ja) | 1991-05-02 | 2002-03-18 | 生化学工業株式会社 | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗hiv剤 |
US5254342A (en) | 1991-09-30 | 1993-10-19 | University Of Southern California | Compositions and methods for enhanced transepithelial and transendothelial transport or active agents |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
ATE154240T1 (de) | 1992-03-12 | 1997-06-15 | Alkermes Inc | Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe |
US5534496A (en) | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US6034065A (en) | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
US5410024A (en) | 1993-01-21 | 1995-04-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5530097A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
US5521284A (en) | 1994-08-01 | 1996-05-28 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters |
US5504191A (en) | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
US5554725A (en) | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
US5599902A (en) | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
WO1997023243A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched hydrazone linkers |
WO1998036765A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18 |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
WO2001058479A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-16 | The Penn State Research Foundation | Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2 |
WO2002085388A1 (en) | 2001-04-11 | 2002-10-31 | Duke University | Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase iv |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
US7659241B2 (en) | 2002-07-31 | 2010-02-09 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
US7498298B2 (en) | 2003-11-06 | 2009-03-03 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
RU2402548C2 (ru) | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
PT1814580T (pt) * | 2004-11-24 | 2016-11-11 | Hutchinson Fred Cancer Res | Métodos de utilização de il-21 para imunoterapia adotiva e identificação de antigénios tumorais |
JP2013505944A (ja) | 2009-09-24 | 2013-02-21 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | Dr5リガンド薬物結合体 |
US8465743B2 (en) | 2009-10-01 | 2013-06-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
US20110212088A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Sabbadini Roger A | Anti-paf antibodies |
CN110452882A (zh) | 2010-12-09 | 2019-11-15 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体-修饰的t细胞治疗癌症的用途 |
AU2011344652B2 (en) * | 2010-12-14 | 2015-11-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | HLA-binding peptides derived from prostate-associated antigenic molecules and methods of use thereof |
GB201108236D0 (en) * | 2011-05-17 | 2011-06-29 | Ucl Business Plc | Method |
CA2892391C (en) | 2012-11-28 | 2023-10-17 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Individualized vaccines for cancer |
JP6463577B2 (ja) | 2013-05-14 | 2019-02-06 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 改変キメラ抗原受容体(car)t細胞のヒト応用 |
WO2015063069A1 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Benjamin Felder | Chimeric antigen receptors with antigen binding domains derived from gamma delta t cell receptors |
ES2854731T3 (es) | 2015-06-12 | 2021-09-22 | Lentigen Tech Inc | Procedimiento para tratar cáncer con células T modificadas genéticamente |
JP6821688B2 (ja) * | 2015-10-09 | 2021-01-27 | ミルテニー・バイオテク・テクノロジー・インコーポレイテッドMiltenyi Biotec Technology, Inc. | キメラ抗原受容体および使用方法 |
-
2016
- 2016-06-12 ES ES16808492T patent/ES2854731T3/es active Active
- 2016-06-12 ES ES20208043T patent/ES2961346T3/es active Active
- 2016-06-12 AU AU2016277121A patent/AU2016277121C1/en active Active
- 2016-06-12 CN CN201680044596.2A patent/CN108603170A/zh active Pending
- 2016-06-12 WO PCT/US2016/037120 patent/WO2016201394A1/en active Application Filing
- 2016-06-12 CA CA3172801A patent/CA3172801A1/en active Pending
- 2016-06-12 EP EP23188817.3A patent/EP4286511A3/en active Pending
- 2016-06-12 CA CA2989347A patent/CA2989347A1/en active Pending
- 2016-06-12 EP EP16808492.9A patent/EP3307877B1/en active Active
- 2016-06-12 JP JP2018516403A patent/JP7269733B2/ja active Active
- 2016-06-12 US US15/735,921 patent/US10639329B2/en active Active
- 2016-06-12 EP EP20208043.8A patent/EP3845557B1/en active Active
-
2020
- 2020-05-01 US US16/864,418 patent/US20200297769A1/en active Pending
-
2021
- 2021-10-28 JP JP2021176625A patent/JP2022025110A/ja active Pending
-
2022
- 2022-06-16 AU AU2022204202A patent/AU2022204202A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-22 JP JP2023158237A patent/JP2024012281A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140112956A1 (en) * | 2011-04-13 | 2014-04-24 | Immunicum Ab | Method for Proliferation of Antigen-Specific T Cells |
WO2013126726A1 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GENBANK: "ADM64594.1", 《NCBI》 * |
PETRA SIMON等: "Functional TCR retrieval from single antigen-specific human T cells reveals multiple novel epitopes", 《CANCER IMMUNOL RES.》 * |
THERESE LIECHTENSTEIN等: "Lentiviral vectors for cancer immunotherapy and clinical applications", 《CANCERS》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113056283A (zh) * | 2018-10-01 | 2021-06-29 | 阿迪塞特生物股份有限公司 | 关于治疗血液肿瘤的工程化和非工程化γδ-T细胞的组合物和方法 |
WO2021093250A1 (zh) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种靶向fgfr4的单链抗体、嵌合抗原受体、嵌合抗原受体t细胞及其制备方法和应用 |
CN111876384A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-11-03 | 江苏莱森生物科技研究院有限公司 | 一种肿瘤组织植入液及其制备方法与用途 |
WO2022083667A1 (en) * | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Polypeptides comprising a vaccine specific tcr and a chimeric antigen receptor and uses thereof |
WO2024007351A1 (zh) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 表达重组抗原蛋白的饲养细胞及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016277121B2 (en) | 2022-03-17 |
EP4286511A3 (en) | 2024-03-06 |
EP3845557C0 (en) | 2023-08-02 |
US10639329B2 (en) | 2020-05-05 |
WO2016201394A1 (en) | 2016-12-15 |
JP2024012281A (ja) | 2024-01-30 |
AU2022204202A1 (en) | 2022-07-07 |
EP3845557A1 (en) | 2021-07-07 |
US20200297769A1 (en) | 2020-09-24 |
CA2989347A1 (en) | 2016-12-15 |
AU2016277121A1 (en) | 2018-01-18 |
EP3845557B1 (en) | 2023-08-02 |
CA3172801A1 (en) | 2016-12-15 |
ES2961346T3 (es) | 2024-03-11 |
AU2016277121C1 (en) | 2022-07-14 |
JP2018521122A (ja) | 2018-08-02 |
US20190134091A1 (en) | 2019-05-09 |
EP4286511A2 (en) | 2023-12-06 |
EP3307877B1 (en) | 2020-11-18 |
EP3307877A4 (en) | 2018-12-12 |
EP3307877A1 (en) | 2018-04-18 |
ES2854731T3 (es) | 2021-09-22 |
JP7269733B2 (ja) | 2023-05-09 |
JP2022025110A (ja) | 2022-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200297769A1 (en) | Method to Treat Cancer with Engineered T-Cells | |
US11680103B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19/CD20 immunotherapy | |
US10421810B2 (en) | Chimeric antigen receptors and methods of use | |
CN109843922A (zh) | 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法 | |
JP2022501043A (ja) | 抗cd123免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 | |
US11878052B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD22 immunotherapy | |
JP2022513682A (ja) | 抗cd38免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 | |
JP2020537503A (ja) | 抗cd19免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |