CN108601782A - 用于缓解尿频的组合物，其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于缓解尿频的药物组合物。所述药物组合物包含一种或多种前列腺素通路抑制剂和药学上可接受的载体。本发明还公开了制备和使用所述药物组合物的方法。

Description

用于缓解尿频的组合物，其制备方法和用途
技术领域
本申请要求于2015年12月18日提交的美国专利继续申请第14/975,332号的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
本申请总体而言涉及用于抑制膀胱平滑肌的方法和组合物，特别地，本申请涉及用于缓解尿频的方法和组合物。
背景技术
逼尿肌是膀胱壁的一层，它是由螺旋束，纵向束和圆形束排列的平滑肌纤维形成的。当膀胱被拉伸时，这会向副交感神经系统发信号以收缩逼尿肌。这促使膀胱通过尿道排出尿液。
为使尿液排出膀胱，自动控制(autonomically controlled)的内括约肌和自主控制(voluntarily controlled)的外括约肌必须都打开。这些肌肉的问题可能会导致失禁。如果尿量达到膀胱的绝对容量的100％，自主括约肌成为不自主的，且尿液将会立刻排出。
成人膀胱通常保存约300-350毫升的尿液(工作容量)，但根据个体的不同，一个充满的成人膀胱可容纳高达约1000毫升(绝对容量)。随着尿液积聚，因膀胱壁的折叠(皱褶)而引起的垄状隆起变平，且膀胱壁随其拉伸而变薄，从而在内部压力不会显著上升的情况下允许膀胱存储更大量的尿液。
对于多数个体来说，通常在膀胱中尿液的体积达到约200ml时产生排尿的要求。在这个阶段，如果个体需要，他很容易抵制排尿冲动。随着膀胱继续被填充，排尿的要求变得更强且更难忽略。最终，膀胱被填充到排尿冲动不可被抵抗的程度，个体将不能再忽略它。
对一些个体，在膀胱相对于其工作容量小于100％时就产生了此排尿的要求。这样增加的排尿要求可能会影响正常活动，包括充足的不间断的休息的睡眠能力。在某些情况下，这样增加的排尿要求可能与医疗状况有关，如男性的良性前列腺增生或前列腺癌，或女性的怀孕。然而，不论男性和女性，增加的排尿要求也发生在不被其他医疗状况影响的个体中。
在一些个体中，例如在儿童中，由于对膀胱肌肉缺乏控制，可能会发生不自主排尿(例如，尿床)。在其他个体中，由于潜在的医疗状况的结果，可能会发生不自主排尿(例如，尿失禁)。
因此，需要用于治疗患有不期望的尿频的男性和女性个体的组合物和方法。
发明内容
本申请的一方面涉及一种用于制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成第一混合物，所述第一混合物包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述第一混合物以形成核结构；用包含被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分的第二混合物包覆所述核结构，其中所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含前列腺素通路抑制剂。在一些实施方式中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素(PG)抑制剂或前列腺素转运蛋白(PGT)抑制剂或前列腺素受体(PGR)抑制剂。
在其他实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；将所述包覆的核结构与被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分混合以形成最终混合物；以及用所述最终混合物制备剂型，其中所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含前列腺素通路抑制剂。
在其他实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成核结构，所述核结构包括被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；用被配制为延长释放的第三活性成分包覆所述包覆的核结构以形成延长释放层包覆的核结构；以及用第四活性成分包覆所述延长释放层包覆的核结构，其中所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含前列腺素通路抑制剂。
本申请的另一方面涉及用于治疗导致不期望的排尿频率的病症的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包含：包含立即释放子组分和延长释放子组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在施用后立即释放所述子组分；以及包含立即释放子组分和延长释放子组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为延迟释放所述子组分，其中在所述第一组分和第二组分中的至少一种子组分包括含有前列腺素通路抑制剂的活性成分。
在其他实施方式中，所述药物组合物包含：包含立即释放子组分的第一组分，其中所述立即释放子组分包括含有一种或多种选自镇痛剂和前列腺素通路抑制剂的活性成分，其中所述第一组分被配制为在口服后立即释放其子组分；以及包含立即释放子组分和延长释放子组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为在胃排空所述第二组分后释放其子组分，其中第一组分和第二组分中的至少一个子组分包括含有一种或多种选自镇痛剂和前列腺素通路抑制剂的活性成分。
在其他实施方式中，所述药物组合物包含：含有对乙酰氨基酚和NSAID的立即释放组分，各自的量为5-2000mg；以及包含对乙酰氨基酚和NSAID的延长释放组分，各自的量为5-2000mg，其中所述立即释放组分或所述延长释放组分或两者还进一步包含前列腺素通路抑制剂。
附图说明
图1A和图1B是显示镇痛剂在无LPS(图1A)或有LPS(图1B)的情况下调节Raw264巨噬细胞的共刺激分子的表达的图。细胞在镇痛剂单独存在或与鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)脂多糖(LPS)(0.05μg/ml)同时存在的情况下培养24小时。结果是CD40+CD80+细胞的平均相对百分比。
具体实施方式
提供如下详细描述以使本领域技术人员实施和使用本发明。为了解释的目的，以下阐述具体命名系统以充分理解本发明。然而，对于本领域的技术人员来说，显然实施本发明并不需要这些具体的细节。具体应用的描述仅用作典型的实施例。本发明并不限于所示的实施方式，而是希望包括与在此公开的原理和特征相一致的可能的最宽范围。
如本文所用，术语“前列腺素(PG)”是指一组脂质化合物，其由脂肪酸酶促衍生并且具有多种生理作用，例如调节动物体内平滑肌组织的收缩和松弛。每种前列腺素含有20个碳原子，包括一个5碳环。前列腺素的实例包括前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素D2、前列腺素I2(PGI2，前列环素)和前列腺素F2α(PGF2α)。
如本文所用的术语“前列腺素(PG)通路抑制剂”是指直接或间接地与在靶组织上参与PG的合成或作用的一种或多种组分相互作用，并且在靶组织上干扰前列腺素的水平或最终作用的试剂。PG通路抑制剂包括，但不限于，PG抑制剂、前列腺素转运蛋白(PGT)抑制剂和前列腺素受体(PGR)抑制剂。然而，术语“PG通路抑制剂”不包括下面定义的镇痛剂。
如本文所用的术语“PG抑制剂”包括，但不限于，PG合成抑制剂和PG活性抑制剂。如本文所用的术语“PG合成抑制剂”是指抑制前列腺素产生的试剂，例如抑制磷脂酶A2、前列腺素合酶和组织特异性异构酶和合成酶(例如：血栓烷合成酶、PGF合成酶、胞质PG合成酶(cPGES)、前列腺素I合酶(PGIS)和微粒体PGES酶(mPGES))的表达或活性的试剂。PG合成抑制剂的实例包括氟尼辛葡甲胺。如本文所用的术语“PG合成的抑制剂”和“PG合成抑制剂”不包括以下定义的镇痛剂。
如本文所用的术语“PG活性抑制剂”是指通过任何手段拮抗前列腺素自身作用的试剂。仅干扰前列腺素合成(例如干扰前列腺素合酶的作用)，但不干扰前列腺素作用的试剂不包括在本说明书中所用的PG活性抑制剂的定义范围内。
如本文所用的术语“PGT抑制剂”是指抑制PG转运蛋白(例如ATP依赖性多药耐性(MDR)转运蛋白-4)的表达或活性或其他MDR通道(例如ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC6、ABCG2和ABCB11)的试剂。抑制PGT活性的PGT抑制剂的实例包括，但不限于，抑制MDR膜泵的化合物，例如三嗪化合物，维拉帕米和钙通道阻滞剂；抑制通道的化合物，包括奎尼丁、酮康唑、伊曲康唑、阿奇霉素、戊司泊达、环孢素、依克立达、烟曲霉毒素-C、吉非替尼和红霉素。抑制PGT表达的PGT抑制剂的实例包括，但不限于，通过靶向启动子区域和/或与启动子或其他基因控制区域结合的转录因子来控制MDR基因的转录的试剂。如本文所用的术语“PGR抑制剂”是指抑制PGR活性或表达的试剂。在一些实施方式中，PGR包含PGE受体的前列腺素E受体EP1、EP2、EP3和EP4亚型；PGD受体(DP1)；PGF受体(FP)；PGI受体(IP)；和血栓烷受体(TP)。通过选择性剪接产生人类TP(TPα和TPβ)和FP(FPA和FPB)的两种另外的同种型以及八种EP3变体，它们仅在C-末端尾部不同。在一些实施方式中，PGR进一步包含称为化学引诱物受体同源分子(CRHME)的G蛋白偶联受体。在其他实施方式中，PGR包括激活视紫红质样7-跨膜跨越G蛋白偶联受体的所有受体。
PGR活性抑制剂的实例包括，但不限于，抗PGR抗体和抑制G蛋白偶联受体信号通路的任何试剂。PGR表达抑制剂包括在转录水平、翻译水平或转录后水平上抑制PGR表达的试剂。PGR表达抑制剂的实例包括，但不限于，抗PGR siRNA和mi RNA。
如本文所用的术语“有效量”是指达到选定的结果所必需的量。
在此使用的术语“镇痛剂”是指用于缓解疼痛的制剂、化合物或药物，且其包括抗炎化合物。镇痛和/或消炎制剂、化合物或药物包括，但不限于，非甾体类抗炎药(NSAID)、水杨酸盐、阿司匹林、水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、非那西汀、灭酸酯、甲灭酸、甲氯灭酸酯、甲氯灭酸钠、杂芳基乙酸衍生物、甲苯酰吡啶乙酸、酮咯酸、双氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生钠、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、烯醇酸、昔康(oxicam)衍生物、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、安吡昔康、屈噁昔康、匹伏昔康(pivoxicam)、吡唑酮衍生物、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、安乃近、昔布类药物、塞来昔布、罗非昔布、萘丁美酮、阿扎丙宗、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、异丁基苯基丙酸、鲁米考昔(lumiracoxib)、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、提拉考昔(tiracoxib)、依托度酸、达布非酮、右酮洛芬、醋氯芬酸、利考非隆(licofelone)、溴芬酸、洛索洛芬、普拉洛芬、吡罗昔康、尼美舒利、西唑来汀(cizolirine)、3-甲酰基氨基-7-甲基磺酰基氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、美洛昔康、氯诺昔康、右旋吲哚布芬、莫苯唑酸、呱氨托美丁(amtolmetin)、普拉洛芬、托芬那酸、氟比洛芬、舒洛芬、奥沙普秦、扎托洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，及其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂合物。
在此使用的术语“昔布(coxib)”是指能够抑制COX1和COX2酶的活性或表达的化合物或化合物的组合物。
如本文所用的术语“衍生物”是指化学修饰的化合物，其中，所述修饰是被普通技术人员认定为常规的，例如酸的酯或酰胺，或保护基，如用于醇或者硫醇的苄基，或者用于胺的叔丁氧基羰基。
如本文所用的术语“类似物”是指包含特定化合物或其类别的化学修饰形式，并维持所述化合物或类别的药物和/或药理活性特征的化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐，酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐等。所述药学上可接受的盐包括母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐，其例如由无毒的无机或有机酸形成。例如，这些常规的无毒盐包括由无机酸衍生的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，以及由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
如本文所用的短语“药学上可接受的”用于指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其他问题或并发症。
在此使用的术语“立即释放”是指不含有溶解速率控制材料的药物制剂。在施用立即释放制剂以后，活性剂的释放基本没有延迟。立即释放包衣可包括施用后立即溶解的合适的材料，从而释放其中的药物内容物。在一些实施方式中，术语“立即释放”用于表示在向患者施用后，在小于10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、90分钟或120分钟内释放活性成分的药物制剂。
如本文所用的术语“延长释放”，也称为持续释放(SR)、持续作用(SA)、时间释放(TR)、控制释放(CR)、改良释放(MR)或连续释放(CR)，是指药物片剂或胶囊中使用的随着时间推移缓慢溶解并释放活性成分的机制。延长释放的片剂或胶囊剂的优点在于，它们通常比相同药物的立即释放制剂的服用频率少，并且它们可以保持血流中的药物的稳定水平，从而延长药物作用的持续时间并降低血流中药物的峰含量。在一些实施方式中，术语“延长释放”是指这样的释放曲线，其中片剂或胶囊中的活性成分在患者服用后的2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24小时的时期内连续或者脉冲释放。
如本文所用的术语“延迟释放”是指这样的药物释放曲线，其中药物组合物的活性成分的释放被延迟或推迟为在施用药物组合物之后的给定的时间段(例如，1、2、3、4或5小时，或胃之后)。
如本文所用的术语“延迟-延长-释放”是指这样的药物释放曲线，其中药物组合物的活性成分的释放被延迟或推迟为在施用药物组合物之后的给定的时间段(例如，迟滞的时间为1、2、3、4或5小时，或胃之后)。一旦释放开始，活性成分随着时间的推移缓慢地(例如，在2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24小时的时间内)连续或者脉冲释放。
用于缓解尿频的方法
本申请的一个方面涉及通过向患有导致不期望的尿频的病症的患者施用有效量的药物组合物来缓解尿频的方法。该药物组合物包含一种或多种PG通路抑制剂和药学上可接受的载体。导致不期望的排尿频率的病症包括，但不限于，夜尿症、膀胱过度活动症、尿失禁和尿床。
在一些实施方式中，PG抑制剂是PG合成酶的抑制剂。PG合成抑制剂的实例包括，但不限于，PG合成酶的抑制剂。(这是多余的)在其他实施方式中，PG抑制剂是PG活性抑制剂。PG活性抑制剂的实例包括，但不限于，阻断PG与其任何受体：EP1、EP2、EP3、EP4、DP1、DP2、FP2、IP和TP结合的试剂。这些类型的抑制剂的实例包括，但不限于，Roche开发的IP受体抑制剂：RO3244019，EP1受体拮抗剂ONO-85-39，EP1和EP2受体双重拮抗剂AH 6809，和EP4拮抗剂RQ-15986。在某些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含PGT抑制剂。在一些实施方式中，所述PGT抑制剂是PGT活性抑制剂。PGT活性抑制剂的实例包括，但不限于，抗PGT抗体，以及任何已知的可抑制ATP依赖性多药耐药性转运蛋白-4或已显示转运PG的相关MDR泵的化合物。在其他实施方式中，所述PGT抑制剂是PGT表达抑制剂。PGT表达抑制剂的实例包括，但不限于，抗PGT siRNA，靶向PGT mRNA的反义RNA，以及通过影响DNA甲基化和/或染色质修饰来控制基因转录的试剂。
在一些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含同时靶向在COX1和COX2中同时包含的COX活性位点和POX活性位点的抑制剂。在其他实施方式中，一种或多种PG通路抑制剂包含抑制PGE2通路的抑制剂。
在某些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含PGR抑制剂。PGR是含有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体。PGR的实例包括EP1、EP2、EP3、EP4、DP1、DP2、FP、IP1、IP2、CRTH2和TP受体。在一些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含抑制上文列出的任何PG受体的抑制剂。在一些实施方式中，所述PGR抑制剂是PGR活性抑制剂。PGR活性抑制剂的实例包括，但不限于，抗PGR抗体。在一些实施方式中，PGR抑制剂是PGE2受体活性的抑制剂，例如EP1活性抑制剂、EP2活性抑制剂、EP3活性抑制剂或EP4活性抑制剂。
在其他实施方式中，所述PGR抑制剂是PGR表达抑制剂。PGR表达抑制剂的实例包括，但不限于，抗PGR siRNA，靶向PGR mRNA的反义RNA，或者通过影响DNA甲基化和/或染色质修饰来控制基因转录的试剂。在一些实施方式中，PGR表达抑制剂是PGE2受体表达的抑制剂，例如EP1表达抑制剂、EP2表达抑制剂、EP3表达抑制剂或EP4表达抑制剂。在一些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含小分子抑制剂。如本文所用的术语“小分子抑制剂”是指具有1000道尔顿以下的分子量的抑制剂。
在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂包含短干扰RNA(siRNA)。siRNA是双链RNA，其可以被工程化以诱导对应于PG通路的组分的mRNA的序列特异性转录后基因沉默。为了使如被靶向的PGE2受体基因的基因表达“沉默”，siRNA利用RNA干扰(RNAi)的机制。这种“沉默”最初是在将双链RNA(dsRNA)转染入细胞的情况下观察到的。在进入其中后，发现dsRNA被RNA酶III样酶Dicer切割成长度为21-23个核苷酸，在其3'末端含有2个核苷酸突出端的双链小干扰RNA(siRNA)。在ATP依赖性步骤中，siRNA被整合到多亚基的RNAi诱导的沉默复合物(RISC)中，该复合物呈现出AGO2-介导的互补mRNA序列裂解的信号，然后导致其随后被细胞外切核酸酶降解。
在一些实施方式中，PG通路抑制剂包含在靶细胞/组织中靶向PG合成酶RNA、PGTRNA或PGR RNA的合成siRNA或其他类别的小RNA。合成产生的siRNA在结构上模拟通过酶Dicer在细胞中正常加工的siRNA的类型。合成产生的siRNA可以并入已知用以增强siRNA稳定性和功能性的对RNA结构的任何化学修饰。例如，在一些情况下，siRNA可以被合成为锁核酸(LNA)修饰的siRNA。LNA是核苷酸类似物，其含有连接核糖的2'-氧与4'碳的亚甲基桥。双环结构将LNA分子的呋喃糖环锁定在3'-内构象中，从而在结构上模拟标准RNA单体。
在其他实施方式中，PG通路抑制剂包含表达载体，其被工程化以转录在细胞内被加工成靶siRNA的短双链发夹样RNA(shRNA)。可使用试剂盒(例如Ambion的siRNA构建试剂盒，Imgenex的GENESUPPRESSORTM构建试剂盒和Invitrogen的BLOCK-ITTM诱导型RNAi质粒和慢病毒载体)将shRNA克隆到合适的表达载体中。合成的siRNA和shRNA可以使用公知的算法设计，并使用常规的DNA/RNA合成仪合成。
在一些实施方式中，第二活性剂包含能够抑制PG通路的组分的表达的反义寡核苷酸或多核苷酸。反义寡核苷酸或多核苷酸可以包含DNA主链，RNA主链或其化学衍生物。在一个实施方式中，反义寡核苷酸或多核苷酸包含靶向降解的单链反义寡核苷酸或多核苷酸。在某些实施方式中，抗炎剂包含与PG通路的组分的mRNA序列互补的单链反义寡核苷酸。单链反义寡核苷酸或多核苷酸可以合成产生，或者可以从合适的表达载体表达。反义核酸被设计为通过与mRNA有义链的互补结合来结合以促进RNA酶H活性，这导致mRNA的降解。优选地，反义寡核苷酸被化学或结构修饰以促进核酸酶稳定性和/或增加的结合。
在一些实施方式中，修饰反义寡核苷酸以产生具有非常规化学或主链添加或取代的寡核苷酸，包括，但不限于，肽核酸(PNA)，锁核酸(LNA)，吗啉代主链核酸，甲基磷酸酯，双链体稳定芪或芘基帽，硫代磷酸酯，磷酰胺酯，磷酸三酯等。举例而言，修饰的寡核苷酸可以用类似物掺入或取代一个或多个天然存在的核苷酸；引入，例如，不带电荷的连接(例如，膦酸甲酯，磷酸三酯，磷酸酰胺酯，氨基甲酸酯等)或带电荷的连接(例如，硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等)的核苷酸间修饰；引入嵌入剂(例如，吖啶，补骨脂素等)，螯合剂(例如，金属，放射性金属，硼，氧化金属等)或烷化剂的修饰和/或修饰的连接(例如，α-端基异构核酸等)。
在一些实施方式中，单链寡核苷酸被内部修饰以在其骨架中包含至少一个中性电荷。例如，寡核苷酸可以包括与靶特异性序列互补的甲基膦酸酯骨架或肽核酸(PNA)。已发现这些修饰防止或减少解旋酶介导的解绕。使用不带电荷的探针可以通过减轻经典杂交中负电荷核酸链的排斥来进一步提高与样品中多核苷酸靶标的杂交速率。
PNA寡核苷酸是磷酸二酯主链已被聚酰胺取代的不带电荷的核酸类似物，其使得PNA成为通过酰胺键结合在一起的2-氨基乙基-甘氨酸单元的聚合物。PNA使用与标准肽合成中使用的相同的Boc或Fmoc化学来合成。碱基(腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶和胸腺嘧啶)通过亚甲基羧基连接基团与骨架连接。因此，PNA是无环的、非手性的和中性的。PNA的其他性质是与核酸相比增加的特异性和解链温度，形成三重螺旋的能力，酸性pH下的稳定性，细胞酶如核酸酶，聚合酶等的不识别性。
包含甲基膦酸酯的寡核苷酸是含有甲基代替非键合磷酰基氧中的一种的中性DNA类似物。具有甲基膦酸酯连接基团的寡核苷酸是首次报道的通过翻译的反义阻断来抑制蛋白质合成。
在一些实施方式中，寡核苷酸中的磷酸酯骨架可以含有硫代磷酸酯连接基团或磷酰胺酯。这种寡核苷酸连接基团的组合也在本发明的范围内。
在其他实施方式中，寡核苷酸可以含有通过磷酸二酯核苷酸连接基团连接的修饰糖骨架。修饰的糖可以包括呋喃糖类似物，包括，但不限于，2-脱氧呋喃核糖苷、α-D-阿拉伯呋喃糖苷、α-2'-脱氧呋喃核糖苷和2',3'-二脱氧-3'-氨基呋喃核糖苷。在另一实施方式中，2-脱氧-β-D-呋喃核糖基团可以用其他糖，例如β-D-呋喃核糖代替。另外，可以存在核糖部分的2-OH用C1-6烷基烷基化的β-D-呋喃核糖(2-(O-C1-6烷基)核糖)或用C2-6烯基烷基化的β-D-呋喃核糖，或被氟基团取代的β-D-呋喃核糖(2-氟核糖)。
相关的形成寡聚物的糖包括如上所述用于锁核酸(LNA)的那些。示例性的LNA寡核苷酸包括具有2'-O-4'-C亚甲基桥的修饰的双环单体单元，如美国专利第6,268,490号中所述的那些。
化学修饰的寡核苷酸还可以单独或以任何组合包括2'-位糖修饰、5-位嘧啶修饰(例如，5-(N-苄基羧基酰胺)-2'-脱氧尿苷、5-(N-异丁基羧基酰胺)-2'-脱氧尿苷、5-(N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]羧基酰胺)-2'-脱氧尿苷、5-(N-[1-(3-三甲基铵)丙基]羧酰胺)-2'-脱氧尿苷氯化物、5-(N-萘基羧基酰胺)-2'-脱氧尿苷、5-(N-[1-(2,3-二羟基丙基)]羧基酰胺)-2'-脱氧尿苷)、8-位嘌呤修饰、环外胺修饰、4-硫尿苷的取代、5-溴-或5-碘-尿嘧啶的取代、甲基化、不寻常的碱基配对组合，例如异碱基异胞苷和异胍等。
在一些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含能够抑制PG通路的组分表达的核酶。核酶是能够催化分子内或分子间化学反应的核酸分子。因此核酶是催化性核酸。优选的是，核酶催化分子间反应。有催化核酸酶或核酸聚合酶型反应的许多不同类型的核酶，这些核酶基于自然系统中发现的核酶，如锤头状核酶，发夹核酶和四膜虫核酶。也有许多在自然系统中没有被发现的核酶，但是其已被重新工程化成催化特定反应的。优选的核酶切割RNA或DNA底物，更优选切割RNA底物，例如PG通路组分的mRNA。核酶通常通过对靶底物的识别和结合及随后切割而切割核酸底物。该识别往往是主要基于规范或不规范的碱基对相互作用。这种性质是核酶成为靶向特异性切割核酸的极好的候选者，因为靶底物的识别是基于靶底物序列。
在一些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含能够抑制PG通路的组分表达的三链形成寡核苷酸。三链形成寡核苷酸(TFO)是可以与双链和/或单链核酸相互作用的分子，包括基因组DNA靶标中的编码区和非编码区。当TFO与靶区域发生相互作用时，形成称为三链体的结构，其中，根据Watson-Crick和Hoogsteen碱基配对，存在形成复合物的三链DNA。TFO可以以高亲和力和特异性结合靶区域。在优选的实施方式中，所述三链形成分子结合靶分子的kd小于10-6、10-8、10-10或10-12。用于本发明的示例性TFO包括PNA、LNA和LNA修饰的PNA，例如Zorro-LNA。
在一些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含外源指导序列(EGS)。外源指导序列(EGS)是结合了形成复合物的靶核酸分子的分子。该复合物被裂解靶分子的核糖核酸酶P识别。EGS可被设计成特异性靶向所选的mRNA分子。核糖核酸酶P有助于在细胞内加工转移RNA(tRNA)。通过使用导致靶RNA:EGS复合物模拟天然tRNA底物的EGS，可以募集细菌核糖核酸酶P以实质上切割任何RNA序列。类似地，可以利用真核EGS/核糖核酸酶P指导的RNA切割来切割真核细胞内的期望靶标。
在某些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含生物分子。如本文所用的术语“生物分子”是由活生物体产生的任何分子，包括大的大分子如蛋白质、多糖、脂质和核酸，以及小分子如初级代谢产物、次级代谢产物和天然的产品。
在其他实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含靶中和剂。如本文所用的术语“靶中和剂”是指能够直接或间接地特异性结合至PG通路的组分从而干扰前列腺素在靶组织上的最终作用的抗体、抗体片段或任何其他非抗体肽或合成结合分子，例如适体或合成体(synbody)。
可以通过用于产生高亲和力结合配体的任何常规方法产生靶中和剂，包括SELEX，噬菌体展示和其他方法，包括本领域技术人员已知的组合化学和/或高通量方法。
适体是包含一类寡核苷酸的抗体的核酸形式，所述寡核苷酸可以形成对多种细胞表面分子，蛋白质和/或大分子结构显示高亲和力结合的特异性三维结构。适体通常通过指数富集或“SELEX”的有时被称为配体的系统进化的体外选择方法来鉴定。SELEX通常开始于非常大的随机多核苷酸库，其通常被缩窄为每个分子靶标一个适体配体。通常情况下，适体是长度范围在15-50个碱基的小核酸，其折叠成定义的二级和三级结构，如茎环或G-四链体(G-quartets)。
适体可与上述核酸抑制剂化学连接或缀合以形成靶向核酸抑制剂，例如适体-siRNA嵌合体。适体-siRNA嵌合体含有与siRNA连接的适体形式的靶向部分。当使用适体-siRNA嵌合体时，优选使用细胞内化适体。在与特定细胞表面分子结合后，适体可以促进内化进入核酸抑制剂起作用的细胞。在一个实施方式中，适体和siRNA都包含RNA。适体和siRNA可以包含如本文进一步描述的任何核苷酸修饰。优选地，适体包含特异性针对结合表达趋化因子、细胞因子和/或受体靶基因的细胞(如淋巴样细胞，上皮细胞和/或内皮细胞)的靶向部分。
合成体是由文库产生的合成抗体，该文库由筛选用于结合目标靶蛋白的随机肽串组成。
靶中和剂(包括适体和合成体)可以被工程化成以10-10至10-12M之间的Kd非常紧密地结合靶分子。在一些实施方式中，靶中和剂结合靶分子的Kd小于10-6、小于10-8、小于10-9、小于10-10或小于10-12M。
在某些实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含编码并适于表达PGT抑制剂和/或PGR抑制剂的多核苷酸。在其他实施方式中，所述一种或多种PG通路抑制剂包含编码并适于表达PGT抑制剂和/或PGR抑制剂的表达载体。
在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂是包含针对编码PG通路的任何组分的基因的TALE序列或工程化锌指的工程化蛋白。这种TALE或锌指可以设计为直接与基因结合，并通过切割基因、改变其核苷酸序列或将阻遏蛋白连接到用于使基因沉默的基因来抑制其表达。
在一些实施方式中，使用CRISPR/CAS系统产生PG通路抑制剂。在该策略中，设计了对每种pg通路基因的基因序列特异性的引导分子，并使用上述递送系统(病毒，质粒等)将其引入细胞或组织中。CRISPR/CAS系统的作用会修饰基因的DNA序列，使得PG通路基因被删除或在表达RNA的能力上被抑制。
在一些实施方式中，PG通路抑制剂能够通过靶向染色质相关的酶来关闭一种或多种PG通路基因的转录，所述酶在翻译后修饰染色质中的组蛋白。这些酶的例子是(但不限于)组蛋白脱乙酰酶，组蛋白去甲基化酶，组蛋白乙酰转移酶，组蛋白甲基转移酶和解旋酶。
在一些实施方式中，PG通路抑制剂通过改变基因的DNA甲基化状态来靶向编码每种组分的基因。靶向DNA去甲基化酶的TET家族和DNA甲基转移酶(DNMT1，DNMTa和DNMTb)的化合物可以改变PG通路中任何基因的RNA表达。
本申请的表达载体包含编码PG通路抑制剂或其部分的多核苷酸。表达载体还包括与正在表达的多核苷酸可操作地连接的一个或多个调节序列。这些调节序列是基于宿主细胞的类型而选择的。本领域技术人员将理解，表达载体的设计取决于诸如宿主细胞的选择和期望表达水平等因素。
在一些实施方式中，所述表达载体是质粒载体。在其他实施方式中，所述表达载体是病毒载体。所述病毒载体的实例包括，但不限于，逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、疱疹病毒或甲病毒载体。所述病毒载体也可以是星状病毒、冠状病毒、正粘病毒、乳头多瘤空泡病毒、副粘病毒、细小病毒、微小核糖核酸病毒、痘病毒或披膜病毒载体。当用于哺乳动物细胞时，通常由病毒调节元件提供表达载体的控制功能。例如，通常使用的启动子来源于多瘤病毒，腺病毒2，巨细胞病毒和猿猴病毒40。在一些实施方式中，所述表达载体含有组织特异性调节元件。表达载体的递送包括，但不限于，用病毒载体直接感染、将靶组织暴露于与灭活病毒连接或未连接的聚阳离子缩合DNA、配体连接的DNA、基因枪、电离辐射、核电荷中和或与细胞膜融合。也可以使用裸质粒或病毒DNA。使用可生物降解的乳胶珠可改善摄取效率。可以通过处理所述珠以增加它们的疏水性来进一步改进此方法。也可以使用基于脂质体的方法来将质粒或病毒载体引入靶组织。
在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含一种或多种选自镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)和唑吡坦的活性成分。
所述抗毒蕈碱剂的实例包括，但不限于，奥昔布宁、索非那新、达非那新、非索罗定、托特罗定、曲司氯铵(trospium)、阿托品和三环类抗抑郁药。所述抗利尿剂的实例包括，但不限于，抗利尿激素(ADH)、血管加压素II、醛固酮、加压素、加压素类似物(例如，去氨加压素、精氨酸加压素、赖氨酸加压素、苯赖加压素、鸟氨酸加压素、特利加压素)、加压素受体激动剂、心房钠尿肽(ANP)和C-型利钠肽(CNP)受体(即NPR1，NPR2和NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀(anantin)、来自浅天蓝链霉菌(Streptomyces coerulescens)的环肽和3G12单克隆抗体)、生长抑素2型受体拮抗剂(例如，生长抑素)，其药学上可接受的衍生物及其类似物、盐、水合物和溶剂合物。解痉剂的实例包括，但不限于，卡立普多、苯二氮卓类、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲林。PDE5抑制剂的实例包括，但不限于，他达拉非、西地那非和伐地那非。
所述药物组合物可以被配制为立即释放、延长释放、延迟释放或其组合。
在一些实施方式中，所述药物组合物被配制为立即释放。
在其他实施方式中，通过将活性成分包埋在不溶性物质(例如丙烯酸树脂或甲壳质)的基质中来将药物组合物配制为延长释放。延长释放形式被设计成通过在特定的时间段内保持恒定的药物水平来以预定的速率释放活性成分。这可以通过多种制剂来实现，包括，但不限于，脂质体和药物-聚合物缀合物，例如水凝胶。
延长释放制剂可以设计成以预定速率释放活性成分，以便在指定的延长时间段内，例如在活性成分的施用后或者活性成分的延迟释放相关的迟滞期间后的高达约24小时、约22小时、约20小时、约18小时、约16小时、约14小时、约12小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时或约2小时内保持恒定的药物水平。可以通过活性成分的连续释放或活性成分的脉冲释放来维持恒定的活性成分水平。
在某些实施方式中，延长释放制剂中的活性成分在约1至约24小时、或2至约12小时之间的时间间隔内释放。或者，活性成分可在约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10小时、约11小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时内释放。在其他实施方式中，延长释放制剂中的活性成分在施用后约5至约8小时之间的时间段内释放。
在一些实施方式中，延长释放制剂包括活性核，所述活性核包含一种或多种惰性粒子，各自以珠、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式，其表面使用例如，流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法用药物以例如，含药物的包衣或成膜组合物的形式包覆。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大而能够保持不易溶解即可。或者，活性核可以通过含有药物的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。如本文所用的术语“药物”是指药物组合物的活性成分。
可以通过本领域技术人员已知的技术将活性成分引入到惰性载体中，如药物分层(drug layering)、粉末涂布、挤出/滚圆、辊压或造粒。核中的活性成分的量将取决于所需的剂量，并且通常在约1至100重量％、约5至100重量％、约10至100重量％、约20至100重量％、约30至100重量％、约40至100重量％、约50至100重量％、约60至100重量％、约70至100重量％或约80至100重量％之间变化。
通常，基于包衣粒子的重量，根据所需的迟滞时间和/或所选择的聚合物和包衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣为约1至50％。本领域的技术人员能够选择合适量的药物用以在核上包衣，或者并入核以实现所需的剂量。在一个实施方式中，无活性的核可能是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，它们改变药物的微环境以促进其释放。
延长释放制剂可以利用各种延长释放包衣或促进活性剂随时间逐渐释放的机制。在一些实施方式中，延长释放制剂包含通过溶解控制释放来控制释放的聚合物。在一个具体的实施方式中，将活性剂加入包含不溶性聚合物和涂覆有不同厚度的聚合物材料的药物粒子或颗粒的基质中。所述聚合物材料可以包含脂质屏障，所述脂质屏障包含蜡质材料，例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡、小烛树蜡、虫胶蜡(shallac wax)、可可脂、鲸蜡硬脂醇、部分氢化的植物油、地蜡(ceresin)、石蜡、地蜡(ceresine)、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸，以及表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。当与含水介质如生物液体接触时，取决于聚合物包衣的厚度，聚合物包衣在预定的迟滞时间后乳化或腐蚀。所述迟滞时间与胃肠动力、pH或胃滞留无关。
在其他实施方式中，延长释放剂包含影响扩散控制释放的聚合物基质。所述基质可以包含一种或多种亲水和/或水溶胀性基质成型聚合物，pH依赖性聚合物和/或pH非依赖性聚合物。
在一个实施方式中，所述延长释放制剂包含水溶性或水溶胀性基质成型聚合物，任选地含有一种或多种溶解度增强剂和/或释放促进剂。当所述水溶性聚合物溶解时，活性剂溶解(如果可溶)并逐渐扩散通过基质的水合部分。随着更多的水渗透到基质核中，凝胶层随时间生长，增加了凝胶层的厚度并提供了药物释放的扩散屏障。当外层变得完全水合时，聚合物链变得完全松弛并且不再能保持凝胶层的完整性，导致基质表面上外部水合聚合物的解缠和侵蚀。水继续通过凝胶层向核渗透，直到它完全被侵蚀。尽管可溶性药物通过扩散和侵蚀机制的组合释放，但不论剂型如何，侵蚀是不溶性药物的主要机制。
类似地，水溶胀性聚合物通常在生物流体中水合并溶胀，形成均匀的基质结构，其在药物释放过程中保持其形状，并用作药物、溶解促进剂和/或释放促进剂的载体。最初的基质聚合物水合阶段导致药物的缓慢释放(迟滞阶段)。一旦水溶胀性聚合物完全水合并溶胀，基质中的水可以类似地溶解药物并允许其通过基质涂层扩散出来。
另外，由于pH依赖性释放促进剂的浸出，可以增加基质的孔隙率，从而以更快的速率释放药物。随后药物释放速率变得恒定并且是药物通过水合聚合物凝胶扩散的函数。由基质释放的速率取决于各种因素，包括聚合物类型和水平，药物溶解度和剂量，聚合物与药物比率，填充剂类型和水平，聚合物与填充剂的比例，药物和聚合物的粒径以及基质的孔隙率和形状。
示例性的亲水性和/或水溶胀性基质成型聚合物包括，但不限于，纤维素聚合物，包括羟烷基纤维素和羧烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)；粉状纤维素，如微晶纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、其盐，以及它们的组合；藻酸盐；树胶，包括杂多糖树胶和同多糖树胶，例如黄原胶、黄蓍胶、果胶、阿拉伯胶、梧桐胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、维格姆(veegum)、角叉菜胶、刺槐豆胶、结冷胶(gellan gum)及其衍生物；丙烯酸树脂，包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物；以及交联聚丙烯酸衍生物，如卡波姆(Carbomer)(例如，来自Noveon公司，辛辛那提，俄亥俄的包括71G NF的各种分子量等级的)，鹿角菜胶；聚醋酸乙烯酯(例如，SR)；以及聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，如交联聚维酮、聚环氧乙烷和聚乙烯醇。优选的亲水性和水溶胀性聚合物包括纤维素聚合物，特别是HPMC。
延长释放制剂可以进一步包含至少一种能够交联亲水性化合物以在含水介质(包括生物流体)中形成亲水性聚合物基质(例如，凝胶基质)的粘合剂。
示例性的粘合剂包括均聚糖，如半乳甘露聚糖胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基纤维素(HPC；例如Klucel EXF)和刺槐豆胶。在其他实施方式中，所述粘合剂是海藻酸衍生物、HPC或微晶纤维素(MCC)。其他粘合剂包括，但不限于，淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方式中，引入方法是通过将活性剂和粘合剂的悬浮液喷雾到惰性载体上的药物分层(drug layering)。
粘合剂可以以约0.1重量％至约15重量％，优选约0.2重量％至约10重量％的量存在于珠粒制剂中。
在一些实施方式中，亲水聚合物基质可进一步包含离子聚合物，非离子聚合物或不溶于水的疏水聚合物以提供更强的凝胶层和/或减少基质中的孔隙量和尺寸，从而减缓扩散和侵蚀速率，以及活性剂的伴随释放。这可以另外抑制初始突释效应，并且产生活性剂的更稳定的“零级释放”。
用于减缓溶解速率的示例性离子聚合物包括阴离子和阳离子聚合物。示例性的阴离子聚合物包括，例如，羧甲基纤维素钠(Na CMC)；藻酸钠，丙烯酸的聚合物或卡波姆(例如，934、940、974P NF)；肠溶聚合物，诸如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物(例如 L100、L 30D 55，A和FS 30D)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(AQUAT HPMCAS)；以及黄原胶。示例性的阳离子聚合物包括，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如， E 100)。与单独的亲水性聚合物相比，阴离子聚合物(特别是肠溶聚合物)的掺入对于形成弱碱性药物的pH非依赖性释放曲线是有用的。
用于减缓溶解速率的示例性非离子聚合物包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)和聚环氧乙烷(PEO)(例如POLYOXTM)。
示例性的疏水性聚合物包括乙基纤维素(例如，ETHOCELTM、)，醋酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如， NE 30D)、铵甲基丙烯酸酯共聚物(例如， RL 100或PO RS100)、聚乙酸乙烯酯、甘油基单硬脂酸酯、脂肪酸，如乙酰柠檬酸三丁酯，及其组合和衍生物。
可溶胀的聚合物可以以1重量％至50重量％，优选5重量％至40重量％，最优选5重量％至20重量％的比例掺入制剂中。可以在制粒之前或之后将可溶胀聚合物和粘合剂掺入制剂中。聚合物也可以分散在有机溶剂或水醇(hydro-alcohol)中并在造粒过程中喷雾。
示例性的释放促进剂包括pH依赖性肠溶聚合物，其在低于约4.0的pH值下保持完整，并且在高于4.0，优选高于5.0，最优选约6.0的pH值下溶解，并且被认为可用作本发明的释放促进剂。示例性的pH依赖性的聚合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如德国Rohm公司的 L100(A型)、 S100(B型))，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(如德国Rohm公司的 L100-55(C型)和 L30D-55共聚物分散液)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物( FS)；甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯三元共聚物，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如，日本信越化学的HP-55，HP-50，HP-55S)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如，肠道白OY-P-7171)；聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)；羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，(例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括 LF和 MF，日本信越化学)；虫胶(例如，MARCOATTM125和MARCOATTM125N)；乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund公司，日本)；醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)(例如，)、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素(CAT)；以及重量比在约2:1至约5:1的其两种或更多种的混合物，如重量比为约3:1至约2:1的 L 100-55和 S 100的混合物，或重量比为约3:1至约5:1的 L 30D-55和 FS的混合物。
这些聚合物可以单独使用或组合使用，或与除上述那些以外的聚合物一起使用。优选的肠溶性pH依赖性聚合物是药学上可接受的甲基丙烯酸共聚物。这些共聚物是基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物，并且优选具有约50,000至200,000，优选约135,000的平均分子量。这些共聚物中的游离羧基与甲酯化羧基的比例可以在，例如1:1至1:3的范围内，如大约1:1或1:2。释放促进剂不限于pH依赖性聚合物。也可以使用其他迅速溶解并快速从剂型中渗出而留下多孔结构的亲水性分子用于相同的目的。
在一些实施方式中，所述基质可以包括释放促进剂和溶解度增强剂的组合。所述溶解度增强剂可以是离子型和非离子型表面活性剂、络合剂、亲水性聚合物和pH调节剂，例如酸化剂和碱化剂，以及通过分子捕获而增加难溶性药物的溶解度的分子。可以同时使用几种溶解度增强剂。
溶解度增强剂可以包括表面活性剂，例如多库酯钠；月桂基硫酸钠；硬脂酰富马酸钠；和司盘类(PEO改性脱水山梨糖醇单酯和脂肪酸脱水山梨糖醇酯)；聚(环氧乙烷)-聚环氧丙烷-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物(又名PLURONICSTM)；络合剂如低分子量聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羟丙基甲基纤维素；通过分子捕获帮助溶解的分子，例如环糊精和pH调节剂，包括酸化剂，如柠檬酸、富马酸、酒石酸和盐酸，以及碱化剂如葡甲胺和氢氧化钠。
溶解度增强剂通常占剂型的1重量％至80重量％，1重量％至60重量％，1重量％至50重量％，1重量％至40重量％和1重量％至30重量％，并且可以以各种方式掺入。它们可以在干法或湿法造粒之前掺入制剂中。它们也可以在其余材料被造粒或以其他方式处理之后加入到制剂中。在造粒过程中，溶解度增强剂可作为有或没有粘合剂的溶液喷雾。
在一个实施方式中，延长释放制剂包含水不溶性的水可渗透聚合物包衣或基质，其包含在活性核上的一个或多个水不溶性的水可渗透成膜物。该包衣可另外包含一种或多种水溶性聚合物和/或一种或多种增塑剂。水不溶性聚合物包衣包含用于释放核中的活性剂的阻隔包衣，其中，与较高粘度等级相比，更低的分子量(粘度)等级显示出更快的释放速率。
在一些实施方式中，水不溶性成膜聚合物包括一种或多种烷基纤维素醚，如乙基纤维素及其混合物(例如，乙基纤维素等级PR100、PR45、PR20、PR10和PR7；Dow)。
在一些实施方式中，水不溶性聚合物提供了合适的性质(例如，延长释放特性、机械性质和包衣性质)而不需要增塑剂。例如，可以在没有增塑剂的情况下施加包衣，该包衣包括聚乙酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物(例如可购自的EvonikIndustries的Eudragit NE30D)、乙基纤维素与羟丙基纤维素的组合、蜡等。
在又一个实施方式中，所述水不溶性聚合物基质可以进一步包含增塑剂。所需增塑剂的量取决于增塑剂、水不溶性聚合物的性质和包衣最终所需的性质。合适的增塑剂水平为相对于包衣的总重量约1重量％至约20重量％、约3重量％至约20重量％、约3重量％至约5重量％、约7重量％至约10重量％、约12重量％至约15重量％、约17重量％至约20重量％、或约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约15重量％或约20重量％的范围内，包括其间的所有范围和子范围。
示例性的增塑剂包括，但不限于，三醋汀、乙酰化单甘油酯、油(蓖麻油、氢化蓖麻油、葡萄籽油、芝麻油、橄榄油等)、柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基三正丁基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代的甘油三酯和甘油酯、单乙酰化和二乙酰化甘油酯(例如，9-45)、甘油单硬脂酸酯、甘油三丁酸酯、聚山梨酯80、聚乙二醇(例如PEG-4000和PEG-400)、丙二醇、1,2-丙二醇、甘油、山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、丙二酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、脂肪酸、甘油、山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。增塑剂可具有表面活性剂性质，从而其可用作释放改性剂。例如，可以使用非离子型洗涤剂，如Brij 58(聚氧乙烯(20)十六烷基醚)等。
增塑剂可以是高沸点有机溶剂，用于赋予原本硬或脆的聚合物材料以柔韧性，并且可以影响活性剂的释放曲线。增塑剂通常会导致沿着聚合物链的内聚分子间作用力的降低，导致聚合物性质的各种变化。这些变化包括，但不限于，聚合物的拉伸强度的降低和伸长率的增加，以及玻璃化转变或软化温度的降低。例如，增塑剂的含量和选择会影响片剂的硬度，甚至会影响其溶解或崩解特性以及其物理和化学稳定性。某些增塑剂可以增加包衣的弹性和/或柔韧性，从而降低包衣的脆性。
在另一个实施方式中，延长释放制剂包含至少两种成凝胶(gel-forming)聚合物的组合，包括至少一种非离子成凝胶聚合物和/或至少一种阴离子成凝胶聚合物。通过成凝胶聚合物的组合形成的凝胶提供了控制释放，使得当制剂被摄入并与胃肠液接触时，最接近表面的聚合物水合形成粘性凝胶层。由于高粘度，该粘性层仅逐渐溶解，将下面的材料暴露于相同的过程。因此该物质缓慢溶解掉，从而将活性成分缓慢释放到胃肠液中。至少两种成凝胶聚合物的组合能够控制所得凝胶的性质，例如粘度，从而提供理想的释放曲线。
在一个具体的实施方式中，该制剂包含至少一种非离子成凝胶聚合物和至少一种阴离子成凝胶聚合物。在另一个实施方式中，该制剂包含两种不同的非离子成凝胶聚合物。在又一个实施方式中，所述制剂包含具有相同化学成分(chemistry)但具有不同溶解度、粘度和/或分子量的非离子成凝胶聚合物的组合(例如，不同粘度等级的羟丙基甲基纤维素的组合，例如HPMC K100和HPMC K15M或HPMC K100M)。
示例性的阴离子成凝胶聚合物包括，但不限于，羧甲基纤维素钠(Na CMC)，羧甲基纤维素(CMC)，阴离子多糖，如海藻酸钠、海藻酸、果胶、聚葡萄糖醛酸(聚α-和β-1,4-葡萄糖醛酸)、聚半乳糖醛酸(果胶酸)、硫酸软骨素、角叉菜胶、红藻胶，阴离子胶如黄原胶、丙烯酸的聚合物或卡波姆(934、940、974P NF)、共聚物、聚合物、聚卡波非(polycarbophil)等。
示例性的非离子成凝胶聚合物包括，但不限于，聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羟丙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、水溶性非离子聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纤维素、改性多糖、非离子树胶、非离子多糖和/或其混合物。
该制剂可以非必须地包括如上所述的肠溶聚合物和/或至少一种赋形剂，例如填充剂、粘合剂(如上所述)、崩解剂和/或流动性助剂或助流剂。
示例性的填充剂包括，但不限于，乳糖，葡萄糖，果糖，蔗糖，磷酸二钙，也被称为“糖多醇”的糖醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、木糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)、赤藓糖醇和氢化淀粉水解产物(几种糖醇的混合物))，玉米淀粉，马铃薯淀粉，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素，肠溶聚合物或其混合物。
示例性的粘合剂包括，但不限于，水溶性亲水聚合物，如聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物)，低分子量HPC(羟丙基纤维素)，低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)，低分子量羧甲基纤维素，乙基纤维素，明胶，聚环氧乙烷，阿拉伯胶，糊精，硅酸镁铝，以及淀粉和聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E)，聚乙酸乙烯酯，肠溶聚合物，或其混合物。
示例性的崩解剂包括，但不限于，低取代的羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶纤维素、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和硅酸镁或硅酸铝。
示例性的助流剂包括，但不限于，镁、二氧化硅、滑石、淀粉、二氧化钛等。
在又一个实施方式中，延长释放制剂通过用包衣材料和非必须的成孔剂和其他赋形剂包覆其中的含水溶性/可分散性药物的颗粒(例如珠粒或珠粒群)(如上所述)形成。包衣材料优选选自纤维素聚合物，如乙基纤维素(例如，)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素；聚乙烯醇；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其他基于水或基于溶剂的包衣材料。用于给定珠粒群的控释包衣可以由控释包衣的至少一个参数控制，例如包衣的性质、包衣水平、成孔剂的类型和浓度、工艺参数及其组合。因此，改变诸如成孔剂浓度或固化条件的参数允许改变任何给定珠粒群中活性剂的释放，从而允许选择性地调节制剂至预定的释放曲线。
适合用在本文的控释包衣中的成孔剂可以是有机或无机试剂，并且包括可以在使用环境中从包衣中溶解、提取或浸出的材料。示例性成孔剂包括，但不限于，有机化合物，如单糖，寡糖和多糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、支链淀粉和葡聚糖；在使用环境中可溶的聚合物，如水溶性亲水性聚合物、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素醚、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、碳蜡、卡波姆等，二醇、多醇、多元醇、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其嵌段聚合物，聚二醇和聚(α-Ω)亚烷基二醇；以及无机化合物，如碱金属盐、碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、合适的钙盐，它们的组合等。
控释包衣可进一步包含本领域已知的其他添加剂，例如增塑剂、防粘剂、助流剂(或流动性助剂)和消泡剂。在一些实施方式中，包覆的颗粒或小珠可另外包括“外包衣”以向小珠提供例如防潮、减少静电荷、掩味、调味、着色和/或抛光或其他外观调整。用于这种外包衣的合适的包衣材料是本领域已知的，并且包括，但不限于，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和微晶纤维素或其组合(例如，各种包衣材料)。
包覆的颗粒或小珠可另外含有增强剂，其可以例举，但不限于，溶解度增强剂、溶解促进剂、吸收促进剂、渗透促进剂、稳定剂、络合剂、酶抑制剂、p-糖蛋白抑制剂和多药物抗性蛋白抑制剂。或者，所述制剂还可以包含与包衣颗粒分开的，例如在单独的珠粒群中或作为粉末的增强剂。在又一个实施方式中，所述增强剂可以包含在控释包衣之下或之上的包衣颗粒上的单独层中。
在其他实施方式中，延长释放制剂被配制成通过渗透机制释放活性剂。例如，胶囊可配制成单渗透单元，或者其可包含2、3、4、5或6个封装在硬明胶胶囊内的推拉单元，藉此，每个双层推拉单元包含渗透助推层和药物层，两者都被半透膜包围。在与药物层相邻的膜上钻通一个或多个孔。这层膜可另外被pH依赖的肠溶包衣覆盖，以在直到胃排空后之前防止释放。明胶胶囊在摄入后立即溶解。随着推拉单元进入小肠，肠溶包衣分解，然后让液体流动通过半透膜，使渗透助推隔室溶胀，从而迫使药物以一定速率通过小孔，所述速率由水通过半透膜的速率而精确控制。药物的释放可以以恒定速率进行长达24小时以上。
渗透助推层包括一种或多种产生用于使水通过半透膜进入递送载体的核的驱动力的渗透剂。一类渗透剂包括水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物(osmopolymers)”和“水凝胶”，其包括，但不限于，亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖，如海藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联甲羧纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。
另一类渗透剂包括osmogens，其能够吸取水分以实现穿过半透膜的渗透压梯度。示例性的osmogens包括，但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它们的混合物。
用于形成半透膜的材料包括不同级别的丙烯酸树脂、乙烯树脂、醚类树脂、聚酰胺类树脂、聚酯类树脂和纤维素质衍生物，这些材料在生理相关的pH值下透水且不溶于水，或者，这些材料容易通过化学改变，例如交联而呈现不溶于水的性能。
在一些实施方式中，延长释放制剂包含抗胃和肠中的侵蚀的多糖包衣。这种聚合物只能在包含了大量的微生物的结肠中降解，所述微生物含有可生物降解酶，所述可生物降解酶使，例如，多糖包衣降解，从而以可控的，依赖时间的方式释放药物内容物。示例性的多糖包衣可以包括，例如，直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、木聚糖及其组合或衍生物。
在一些实施方式中，药物组合物被配制为延迟释放或延迟延长释放。在一些实施方式中，延迟延长释放制剂包括用肠溶包衣包覆的延长释放制剂，肠溶包衣是应用于口服药物的屏障，其在药物到达小肠之前防止释放药物。延迟释放制剂，如肠溶包衣防止对胃有刺激作用的药物(如阿司匹林)溶解于胃中。如本文所用的术语“肠溶包衣”是包含一种或多种具有pH依赖性或pH非依赖性释放曲线的聚合物的包衣。肠溶包衣丸不溶于胃酸性汁液(pH～3)中，但它们会在小肠或结肠中存在的碱性(pH 7-9)环境中溶解。肠溶聚合物包衣通常阻止活性剂释放，直到在施用后约3～4小时的胃排空迟滞期间后的时段。因此，“胃排空后”释放组分的制剂是指在制剂从胃排空并进入肠后释放活性成分的延迟制剂。
这种包衣还用于保护对酸不稳定的药物免于暴露在胃的酸性环境中，而是将其递送到碱性pH环境中(肠道的pH值为5.5以上)，在所述碱性环境下其不会降解，并发挥它们期望的作用。术语“脉冲释放”是延迟释放的一种，其在此指的是如下的药物制剂，该药物制剂在预定的迟滞期间以后，在短时期内立即提供迅速且瞬时的药物释放，从而产生在施用药物后药物的“脉冲”血浆曲线。可以设计制剂以在施用后以预定时间间隔提供单次脉冲释放或多次脉冲释放，或脉冲释放(例如，20-60％的活性成分)，然后在一段时间内延长释放(例如，连续释放剩余的活性成分)。延迟释放或脉冲释放制剂通常包含一个或多个用屏障包衣包覆的元件，其在特定的迟滞阶段后溶解、侵蚀或破裂。
根据目标，用于延迟释放的屏障包衣可以由各种不同的材料组成。此外，制剂可包括多个屏障包衣以助于以按时方式释放。该包衣可以是糖衣，薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，或基于甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、和/或乙基纤维素的包衣。此外，所述制剂可另外包括时间延迟材料，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些实施方式中，延迟延长释放制剂包括肠溶包衣，所述肠溶包衣包含有助于活性剂在胃肠道的近端或远端区域中释放的一种或多种聚合物。pH依赖性肠溶包衣包括一种或多种pH依赖性或pH敏感性聚合物，其能在如胃中的较低pH值的条件下保持它们的结构完整，而在胃肠道更远端的区域，如小肠中的较高pH值的环境下溶解，从而释放出药物内容物。对于本发明的目的，“pH依赖”被定义为具有根据环境pH值而变化的特性(例如，溶解)。先前已经描述了示例性的pH依赖性聚合物。pH依赖性聚合物通常表现出最适合溶解的特征性pH值。在一些实施方式中，pH依赖性聚合物显示出约5.0和5.5之间、约5.5和6.0之间、约6.0和6.5之间或约6.5和7.0之间的最优pH值。在其他实施方式中，pH依赖性聚合物显示出≥5.0、≥5.5、≥6.0、≥6.5或≥7.0的最优pH值。
在一些实施方式中，包衣方法采用一种或多种pH依赖性和一种或多种pH非依赖性的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到达了溶解的最优pH值，pH依赖性和pH非依赖性的聚合物的混合可以减少活性成分的释放速率。
在一些实施方式中，“延迟释放”或“延迟延长释放”曲线可以使用包含一种或多种活性剂的不溶于水的胶囊体获得，其中，所述胶囊体在其一端以不溶的、但可渗透的和可溶胀的水凝胶塞封闭。当与消化道液体或溶解介质的接触时，所述塞溶胀，将其自身推出胶囊，并在预定的迟滞时间(该时间可通过，例如，塞的位置和尺寸控制)以后释放药物。所述胶囊体可以进一步用外部的pH依赖性肠溶包衣包覆，从而保持胶囊完整，直到其到达小肠。合适的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯类，可侵蚀压缩聚合物(例如，HPMC、聚乙烯醇)，凝结的熔融聚合物(如甘油单油酸酯)和酶控制的可侵蚀聚合物(例如，多糖，如直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶和木聚糖)。
在另一些的实施方式中，胶囊或双层片可被配制为包含含有药物的核，其由溶胀层，以及外部的、不溶但可半渗透的聚合物包衣或膜包覆。在破裂前的迟滞时间可通过聚合物包衣的渗透和机械性质、以及溶胀层的溶胀行为所控制。通常，溶胀层包括一种或多种溶胀剂，如溶胀且在其结构中保留水分的可溶胀的亲水性聚合物。
在延迟释放包衣中使用的示例性的水可溶胀材料包括，但不限于，聚环氧乙烷(具有的平均分子量为1,000,000至7,000,000，例如，如)；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；重均分子量为100,000至6,000,000的聚亚烷基氧化物，包括，但不限于，聚亚甲基氧化物，聚亚丁基氧化物；分子量为25,000至5,000,000的聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)；与乙二醛、甲醛或戊二醛交联，聚合度为200至30,000，且具有较低缩醛残基的聚乙烯醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；形成水凝胶的共聚物，其通过以下制备：形成如下共聚物细粉的分散体，所述共聚物为马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的共聚物，且该共聚物中每摩尔马来酸酐0.001至0.5摩尔的饱和交联剂交联；分子量为450,000至4,000,000的酸性羧基聚合物；聚丙烯酰胺；交联的水可溶胀的茚马来酸酐聚合物；分子量为80,000至200,000的聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由浓缩葡萄糖单元(如二酯交联的聚葡聚糖)组成的AQUA-丙烯酸酯聚合物多糖；0.5％至1％w/v水溶液下粘度为3,000至60,000mPa的卡波姆；纤维素醚，如1％w/v水溶液(25℃)下粘度约1,000至7,000mPa的羟丙基纤维素；2％w/v水溶液下粘度为约1000以上、优选2,500以上、或最高至25,000mPa的羟丙基甲基纤维素；在20℃，10％w/v水溶液下粘度为约300至700mPa的聚乙烯吡咯烷酮；以及它们的组合。
或者，药物的释放时间可通过崩解迟滞时间控制，所述崩解迟滞时间取决于水不溶性聚合物膜(如乙基纤维素，EC)的耐受性和厚度之间的平衡，所述水不溶性聚合物膜包含在主体底部的预设的微孔，以及一定量的可溶胀辅料，如低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)和乙醇酸钠。口服后，胃肠液渗透通过微孔，造成可溶胀辅料的溶胀，从而产生使胶囊组分崩解的内部压力，所述胶囊组分包括含有可溶胀材料的第一胶囊体，含有药物的第二胶囊体和附着在第一胶囊体上的外盖。
所述延迟释放包衣层可进一步包括抗粘着剂，如滑石粉和甘油单硬脂酸酯。所述延迟释放包衣层可进一步包括一种或多种增塑剂，所述增塑剂包括，但不仅限于，柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇乙酰化甘油单酯、甘油、三醋汀、丙二醇、邻苯二甲酸酯(如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、二氧化钛、氧化铁、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯。
在另一个实施方式中，所述延迟释放制剂采用了透水但不溶的薄膜包衣以包裹活性成分，以及渗透剂。随着水从肠道慢慢通过薄膜扩散进入核，核溶胀直到膜破裂，从而释放出活性成分。可以调整薄膜包衣，以允许不同的水渗透速率或释放时间。
在另一个实施方式中，所述延迟释放制剂采用了不透水的片状包衣，藉此，水通过受控的孔隙进入包衣，直到核崩解。当片剂崩解时，药物内容物立即释放，或者经过较长的时间释放。可修改这些和其他技术，以允许在药物开始释放前的预定迟滞期间。
在另一个实施方式中，活性剂以制剂被递送，从而同时提供延迟释放和延长释放(延迟延长释放)。在本文中使用的术语“延迟延长释放”是指这样的药物制剂，其在施用后的预定时间或迟滞时期提供活性剂的脉动释放，然后接着提供活性剂的延长释放。
在一些实施方式中，立即释放、延长释放、延迟释放或延迟延长释放的制剂包括活性核，所述活性核包含一种或多种惰性粒子，各自以珠、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式，其表面使用，例如，流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法用药物以，例如，含药物的成膜组合物的形式包覆。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大而能够保持不易溶解即可。或者，活性核可以通过含有药物的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。
所述核中的药物的量将取决于所需的剂量，并且通常在约1至100重量％、约5至100重量％、约10至100重量％、约20至100重量％、约30至100重量％、约40至100重量％、约50至100重量％、约60至100重量％、约70至100重量％或约80至100重量％之间变化。通常，基于包衣粒子的重量，根据所需的迟滞时间和释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣为约1至50％。本领域的技术人员能够选择合适量的药物用于在核上包衣，或者并入核以实现所需的剂量。在一个实施方式中，无活性的核可能是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，它们改变药物的微环境以促进其释放。
在一些实施方式中，例如，延迟释放或延迟延长释放组合物是通过用不溶于水的聚合物和肠溶聚合物的混合物包覆含水溶性/水分散性药物的颗粒(如珠)形成的，其中，不溶于水的聚合物和肠溶聚合物可以以4:1至1:1的重量比存在，且基于包衣珠的总重量，包衣的总重量为10至60重量％。药物分层的珠可非必须地包括控制内溶出率的乙基纤维素膜。外层的组合物，以及聚合物膜的内层和外层的各自重量被优化，以对于给定的活性实现理想的昼夜节律释放曲线，这基于体外/体内的相关性而预计得到。
在另一些实施方式中，所述制剂包含立即释放含药颗粒以及延迟延长释放珠的混合物，所述立即释放含药颗粒没有控制溶出速率的聚合物膜，所述延迟延长释放珠显示出，例如，在口服施药以后2至4小时的迟滞时间，从而提供双脉冲释放曲线。
在一些实施方式中，所述活性核由一层或多层的控制溶出速率的聚合物包覆，从而获得理想的有或没有迟滞时间的释放曲线。内层膜可以在吸收水或体液进入核后在很大程度上控制药物释放速率，而外层膜可以提供所需的迟滞时间(在吸收水或体液进入核后没有或很少的药物释放的时期)。内层膜可包括水不溶性聚合物，或水不溶性和水溶性聚合物的混合物。
如上所述，在很大程度上控制长达6小时的迟滞时间的适合于外膜的聚合物包括肠溶聚合物，以及10至50重量％的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物与肠溶聚合物的比可从4:1至1:2变化，优选所述聚合物以约1:1的比例存在。通常使用的水不溶性聚合物为乙基纤维素。
示例性的水不溶性聚合物包括乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯(来自BASF的KollicoatSR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物(如 NE、RS和RS30D、RL或RL30D)等。示例性的水溶性聚合物包括低分子量的HPMC、HPC、甲基纤维素、聚乙二醇(分子量>3000的PEG)，根据活性成分在水中的溶解度和所使用的溶剂或乳液悬浮液基包衣制剂，其厚度范围从1重量％至10重量％。水不溶性聚合物对水溶性聚合物的比通常从95:5至60:40，优选从80:20至65:35变化。在一些实施方式中，AMBERLITETM IRP69树脂被用作延长释放载体。AMBERLITETMIRP69是一种不溶性的强酸性钠型阳离子交换树脂，适用于阳离子(碱性)物质的载体。在其他实施方式中，DUOLITETM AP143/1093树脂被用作延长释放载体。DUOLITETMAP143/1093是一种不溶性的强碱性阴离子交换树脂，适用于阴离子(酸性)物质的载体。当用作药物载体时，AMBERLITETMIRP69或/和DUOLITETMAP143/1093树脂提供了将药物制剂结合到不溶性聚合物基质上的方法。延长释放是通过形成树脂-药物复合物(药物树脂盐)来实现的。当药物达到胃肠道典型的高电解质浓度时，药物在体内从树脂中释放出来。由于与阳离子交换系统的芳香族结构的疏水相互作用，更疏水的药物通常将以较低的速率从树脂中洗脱。
在一些实施方式中，药物组合物被配制为口服施用。口服剂型包括，例如，片剂、胶囊、锭剂，和囊片，并且也可以包括多个颗粒、珠、粉末或丸剂，它们可能被封装或者不被封装。片剂和胶囊代表最方便的口服剂型，在此情况下使用固体的药物载体。
在延迟释放制剂中，可以向丸剂、片剂或胶囊应用一层或多层屏障包衣，以助于药物在肠道中的缓慢溶解和伴随释放。通常情况下，屏障包衣包含在治疗组合物或活性核周围包裹、包覆或形成层或膜的一种或多种聚合物。在一些实施方式中，活性剂被递送入制剂中，从而在施用后的预定的时间提供延迟释放。延迟可能高达约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5个小时、约6小时或更长的时间。
可应用不同的包衣技术至含有活性剂的颗粒、珠、粉末或丸剂、片剂、胶囊或其组合，以产生不同的和区别的释放曲线。在一些实施方式中，药物组合物是包含单包衣层的片剂或胶囊的形式。在另一些实施方式中，药物组合物是包含多包衣层的片剂或胶囊的形式。在一些实施方式中，本申请的药物组合物被配制为高达100％的活性成分的延长释放或延迟延长释放。
在其他实施方式中，本申请的药物组合物被配制为两阶段的延长释放或延迟的两阶段的延长释放，其特征在于在施用的两小时内释放的“立即释放”组分和在2-12小时内释放的“延长释放”组分。在一些实施方式中，“立即释放”组分提供由药物制剂递送的活性剂的总剂量的约1-90％，且“延长释放”组分提供由药物制剂递送的活性剂总剂量的10-99％。例如，立即释放组分可提供由药物制剂递送的活性剂的总剂量的约10-90％、或约10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。延长释放组分可提供由药物制剂递送的活性剂的总剂量的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分含有相同的活性成分。在其他实施方式中，立即释放组分和延长释放组分含有不同的活性成分(例如，一种组分中的一种PG通路抑制剂和另一种组分中的另一种PG通路抑制剂)。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分各自含有PG通路抑制剂和选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂。在其他实施方式中，立即释放组分和/或延长释放组分进一步包含一种或多种其他活性剂，所述其他活性剂选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)和唑吡坦。
在一些实施方式中，所述药物组合物包含多种活性成分，所述活性成分选自PG通路抑制剂、镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、PDE5抑制剂和唑吡坦。所述抗毒蕈碱剂的实例包括，但不限于，奥昔布宁、索非那新、达非那新、非索罗定、托特罗定、曲司氯铵(trospium)、阿托品和三环类抗抑郁药。所述抗利尿剂的实例包括，但不限于，抗利尿激素(ADH)、血管加压素II、醛固酮、加压素、加压素类似物(例如，去氨加压素、精氨酸加压素、赖氨酸加压素、苯赖加压素、鸟氨酸加压素、特利加压素)；加压素受体激动剂、心房钠尿肽(ANP)和C-型利钠肽(CNP)受体(即NPR1，NPR2和NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀、来自浅天蓝链霉菌(Streptomyces coerulescens)的环肽和3G12单克隆抗体)；生长抑素2型受体拮抗剂(例如，生长抑素)，其药学上可接受的衍生物及其类似物、盐、水合物和溶剂合物。解痉剂的实例包括，但不限于，卡立普多、苯二氮卓类、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲林。PDE5抑制剂的实例包括，但不限于，他达拉非、西地那非和伐地那非。
在一些实施方式中，所述药物组合物包含多种活性成分，所述活性成分包含(1)一种或多种PG通路抑制剂和(2)一种或多种选自镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、PDE5抑制剂和唑吡坦的其他活性成分。在一些实施方式中，所述多种活性成分被配制为立即释放。在其他实施方式中，所述多种活性成分被配制为延长释放。在其他实施方式中，所述多种活性成分被配制为延迟释放。在其他实施方式中，将所述多种活性成分配制成立即释放和延长释放两者(例如，将每种活性成分的第一部分配制成立即释放，并将每种活性成分的第二部分配制成延长释放)。在其他实施方式中，将所述多种活性成分中的一些配制成立即释放，并且将所述多种活性成分中的一些配制成延长释放(例如，活性成分A、B、C被配制成立即释放，且活性成分C和D配制成延长释放)。在一些其他的实施方式中，所述多种活性成分被配制为延迟延长释放。
在某些实施方式中，药物组合物包含立即释放组分和延长释放组分。所述立即释放组分可包含一种或多种选自PG通路抑制剂、镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、PDE5抑制剂和唑吡坦的活性成分。所述延长释放组分可包含一种或多种选自PG通路抑制剂、镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、PDE5抑制剂和唑吡坦的活性成分。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分具有完全相同的活性成分。在其他实施方式中，立即释放组分和延长释放组分具有不同的活性成分。在其他实施方式中，立即释放组分和延长释放组分具有一种或多种共同的活性成分。在一些其他实施方式中，立即释放组分和/或延长释放组分进一步用延迟释放包衣(例如肠溶包衣)来包覆。在其他实施方式中，药物组合物包含两种或更多种活性成分，所述两种或更多种活性成分被配制为两种延长释放组分，各自提供不同的延长释放曲线。例如，第一延长释放组分以第一释放速率释放第一活性成分并且第二延长释放组分以第二释放速率释放第二活性成分。
在某些实施方式中，药物组合物包含立即释放组分和延迟释放组分。在其他实施方式中，药物组合物包含两种或更多种活性成分，其被配制为两种延迟释放组分，各自提供不同的延迟释放曲线。例如，第一延迟释放组分在第一个时间点释放出第一活性成分，且第二延迟释放组分在第二个时间点释放出第二活性成分。
组合释放曲线制剂中的组分(例如，具有立即释放组分和延长释放组分的组合，立即释放组分和延迟释放组分的组合，立即释放组分、延迟释放组分和延长释放组分的组合，两种或更多种延迟释放组分的组合，或两种或更多种延长释放组分的组合的制剂)可以包含相同的活性成分或不同的活性成分。在一些实施方式中，立即释放组分可提供由药物制剂递送的活性剂的总剂量的约1％至约80％。在一些实施方式中，组合释放曲线制剂包含立即释放组分，并且立即释放组分提供由制剂递送的各个活性成分的总剂量的约1％至约90％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％或约80％至约90％。在另外的实施方式中，立即释放组分提供由制剂递送的各个活性成分的总剂量的最多约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方式中，药物制剂包括活性核，所述活性核包含一种或多种惰性粒子，各自以珠、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式，其表面使用，例如，流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法用药物以，例如，含药物的成膜组合物的形式包覆。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大而能够保持不易溶解即可。或者，活性核可以通过含有药物的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。
在核中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常从约5至90重量％变化。通常，基于包衣粒子的重量，根据所需的迟滞时间和释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣为约1至50％。本领域的技术人员能够选择合适量的药物用于在核上包衣，或者并入核以实现所需的剂量。在一个实施方式中，无活性的核可能是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸，它们改变药物的微环境以促进其释放。
在一些实施方式中，例如，药物组合物包括通过用不溶于水的聚合物和肠溶聚合物的混合物包覆含水溶性/水分散性的药物的颗粒(如珠)而形成的延迟释放组分，其中，不溶于水的聚合物和肠溶聚合物可以以4:1至1:1的重量比存在，且基于包衣珠的总重量，包衣的总重量为10至60重量％。药物分层的珠可非必须地包括控制内溶出率的乙基纤维素膜。外层的组合物，以及聚合物膜的内层和外层的各自重量被优化，以对于给定的活性实现理想的昼夜节律释放曲线，这基于体外/体内的相关性而预计得到。
在其他实施方式中，所述制剂包含立即释放含药颗粒以及延迟释放珠的混合物，所述立即释放含药颗粒没有控制溶出速率的聚合物膜，所述珠显示出，例如，在口服施药以后2至4小时的迟滞时间，从而提供双脉冲释放曲线。在其他实施方式中，所述制剂包含两种类型的延迟释放珠的混合物：表现出1-3小时的迟滞时间的第一类型和表现出4-6小时的迟滞时间的第二类型。在其他实施方式中，所述制剂包含两种类型的释放珠的混合物：表现出立即释放的第一类型和表现出1-4小时的迟滞时间且接着延长释放的第二类型。
在一些实施方式中，制剂被设计为具有这样的释放曲线，使得一部分活性成分(例如，10-80％)立即释放或在施用的两小时内释放，其余在延长的时间段内(例如，在2-24小时的时间段内)释放。在其他实施方式中，制剂被设计为具有这样的释放曲线，使得一种活性成分(例如，镇痛剂)立即释放或在施用两小时内释放，且一种或多种其他活性成分(例如，PG通路抑制剂)在延长的时间段内(例如，在2-24小时的时间段内)释放。
药物组合物可每日施用或根据需要施用。药物组合物可以口服，静脉内或肌内施用。在优选的实施方式中，药物组合物经口服施用。在其他实施方式中，药物组合物通过尿道逆行灌注施用。在其他实施方式中，药物组合物通过直接注射到膀胱肌肉中施用。
在一些实施方式中，药物组合物每天，一天两次或一天三次施用。在其他实施方式中，药物组合物每隔一天、每3天、每4天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周、每月、每2个月或每3个月施用。
在一些实施方式中，所述药物组合物在就寝时施用。在一些实施方式中，药物组合物在就寝前约两个小时内，优选在就寝前约一小时内施用。在另一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前约2-4小时施用。在另一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前至少4小时施用。
在立即释放组分、延长释放组分、延迟释放组分或延迟延长释放组分中的活性成分的适当剂量(“治疗有效量”)将取决于，例如，病情的严重程度和进程，施药方式，特别成分的生物利用度，病人的年龄和体重，病人的临床病史和对活性剂的反应，医嘱，等等。
作为通常的建议，在立即释放组分、延迟释放组分、延长释放组分或延迟延长释放组分中的PG通路抑制剂的治疗有效量为：通过一次或多次施用，以1μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的范围内施用。在一些实施方式中，各个活性剂以单次剂量或者多次剂量每天施用的范围是从约1μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约30μg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约10μg/kg体重/天、1μg/kg体重/天至约3μg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约30μg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、3mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、3mg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、3mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、10mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、10mg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天或30mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。
作为通常的建议，在立即释放组分、延迟释放组分、延长释放组分或延迟延长释放组分中的镇痛剂的治疗有效量为：通过一次或多次施用，以约10μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的范围内施用。在一些实施方式中，各个活性剂以单次剂量或者多次剂量每天施用的范围是从约10μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、10μg/kg体重/天至约30μg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、30μg/kg体重/天至约100μg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约300μg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、300μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天、3mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、3mg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天、3mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、10mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、10mg/kg体重/天至约30mg/kg体重/天或30mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。
本文所述的镇痛剂可包含在立即释放组分或延长释放组分、延迟释放组分、延迟延长释放组分或其组合中，其以单次剂量或者组合剂量每日口服施用的范围是1mg至2000mg、1mg至1000mg、1mg至300mg、1mg至100mg、1mg至30mg、1mg至10mg、1mg至3mg、3mg至2000mg、3mg至1000mg、3mg至300mg、3mg至100mg、3mg至30mg、3mg至10mg、10mg至2000mg、10mg至1000mg、10mg至300mg、10mg至100mg、10mg至30mg、30mg至2000mg、30mg至1000mg、30mg至300mg、30mg至100mg、100mg至2000mg、100mg至1000mg、100mg至300mg、300mg至2000mg、300mg至1000mg或1000mg至2000mg。如预期的，所述剂量将取决于患者的病情、大小、年龄和状态。
在一些实施方式中，所述药物组合物包括单一镇痛剂。在一个实施方式中，所述单一镇痛剂是阿司匹林。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘普生或萘普生钠。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是吲哚美辛。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是对乙酰氨基酚。
在另一些实施方式中，所述药物组合物包括一对镇痛剂。这种成对的镇痛剂的实例包括，但不限于，乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。成对的镇痛剂以0.1:1至10:1、0.2:1至5:1或0.3:1至3:1的范围内的重量比混合。在一个实施方式中，成对的镇痛剂以1:1的重量比混合。
在另一些的实施方式中，本申请的所述药物组合物进一步包括一种或多种抗毒蕈碱剂。所述抗毒蕈碱剂的实例包括，但不限于，奥昔布宁、索非那新、达非那新、非索罗定、托特罗定、曲司氯铵(trospium)、阿托品和三环类抗抑郁药。抗毒蕈碱剂的每日剂量的范围是1μg至300mg、1μg至100mg、1μg至30mg；1μg至10mg、1μg至3mg、1μg至1mg、1μg至300μg、1μg至100μg、1μg至30μg、1μg至10μg、1μg至3μg、3μg至100mg、3μg至100mg、3μg至30mg；3μg至10mg、3μg至3mg、3μg至1mg、3μg至300μg、3μg至100μg、3μg至30μg、3μg至10μg、10μg至300mg、10μg至100mg、10μg至30mg；10μg至10mg、10μg至3mg、10μg至1mg、10μg至300μg、10μg至100μg、10μg至30μg、30μg至300mg、30μg至100mg、30μg至30mg；30μg至10mg、30μg至3mg、30μg至1mg、30μg至300μg、30μg至100μg、100μg至300mg、100μg至100mg、100μg至30mg；100μg至10mg、100μg至3mg、100μg至1mg、100μg至300μg、300μg至300mg、300μg至100mg、300μg至30mg；300μg至10mg、300μg至3mg、300μg至1mg、1mg至300mg、1mg至100mg、1mg至30mg、1mg至3mg、3mg至300mg、3mg至100mg、3mg至30mg、3mg至10mg、10mg至300mg、10mg至100mg、10mg至30mg、30mg至300mg、30mg至100mg或100mg至300mg。
在另一些的实施方式中，本申请的所述药物组合物进一步包括一种或多种抗利尿剂。所述抗利尿剂的实例包括，但不限于，抗利尿激素(ADH)、血管加压素II、醛固酮、加压素、加压素类似物(例如，去氨加压素、精氨酸加压素、赖氨酸加压素、苯赖加压素、鸟氨酸加压素和特利加压素)、加压素受体激动剂、心房钠尿肽(ANP)和C-型利钠肽(CNP)受体(即NPR1，NPR2和NPR3)拮抗剂(例如HS-142-1、靛红、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀、来自浅天蓝链霉菌(Streptomyces coerulescens)的环肽和3G12单克隆抗体)、生长抑素2型受体拮抗剂(例如，生长抑素)，其药学上可接受的衍生物及其类似物、盐、水合物和溶剂合物。在一些实施方式中，所述一种或多种抗利尿剂包含去氨加压素。在其他实施方式中，所述一种或多种抗利尿剂是去氨加压素。抗利尿剂的每日剂量的范围是1μg至300mg、1μg至100mg、1μg至30mg；1μg至10mg、1μg至3mg、1μg至1mg、1μg至300μg、1μg至100μg、1μg至30μg、1μg至10μg、1μg至3μg、3μg至100mg、3μg至100mg、3μg至30mg；3μg至10mg、3μg至3mg、3μg至1mg、3μg至300μg、3μg至100μg、3μg至30μg、3μg至10μg、10μg至300mg、10μg至100mg、10μg至30mg；10μg至10mg、10μg至3mg、10μg至1mg、10μg至300μg、10μg至100μg、10μg至30μg、30μg至300mg、30μg至100mg、30μg至30mg；30μg至10mg、30μg至3mg、30μg至1mg、30μg至300μg、30μg至100μg、100μg至300mg、100μg至100mg、100μg至30mg；100μg至10mg、100μg至3mg、100μg至1mg、100μg至300μg、300μg至300mg、300μg至100mg、300μg至30mg；300μg至10mg、300μg至3mg、300μg至1mg、1mg至300mg、1mg至100mg、1mg至30mg、1mg至3mg、3mg至300mg、3mg至100mg、3mg至30mg、3mg至10mg、10mg至300mg、10mg至100mg、10mg至30mg、30mg至300mg、30mg至100mg或100mg至300mg。
在其他的实施方式中，本申请的所述药物组合物进一步包括一种或多种解痉剂。解痉剂的实例包括，但不限于，卡立普多、苯二氮卓类、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲林。在一些实施方式中，所述解痉剂使用的每日剂量是0.1mg至1000mg、0.1mg至300mg、0.1mg至100mg、0.1mg至30mg、0.1mg至10mg、0.1mg至3mg、0.1mg至1mg、0.1mg至0.3mg、0.3mg至1000mg、0.3mg至300mg、0.3mg至100mg、0.3mg至30mg、0.3mg至10mg、0.3mg至3mg、0.3mg至1mg、1mg至1000mg、1mg至300mg、1mg至100mg、1mg至30mg、1mg至10mg、1mg至3mg、3mg至1000mg、3mg至300mg、3mg至100mg、3mg至30mg、3mg至10mg、10mg至1000mg、10mg至300mg、10mg至100mg、10mg至30mg、30mg至1000mg、30mg至300mg、30mg至100mg、100mg至1000mg、100mg至300mg或300mg至1000mg。
在其他的实施方式中，本申请的所述药物组合物进一步包括一种或多种PDE5抑制剂。PDE5抑制剂的实例包括，但不限于，他达拉非、西地那非和伐地那非。在一些实施方式中，所述一种或多种PDE5抑制剂包含他达拉非。在另一些实施方式中，所述一种或多种PDE5抑制剂是他达拉非。在一些实施方式中，所述PDE5抑制剂使用的每日剂量是0.1mg至1000mg、0.1mg至300mg、0.1mg至100mg、0.1mg至30mg、0.1mg至10mg、0.1mg至3mg、0.1mg至1mg、0.1mg至0.3mg、0.3mg至1000mg、0.3mg至300mg、0.3mg至100mg、0.3mg至30mg、0.3mg至10mg、0.3mg至3mg、0.3mg至1mg、1mg至1000mg、1mg至300mg、1mg至100mg、1mg至30mg、1mg至10mg、1mg至3mg、3mg至1000mg、3mg至300mg、3mg至100mg、3mg至30mg、3mg至10mg、10mg至1000mg、10mg至300mg、10mg至100mg、10mg至30mg、30mg至1000mg、30mg至300mg、30mg至100mg、100mg至1000mg、100mg至300mg或300mg至1000mg。
在另一些实施方式中，本申请的所述药物组合物进一步包括唑吡坦。唑吡坦的每日剂量的范围是100μg至100mg、100μg至30mg、100μg至10mg、100μg至3mg、100μg至1mg、100μg至300μg、300μg至100mg、300μg至30mg、300μg至10mg、300μg至3mg、300μg至1mg、1mg至100mg、1mg至30mg、1mg至10mg、1mg至3mg、10mg至100mg、10mg至30mg或30mg至100mg。
所述抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、唑吡坦和/或PDE5抑制剂可以单独或与药物组合物中的其他活性成分一起被配制为立即释放、延长释放、延迟释放、延迟延长释放或其组合。
在一些实施方式中，药物组合物被配制为延长释放并包含：(1)选自十六烷基水杨酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲哚美辛的镇痛剂和(2)PDE5抑制剂，如他达拉非。
所述药物组合物可被配制成片剂、口服崩解片剂、胶囊、锭剂、粉剂、颗粒、液体、凝胶或乳液形式。所述液体、凝胶或乳液可以裸形式或者包含在胶囊中的形式由患者摄入。
在一些实施方式中，所述药物组合物包括单一镇痛剂和单一PDE5抑制剂。在一个实施方式中，所述单一镇痛剂是阿司匹林。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘普生或萘普生钠。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是吲哚美辛。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是对乙酰氨基酚。在另一个实施方式中，所述单一PDE5抑制剂是他达拉非。所述镇痛剂和PDE5抑制剂可以以上述范围的剂量施用。
在一些实施方式中，所述药物组合物单独或组合包含一种或多种镇痛剂，其量为10-1000mg、10-800mg、10-600mg、10-500mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-100mg、30-1000mg、30-800mg、30-600mg、30-500mg、30-400mg、30-300mg、30-250mg、30-200mg、30-150mg、30-100mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-400mg、100-250mg、300-1000mg、300-800mg、300-600mg、300-400mg、400-1000mg、400-800mg、400-600mg、600-1000mg、600-800mg或800-1000mg，其中，所述组合物被配制为具有这样的释放曲线的延长释放：其中，在2-12小时或5-8小时的时期内连续释放所述一种或多种镇痛剂。
在一些实施方式中，组合物被配制成具有这样的释放曲线的延长释放：其中，至少90％的一种或多种镇痛剂在2-12小时或5-8小时的时期内连续释放。
在一些实施方式中，组合物被配制成具有这样的释放曲线的延长释放：其中，所述一种或多种镇痛剂在5、6、7、8、10或12小时的时期内连续释放。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、唑吡坦或PDE5抑制剂。
在其他实施方式中，组合物被配制成具有这样的释放曲线的延长释放：其中，镇痛剂在2-12小时或5-8小时的时期内以稳定的速率释放。在其他实施方式中，组合物被配制成具有这样的释放曲线的延长释放：其中，镇痛剂在5、6、7、8、10或12小时的时期内以稳定的速率释放。如本文所使用的“一段时期内稳定的速率”被定义为这样的释放曲线，其中，在给定时期内的任何点处的释放速率在该给定时期内的平均释放速率的30％至300％内。例如，如果在8小时内以稳定速率释放80mg的阿司匹林，则在此时期的平均释放速率为10mg/hr，并且在此期间的任何时间的实际释放速率在3mg/hr至30mg/hr的范围内(即，在8小时期间的平均释放速率10mg/hr的30％至300％内)。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、唑吡坦或PDE5抑制剂。
在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在一个实施方式中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。药物组合物被配制为提供少量镇痛剂的稳定释放以维持血液中的有效药物浓度，使得与立即释放制剂相比，单剂量中药物的总量降低。
在一些其他实施方式中，所述药物组合物单独或组合包含一种或多种镇痛剂，其量为10-1000mg、10-800mg、10-600mg、10-500mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-100mg、30-1000mg、30-800mg、30-600mg、30-500mg、30-400mg、30-300mg、30-250mg、30-200mg、30-150mg、30-100mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-400mg、100-250mg、300-1000mg、300-800mg、300-600mg、300-400mg、400-1000mg、400-800mg、400-600mg、600-1000mg、600-800mg或800-1000mg，其中，所述镇痛剂被配制为延长释放，其特征为两阶段的释放曲线，其中，20-80％的镇痛剂在施用的2小时内释放，且其余部分在2-12小时或5-8小时的时期内连续释放或者以稳定速率释放。在又一个实施方式中，将镇痛剂配制成具有两阶段释放曲线的延长释放，其中，20、30、40、50或60％的镇痛剂在施用的2小时内释放，且其余部分在2-12小时或5-8小时的时期内连续释放或以稳定速率释放。在一个实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在一个实施方式中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。在另一个实施方式中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、唑吡坦和/或PDE5抑制剂。在一些实施方式中，所述抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂、唑吡坦和/或PDE5抑制剂被配制为立即释放。
本申请的另一方面涉及通过向需要治疗的个体交替施用两种或更多种PG通路抑制剂来缓解尿频的方法以阻止药物抗性的发展。在一个实施方式中，该方法包括施用第一PG通路抑制剂持续第一时间段，然后施用第二PG通路抑制剂持续第二时间段。在另一个实施方式中，该方法进一步包括施用第三PG通路抑制剂持续第三时间段。所述第一、第二和第三PG通路抑制剂彼此不同，并可被配制成立即释放、延长释放、延迟释放或其组合。
本申请的另一个方面涉及一种通过向需要治疗的个体施用利尿剂，然后施用本申请的药物组合物以治疗夜尿症的方法。所述利尿剂的剂量和制剂设置为在施用6小时以内具有利尿效果，且在就寝之前至少8或7小时施用。本申请的药物组合物被配制为延长释放或延迟延长释放，并且在睡前2小时内施用。
利尿剂的实例包括，但不限于，酸性盐，如CaCl2和NH4Cl；精氨酸加压素受体2拮抗剂，如两性霉素B和枸椽酸锂；促水排泄药，如黄花(Goldenrod)和杜松(Juniper)；Na-H交换剂拮抗剂，如多巴胺；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿剂，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；渗透性利尿剂，如葡萄糖和甘露醇；保钾利尿剂，如阿米洛利、螺旋内酯固醇、氨苯蝶啶、烯睾丙酸钾；噻嗪类，如苄氟噻嗪和氢氯噻嗪；以及黄嘌呤类，如咖啡因、茶碱和可可碱。
本申请的另一方面涉及用于缓解尿频的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的本申请的药物组合物和有效量的肉毒杆菌毒素。
在一些实施方式中，通过向膀胱肌肉中注射来施用肉毒杆菌毒素；并向个体口服施用本申请的药物组合物。在一些实施方式中，注射步骤包括在膀胱肌中的5至20个位点注射10-200单位的肉毒杆菌毒素，每个位点的注射剂量为2-10单位。在一个实施方式中，注射步骤包括在膀胱肌中的5个位点注射肉毒杆菌毒素，每个位点的注射剂量为2-10单位。在另一个实施方式中，注射步骤包括在膀胱肌中的10个位点注射肉毒杆菌毒素，每个位点的注射剂量为2-10单位。在另一个实施方式中，注射步骤包括在膀胱肌中的15个位点注射肉毒杆菌毒素，每个位点的注射剂量为2-10单位。在另一个实施方式中，注射步骤包括在膀胱肌中的20个位点注射肉毒杆菌毒素，每个位点的注射剂量为2-10单位。在一些实施方式中，所述注射步骤每3、4、6、8、10或12个月重复进行。
在一些实施方式中，所述药物组合物包含选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的一种或多种镇痛剂，用量为每剂5-2000mg，以及选自卡立普多、苯二氮卓类、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲林的一种或多种解痉剂，总量为50-500mg，其中，所述药物组合物被配制为具有两阶段释放曲线的延长释放，其中，20-60％的活性成分在施用2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时期内连续释放或以稳定速率释放。
本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含具有立即释放子组分和延长释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制为在施用后立即释放子组分；以及包含立即释放子组分和延长释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制为延迟释放所述子组分。在一些实施方式中，第一组分或第二组分中的至少一种子组分包含含有一种或多种镇痛剂的活性成分，并且第一组分或第二组分中的至少一种子组分包括含有PG通路抑制剂(例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，第一组分或第二组分中的每个子组分包括含有一种或多种镇痛剂和/或PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分。
在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
在一些相关的实施方式中，第一组分中的立即释放子组分和延长释放子组分各自包括含有一种或多种镇痛剂和/或PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分。在其他实施方式中，第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分各自包括含有一种或多种镇痛剂和/或PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分。
在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂包括对乙酰氨基酚。在其他一些实施方式中，第一组分或第二组分中的至少一个子组分包括含有一种或多种镇痛剂和PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分。
在一些相关的实施方式中，第二组分用肠溶包衣包覆。
在一些相关的实施方式中，第二组分被配制为在口服施用后的1-4或2-4小时或4-8小时的迟滞时间之后释放子组分。
在一些相关的实施方式中，第一组分中的延长释放子组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
在一些相关的实施方式中，第二组分中的延长释放子组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
在一些相关的实施方式中，在第一组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，在第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，在第一和第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。
在一些相关的实施方式中，在第一组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含抗利尿剂。在一些实施方式中，在第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含抗利尿剂。在一些实施方式中，在第一和第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含抗利尿剂。
在一些相关的实施方式中，在第一组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含解痉剂。在一些实施方式中，在第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含解痉剂。在一些实施方式中，在第一和第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含解痉剂。
在一些相关的实施方式中，第一组分中的立即释放子组分和延长释放子组分各自包含5-2000mg的量的镇痛剂，例如对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分各自包含5-2000mg的量的镇痛剂，例如对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，在第一和第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分各自包含5-2000mg的量的镇痛剂，例如对乙酰氨基酚。
在一些相关的实施方式中，第一组分的立即释放子组分中的活性成分和第二组分的立即释放子组分中的活性成分都包含镇痛剂，例如对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，第一组分的立即释放子组分中的活性成分和第二组分的立即释放子组分中的活性成分包含不同的镇痛剂。
本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含含有立即释放子组分的第一组分，其中所述立即释放子组分包含活性成分，所述活性成分包含选自镇痛剂和PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的一种或多种试剂，其中，所述第一组分被配制为在口服施用后立即释放其子组分；以及含有立即释放子组分和延长释放子组分的第二组分，其中所述第二成分被配制为在胃排空后释放其子组分，其中，在所述第二组分中的子组分各自包含活性成分，所述活性成分包含选自镇痛剂和PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的一种或多种试剂。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
在一些相关的实施方式中，第二组分被配制为在口服施用后的2-12小时、2-4小时、2-6小时、2-8小时或4-8小时的迟滞时间之后释放子组分。
在一些相关的实施方式中，在第二组分的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分包含一种或多种镇痛剂。
在一些相关的实施方式中，第一组分进一步包含延长释放子组分，其中，所述延长释放子组分包含含有选自镇痛剂和/或PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的一种或多种试剂的活性成分。在一些实施方式中，所述一种或多种试剂包括选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂。
在一些实施方式中，第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分各自包括PG通路抑制剂，如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。
在一些相关的实施方式中，第一和第二组分的立即释放子组分和/或延长释放子组分中的至少一种活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
在一些相关的实施方式中，第一组分的立即释放子组分和/或延长释放子组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
在一些相关的实施方式中，第二组分的立即释放子组分和/或延长释放子组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含第一组分，所述第一组分包含立即释放子组分和延长释放子组分，其中所述第一组分被配制为在施用后立即释放子组分；以及第二组分，所述第二组分包含立即释放子组分和延长释放子组分，其中所述第二组分被配制为延迟释放所述子组分，其中，所述第一组分中的所述立即释放子组分和延长释放子组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和PG通路抑制剂(例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分，并且其中，在第二组分中的立即释放子组分和延长释放子组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和PG通路抑制剂(例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)的活性成分，其中，所述药物组合物缓解有需要的患者的尿频。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂包括对乙酰氨基酚。
在另一些实施方式中，所述药物组合物包括一对镇痛剂。这种成对的镇痛剂的例子包括，但不限于，对乙酰氨基酚和NSAID、乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述成对的镇痛剂以0.1:1至10:1、0.2:1至5:1或0.3:1至3:1的范围内的重量比混合，其组合剂量或单剂量(即，每种镇痛剂的剂量)的范围为5mg至2000mg、20mg至2000mg、100mg至2000mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至1500mg、20mg至1500mg、100mg至1500mg、200mg至1500mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、100mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg至1500mg、500mg至1000mg、500mg至1500mg、1000mg至1500mg和1000mg至2000mg。在一个实施方式中，成对的镇痛剂以1:1的重量比混合。
本申请的另一方面涉及包含立即释放组分和延长释放组分的药物组合物。各组分包含一对如上所述的镇痛剂和PG通路抑制剂，如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分包含不同的成对的镇痛剂。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分包含相同的成对的镇痛剂。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分各自包含对乙酰氨基酚和NSAID。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分各自包含对乙酰氨基酚和布洛芬。在一些实施方式中，立即释放组分和延长释放组分各自由对乙酰氨基酚、布洛芬和PG通路抑制剂(如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂)组成。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，延长释放组分被配制为在0.5-24、2-6、6-10、10-14或14-24小时的时期内延长释放。在一些实施方式中，延长释放组分被配制为在约8小时的时期内延长释放。在一些实施方式中，所述延长释放组分用延迟释放包衣包覆。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣将所述延长释放组分的释放延迟了0.1-12、0.5-12、1-12、2-12、1-4、2-4、4-8或8-12小时的时期。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣是肠溶包衣。在一些实施方式中，将具有立即释放组分和延长释放组分的药物组合物配制成口腔崩解片剂。
如本文所用的术语“口腔崩解片剂”或“口腔崩解制剂”是指在口腔中快速崩解或溶解的药物片剂或制剂。口腔崩解制剂与传统片剂的不同之处在于它们被设计成在舌头上溶解而不是整个吞咽。在一些实施方式中，口腔崩解制剂被设计成在口腔中在5、10、20、30、60、90、120、180、240或300秒内完全崩解或溶解而不借助额外的水(即仅在唾液中)。
在一些实施方式中，将具有立即释放组分和延长释放组分的药物组合物配制成用于口服施用的液体形式。液体形式制剂的实例包括，但不限于，凝胶、乳液和颗粒悬浮液。例如，可将延长释放组分配制成在胃中固化的凝胶形式。在一些实施方式中，将具有立即释放组分和延长释放组分的药物组合物配制成能够在舌头上快速融化的粉末的精灵包(pixiepack)。在一些实施方式中，立即释放组分或延长释放组分或两者进一步包含一种或多种选自抗毒蕈碱剂、解痉剂和抗利尿剂的另外的试剂。
制造方法
本申请的另一方面涉及制造用于缓解尿频的延长释放的药物组合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成第一混合物，所述第一混合物包含被配制为立即释放的第一活性成分和配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆第一混合物以形成核结构；然后用包含被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分的第二混合物包覆所述核结构。在一个实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含5mg至2000mg的镇痛剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含(1)镇痛剂，其选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，以及(2)PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含(1)对乙酰氨基酚，以及(2)PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
在一些实施方式中，所述延迟释放包衣是肠溶包衣。在一些实施方式中，所述肠溶包衣包含pH依赖性聚合物。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣包含被外部半透性聚合物层覆盖的溶胀层。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣被配制为在口服施用后0.1-12小时、0.5-12小时、1-12小时、2-12小时、1-4小时、2-4小时、2-6小时、2-8小时、4-6小时或4-8小时的迟滞时间后释放包覆材料。
在一些实施方式中，第二活性成分或第四活性成分或两者包含活性核，所述活性核包含延长释放包衣或实现扩散控制释放的聚合物基质。
在一些实施方式中，通过将液体或粉末形式的第一活性成分与被配制为延长释放的第二活性成分混合来制备第一混合物。如上文所述，所述第二活性成分可以被配制为具有活性核的延长释放制剂，所述活性核包含一种或多种惰性粒子，各自以珠、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式，其表面使用，例如，流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法用药物以，例如，含药物的包衣或成膜组合物的形式包覆。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大而能够保持不溶即可。或者，活性核可以通过含有药物的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。如在先更详细描述的，在一些实施方式中，活性核包含延长释放包衣或实现扩散控制释放的聚合物基质。在一些实施方式中，所述聚合物基质是水溶性或水溶胀性基质。在一些实施方式中，所述第二活性成分与第一活性成分简单地混合。每个成分或两种成分都可以以珠、丸剂、颗粒粒子、药丸、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式呈粉末或液体悬浮液。在其他实施方式中，第二活性成分形成包覆有第一活性成分的活性核。在一些实施方式中，第一混合物中的第二活性成分被配制为在2-4小时、2-6小时、2-8小时或2-10小时的时期内释放活性成分。
在一些实施方式中，所述第二活性成分保持在与第一活性成分部分或完全分开的隔室中。在其他实施方式中，通过将第二活性成分保持在与第一活性成分部分或完全分离的隔室中来形成第一混合物。
然后用延迟释放包衣包覆第一混合物以形成核结构。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣是肠溶包衣。在一些实施方式中，所述肠溶包衣包含pH依赖性聚合物，其在低pH，例如胃中的pH(通常在1.5-3.5范围内)下保持其结构完整性。在一些实施方式中，术语“低pH”是指4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0或更低的pH值。在一些实施方式中，所述肠溶包衣包含一种或多种pH依赖性聚合物和一种或多种在胃和肠中都抵抗侵蚀的多糖，因此允许仅在结肠中释放第一混合物。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣包含两层或更多层包衣。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣包含溶胀层和覆盖所述溶胀层的外部半透性聚合物层。
在下一步骤中，包覆的核结构用第二混合物再包覆，所述第二混合物包含被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分。在一些实施方式中，通过将液体或粉末形式的第三活性成分与被配制为延长释放的第四活性成分混合来制备第二混合物。所述第四活性成分可以被配制为具有活性核的延长释放制剂，所述活性核包含一种或多种惰性粒子，各自以珠、丸剂、药丸、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式，其表面使用，例如，流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法用药物以，例如，含药物的成膜组合物的形式包覆。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大而能保持不易溶解即可。或者，活性核可以通过含有药物的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。如在先更详细描述的，在一些实施方式中，活性核包含延长释放包衣或实现扩散控制释放的聚合物基质。在一些实施方式中，所述聚合物基质是水溶性或水溶胀性基质。在一些实施方式中，所述第四活性成分与第三活性成分简单地混合。每个成分或两种成分都可以以珠、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式呈粉末或液体悬浮液。
在其他实施方式中，包覆的核结构首先用第四活性成分再包覆，然后用第三活性成分包覆。在一些实施方式中，第四活性成分被配制为在2-4小时、2-6小时、2-8小时或2-10小时的时期内释放活性成分。
在一些实施方式中，所述第四活性成分保持在与第三活性成分部分或完全分开的隔室中。在其他实施方式中，通过将第四活性成分保持在与第三活性成分部分或完全分离的隔室中来形成第二混合物。
在其他实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；以及将所述包覆的核结构与被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分混合。所述第一、第二、第三和第四活性成分可以是上述活性成分。在一个实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分各自包含镇痛剂和/或PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，该方法进一步包括用最终混合物制备剂型的步骤。在一些实施方式中，剂型是片剂形式。在一些实施方式中，剂型是口腔崩解形式，例如，口腔崩解片剂形式。在一些实施方式中，剂型是胶囊内珠粒的形式。在一些实施方式中，剂型是液体(例如，乳剂)形式。
在其他实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；将所述包覆的核结构与被配制为立即释放的第三成分和被配制为延长释放的第四成分混合。
本申请的另一方面涉及一种用于制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；将所述包覆的核结构与被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分混合，以形成最终混合物；以及将所述最终混合物压成片剂。在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含5-2000mg的镇痛剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含：(1)对乙酰氨基酚；和(2)PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
本申请的另一方面涉及一种用于制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；将所述包覆的核结构用被配制为立即释放的第三活性成分包覆以形成双包覆的核结构。在一些实施方式中，所述第一、第二和第三活性成分的至少一种包括镇痛剂，并且所述第一、第二和第三活性成分的至少一种包括PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含5-2000mg的镇痛剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含：(1)对乙酰氨基酚；和(2)PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。
在一些实施方式中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
本申请的另一方面涉及一种用于制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：形成包含被配制为延长释放的第一对镇痛剂的核结构，并且用包含第二对镇痛剂的包衣层包覆所述核结构，其中，所述第二对镇痛剂被配制为立即释放，并且其中，核结构或包衣层或两者都进一步包含PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。在一些实施方式中，所述PG通路抑制剂选自PG活性抑制剂、PG合成抑制剂、PGT活性抑制剂、PGT表达抑制剂、PGR活性抑制剂和PGR表达抑制剂。
在一些实施方式中，所述核结构首先用延迟释放包衣包覆，然后用包含第二对镇痛剂的包衣层包覆，其中，所述第二对镇痛剂被配制为立即释放。
在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成包含被配制为延长释放的第一对镇痛剂的第一混合物，形成包含被配制为立即释放的第二对镇痛剂的第二混合物，以及组合所述第一混合物和第二混合物以形成最终混合物，其中，所述第一混合物或第二混合物或两者都进一步包含PG通路抑制剂，例如PG抑制剂、PGT抑制剂或PGR抑制剂。
在一些实施方式中，所述第一混合物、第二混合物和最终混合物是固体材料的混合物。在一些实施方式中，所述最终混合物是粉末或颗粒形式。在一些实施方式中，该方法进一步包括将最终混合物压制为片剂形式的步骤。在一些实施方式中，所述最终混合物呈液体、凝胶或乳液形式。
成对的镇痛剂的实例包括，但不限于，对乙酰氨基酚和NSAID、乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。在一些实施方式中，第一对镇痛剂与第二对镇痛剂不同。在另一些实施方式中，第一对镇痛剂与第二对镇痛剂相同。在一个实施方式中，所述第一对镇痛剂和第二对镇痛剂都是对乙酰氨基酚和布洛芬。
例如，可将延长释放组分配制成在胃中固化的凝胶形式。在一些实施方式中，将具有立即释放组分和延长释放组分的药物组合物配制成能够在舌头上快速融化的粉末的精灵包(pixie pack)。在一些实施方式中，将具有立即释放组分和延长释放组分的药物组合物使用松散压片法配制成口腔崩解片剂。在松散压制中，口腔崩解制剂以比传统片剂低得多的力(4-20kN)压制。在一些实施方式中，口腔崩解制剂含有某些形式的糖(例如甘露醇)以改善口感。在一些实施方式中，使用冻干的口腔崩解制剂来生产口腔崩解片剂。
将通过以下的非限制性实施例进一步说明本发明。在本申请中引用的所有参考文件、专利和公开的专利申请的内容都通过引用方式并入本申请。
实施例1：以布洛芬抑制排尿冲动
登记了20名志愿受试者(男女都有)，他们各自都经历过过早排尿冲动或排尿需求，这干扰了他们足以感到充分休息的长时间睡眠的能力。每个受试者在就寝前以单剂量摄入400-800mg的布洛芬。至少有14个受试者报告说，因为没有被频繁的排尿冲动惊醒，他们能够更好地休息。
有几名受试者报告说，在夜间使用布洛芬几个星期以后，不再能实现排尿冲动减少的裨益。然而，所有这些受试者都进一步报告说，在放弃服用药剂几天以后，又获得了这样的裨益。最近的测试证实，在低得多的剂量下可以实现类似的结果，而没有任何随后的裨益减少。
实施例2：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对巨噬细胞对炎症和非炎症性 刺激物的反应的影响
实验设计
本研究旨在确定镇痛剂和抗毒蕈碱剂在控制由COX2和前列腺素(PGE，PGH等)介导的巨噬细胞对炎症和非炎症性刺激物的反应中的剂量和体外效力。它建立了膀胱细胞中对炎症和非炎症性效应物的基准(剂量和动力学)反应。简言之，在不存在或存在各种效应物的情况下，将培养细胞暴露于镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂。
所述效应物包括：脂多糖(LPS)、抗炎剂和Cox2诱导物，作为炎症性刺激物；卡巴胆碱或乙酰胆碱，平滑肌收缩刺激物，作为非炎症性刺激物；肉毒杆菌神经毒素A，一种已知的乙酰胆碱释放的抑制剂，作为阳性对照；以及花生四烯酸(AA)，伽玛亚麻酸(DGLA)或二十碳五烯酸(EPA)，作为前列腺素的前体，它们是通过环氧合酶(COX1和COX-2)和末端前列腺素合酶在细胞内依次氧化AA、DGLA或EPA之后而产生的。
所述镇痛剂包括：水杨酸盐，如阿司匹林；异丁基丙酚醛酸衍生物(iso-butyl-propanoic-phenolic acid)(布洛芬)，如Advil、Motrin、Nuprin和Medipren；萘普生钠，如Aleve、Anaprox、Antalgin、Feminax Ultra、Flanax、Inza、Midol Extended Relief、Nalgesin、Naposin、Naprelan、Naprogesic、Naprosyn、Naprosyn混悬液、EC-Naprosyn、Narocin、Proxen、Synflex和Xenobid；醋酸衍生物，如吲哚美辛(Indocin)；1-萘乙酸衍生物，如萘丁美酮或瑞力芬；N-乙酰基对氨基苯酚(APAP)衍生物，如对乙酰氨基酚或扑热息痛(泰诺林(Tylenol))；和塞来昔布。
所述抗毒蕈碱剂包括奥昔布宁、索非那、达非那新和阿托品。
巨噬细胞受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
(1)不同剂量的每种镇痛剂单独刺激。
(2)在LPS的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(4)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(5)不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A单独刺激。
(6)在LPS的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(8)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(9)不同剂量的每种抗毒蕈碱剂单独刺激。
(10)在LPS的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(12)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α的释放；COX2的活性；cAMP和cGMP的产生；IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生；以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
材料和方法
巨噬细胞
在此研究中使用小鼠RAW264.7或J774巨噬细胞(由ATCC获得)。将细胞保持在含有补充有10％胎牛血清(FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的RPMI 1640的培养基中。将细胞在37℃，5％的CO2气氛下培养，且每星期分离(传代)一次。
以镇痛剂体外处理巨噬细胞
在96孔板中以每孔1.5x105个细胞的细胞密度在100μl培养基中接种RAW264.7巨噬细胞。将细胞用以下物质处理：(1)不同浓度的镇痛剂(对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬或萘普生)，(2)不同浓度的脂多糖(LPS)，它是对巨噬细胞的炎症性刺激物的效应物，(3)不同浓度的卡巴胆碱或乙酰胆碱，它是非炎症性刺激物的效应物，(4)镇痛剂和LPS或(5)镇痛剂和卡巴胆碱或乙酰胆碱。简言之，将镇痛剂溶解在无FBS的培养基中(即，RPMI 1640，补充有15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素)，并通过用相同介质连续稀释从而稀释到所需浓度。对于在没有LPS存在的情况下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50μl的镇痛剂溶液和50μl的无FBS的培养基。对于在LPS的存在下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50μl的镇痛剂溶液和50μl的在无FBS的培养基中的LPS(来自鼠伤寒沙门氏菌)。一式两份地测试所有的条件。
在培养24或48小时后，收集150μl的培养上清液，在4℃，8,000rpm下旋转2分钟以除去细胞和碎片，并在-70℃下储存以用于通过ELISA分析细胞因子的反应。通过在500μl的磷酸盐缓冲液(PBS)中离心(在4℃，1,500rpm下5分钟)收集并洗涤细胞。然后将一半的细胞在液氮中快速冷冻并在-70℃下储存。将剩余的细胞用荧光单克隆抗体染色并通过流式细胞计分析。
共刺激分子表达的流式细胞计分析
为了流式细胞计分析，将巨噬细胞在100μl的FACS缓冲液(具有2％的牛血清白蛋白(BSA)和0.01％NaN3的磷酸盐缓冲液(PBS))中稀释，并通过添加FITC-缀合的抗CD40，PE-缀合的抗CD80，PE-缀合的抗-CD86抗体，抗MHC II类(I-Ad)PE(BD生物科学)在4℃下染色30分钟。然后通过在300μl的FACS缓冲液中离心(在4℃，1,500rpm下5分钟)清洗细胞。在第二次清洗后，将细胞重新悬浮在200μl的FACS缓冲液中，并在Accuri C6流式细胞计(BD生物科学)的帮助下分析表达给定标记(单阳性)、或者标记的组合(双阳性)的细胞的百分比。
通过ELISA分析细胞因子反应
对培养物上清液进行细胞因子特异性ELISA以测定在单独用镇痛剂、LPS处理或者用LPS和镇痛剂组合处理的巨噬细胞的培养物中的IL-1β、IL-6和TNF-α反应。在0.1M的碳酸氢钠缓冲液(pH 9.5)中由100μl的抗小鼠IL-6、TNF-α单克隆抗体(BD生物科学)或IL-1β单克隆抗体(R&D系统)包覆过夜的Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上进行测定。在用PBS(每孔200μl)清洗两次以后，向每个孔中添加200μl的PBS 3％BSA(封闭)，且在室温下孵育板2小时。通过每孔添加200μl再次清洗板两次，添加100μl的细胞因子的标准品和系列稀释的培养上清液一式两份，并将该板在4℃下孵育过夜。最后，将该板清洗两次，并用100μl的二级生物素化的抗小鼠IL-6、TNFα单克隆抗体(BD生物科学)或IL-1β(R&D系统)，随后用过氧化物酶标记的羊抗生物素单克隆抗体(Vector实验室)孵育。通过添加2,2′-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)底物和H2O2 (Sigma)而使比色反应显影，并使用V多标记板检测仪(PerkinElmer)在415nm处测量吸光度。
COX2活性的确定和cAMP和cGMP的产生
通过连续竞争ELISA(R&D系统)确定在培养的巨噬细胞中的COX2活性。通过cAMP测定和cGMP测定确定cAMP和cGMP的产生。这些测定在本领域中是通常进行的。
表1总结了由Raw 264巨噬细胞系进行的实验，并主要发现镇痛剂在共刺激分子CD40和CD80的细胞表面表达方面的影响。这些分子的表达受到COX2和炎症信号的刺激，且因此，评估这些分子的表达以确定抑制COX2的功能性后果。
如表2所示，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的测试剂量(即，5x105nM、5x104nM、5x103nM、5x102nM、50nM和5nM)下都抑制巨噬细胞共刺激分子CD40和CD80的基础表达，而仅除了最高剂量(即，5x106nM)(此时，其表现出增强，而不是抑制共刺激分子的表达)以外。如图1A和1B中所示，在镇痛剂剂量低至0.05nM(即0.00005μM)时仍观察到在CD40和CD50表达上的这种抑制效果。这一发现支持了这样的观点：小剂量的镇痛剂的控制释放比大剂量的急性递送更为优选。实验还表明，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生对于LPS诱导的CD40和CD80的表达具有类似的抑制效果。
表1实验总结
表2主要结论总结
*ND：未进行(有毒性)
表3总结了一些研究的结果，这些研究测量了成人在口服治疗剂量后的镇痛剂的血清水平。如表3中所示，在口服治疗剂量后的镇痛剂的最大血清水平在104至105nM的范围内。因此，在表2中的体外测试的镇痛剂的剂量覆盖了人体内可实现的浓度范围。
表3口服药剂后人血液中的镇痛剂的血清水平
实施例3：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞对炎症 和非炎症性刺激物的反应的影响
实验设计
本研究旨在表征在实施例2中确定的镇痛剂的最优剂量如何影响在细胞培养物或组织培养物中的膀胱平滑肌细胞，并论述不同类别的镇痛剂是否能够协同作用以更有效地抑制COX2和PGE2反应。
在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
将小鼠膀胱平滑肌细胞的原代培养物进行以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
(1)不同剂量的每种镇痛剂单独刺激。
(2)在LPS的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(4)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(5)不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A单独刺激。
(6)在LPS的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(8)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(9)不同剂量的每种抗毒蕈碱剂单独刺激。
(10)在LPS的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(12)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α的释放；COX2的活性；cAMP和cGMP的产生；IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生；以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
材料和方法
小鼠膀胱细胞的分离和纯化
从被安乐死的动物C57BL/6小鼠(8-12周龄)移除膀胱细胞，且将细胞通过酶消化分离，随后用Percoll梯度纯化。简言之，用剪刀将来自10只小鼠的膀胱切碎成在10ml的消化缓冲液(RPMI 1640，2％胎牛血清，0.5mg/ml胶原酶，30μg/ml的DNA酶)中的细浆液。将膀胱浆液在37℃下酶消化30分钟。通过细胞训练器(cell-trainer)进一步分散未消化的片段。将细胞混悬液制粒，并加入到不连续的20％、40％和75％Percoll梯度中以纯化单核细胞。每个实验使用50-60个膀胱。
在RPMI 1640中清洗后，将膀胱细胞再悬浮于补充有10％胎牛血清、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI 1640中，并接种于透明底部黑色96孔细胞培养微量培养板，细胞密度为100μl中每孔3×104个细胞。将细胞在37℃，5％的CO2气氛中培养。
以镇痛剂体外处理细胞
膀胱细胞以镇痛剂溶液(50μl/孔)单独地或者与卡巴胆碱(10-Molar，50μl/孔，作为非炎症性刺激物的实例)，或者鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)(1μg/ml，50μl/孔，作为非炎症性刺激物的实例)一起处理。当没有其他效应物加入到细胞时，向孔中加入50μl的不含胎牛血清的RPMI 1640以将最终体积调整至200μl。
在培养24小时后，收集150μl的培养上清液，在4℃，8,000rpm下旋转2分钟以除去细胞和碎片，并在-70℃下储存以用于通过ELISA分析前列腺素E2(PGE2)的反应。将细胞固定，透化并封闭以使用荧光底物检测环氧合酶-2(COX2)。在选择的实验中，细胞在体外刺激12小时以用于分析COX2反应。
COX2反应的分析
按照制造商的说明，使用人/小鼠总COX2免疫测定法(R&D系统)，通过基于细胞的ELISA分析COX2反应。简言之，在细胞固定和透化后，向透明底部黑色96-孔细胞培养微培养板的孔中加入小鼠抗总COX2和兔抗总GAPDH。在孵育和清洗后，向孔中加入HRP缀合的抗小鼠IgG和AP缀合的抗兔IgG。在另一次孵育和一组清洗之后，加入HRP-和AP-荧光底物。最后，使用 V多标记板检测仪(PerkinElmer)读取在600nm(COX2荧光)和450nm(GAPDH荧光)发射的荧光。结果表示为通过相对荧光单位(RFU)确定并标准化为管家蛋白(housekeeping protein)GAPDH的总COX2的相对水平。
PGE2反应的分析
通过连续竞争ELISA(R&D系统)分析前列腺素E2反应。更具体而言，向用山羊抗小鼠多克隆抗体包覆的96孔聚苯乙烯微孔板的孔中加入培养上清液或PGE2标准物。在微板振荡器上孵育1小时后，加入缀合有HRP的PGE2，并将板在室温下再孵育2小时。然后清洗该板并向每个孔加入HRP底物溶液。使颜色显影30分钟，并通过加入硫酸停止反应，然后在450nm处读取平板，并在570nm处进行波长校正。结果表示为PGE2的平均pg/ml。
其他测定
如实施例2中所述确定PGH2、PGE、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6和TNF-α的释放；cAMP和cGMP的产生；IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生；以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
结果
镇痛剂抑制小鼠膀胱细胞对炎症性刺激物的COX2反应
在小鼠膀胱细胞上以5μM或50μM的浓度测试几种镇痛剂(对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生)以确定镇痛剂是否可诱导COX2反应。对24小时培养物的分析显示，测试的镇痛剂都未在体外诱导小鼠膀胱细胞中的COX2反应。
还测试了这些镇痛剂对体外小鼠膀胱细胞对卡巴胆碱或LPS刺激的COX2反应的影响。如表1中所示，测试的卡巴胆碱的剂量对小鼠膀胱细胞中的COX2水平没有显著影响。另一方面，LPS显著增加总COX2水平。有趣的是，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生都可以抑制LPS对COX2水平的影响。当这些药物以5μM或50μM进行测试时，都观察到镇痛剂的抑制作用(表4)。
表4在体外刺激和用镇痛剂处理后的小鼠膀胱细胞的COX2表达
镇痛剂抑制小鼠膀胱细胞对炎症性刺激物的PGE2反应
测量小鼠膀胱细胞培养上清液中PGE2的分泌，以确定镇痛剂改变小鼠膀胱细胞COX2水平的生物学显著性。如表5中所示，在未刺激的膀胱细胞或在卡巴胆碱存在下培养的膀胱细胞的培养上清液中未检测到PGE2。与上述COX2反应一致，用LPS刺激小鼠膀胱细胞诱导PGE2的高水平分泌。镇痛剂对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生的添加抑制了LPS对PGE2分泌的作用，并且在用5或50μM剂量的镇痛剂处理的细胞反应之间没有观察到差异。
表5在体外刺激和用镇痛剂处理后的小鼠膀胱细胞的PGE2分泌
总之，这些数据表明单独使用5μM或50μM的镇痛剂不会诱导小鼠膀胱细胞中的COX2和PGE2反应。然而，5μM或50μM的镇痛剂显著抑制了用LPS(1μg/ml)刺激体外小鼠膀胱细胞的COX2和PGE2反应。未观察到镇痛剂对用卡巴胆碱(1mM)刺激的小鼠膀胱细胞的COX2和PGE2反应的显著效果。
实施例4：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞收缩的 影响
实验设计
将培养的小鼠或大鼠膀胱平滑肌细胞和小鼠或大鼠膀胱平滑肌组织暴露于在不同浓度的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂存在下的炎症性刺激物和非炎症性刺激物。测量刺激物诱导的肌肉收缩以评估镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的抑制作用。
在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
小鼠膀胱平滑肌细胞的原代培养受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
(1)不同剂量的每种镇痛剂单独刺激。
(2)在LPS的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(4)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(5)不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A单独刺激。
(6)在LPS的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(8)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(9)不同剂量的每种抗毒蕈碱剂单独刺激。
(10)在LPS的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(12)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
材料和方法
如实施例3中所述分离原代小鼠膀胱细胞。在选择的实验中，使用膀胱组织培养物。用Grass多道记录仪(Quincy Mass，USA)记录膀胱平滑肌细胞收缩。
实施例5：口服镇痛剂和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞的COX2和PGE2反应的 影响
实验设计
向正常小鼠和患有膀胱过度活动综合征的小鼠给予口服剂量的阿司匹林、萘普生钠、布洛芬、吲哚美辛(Indocin)、萘丁美酮、泰诺林、塞来昔布、奥昔布宁、索非那新、达非那新、阿托品及其组合。对照组包括未治疗的正常小鼠和未治疗的患有膀胱过度活动综合征的OAB小鼠。在最后一次给药后三十(30)分钟，收集膀胱并用卡巴胆碱或乙酰胆碱离体刺激。在选择的实验中，在用卡巴胆碱刺激之前用肉毒杆菌神经毒素A处理膀胱。将动物维持在代谢笼中并评估排尿频率(和体积)。通过监测水摄入量和笼窝重(cage litter weight)来确定膀胱输出量。通过ELISA确定血清PGH2、PGE、PGE2、前列腺素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α、cAMP和cGMP水平。通过流式细胞术确定全血细胞中的CD80、CD86和MHC II类表达。
在实验结束时，使动物安乐死，并使用Grass多道记录仪记录离体膀胱收缩。部分膀胱在福尔马林中固定，并且通过免疫组织化学分析COX2反应。
实施例6：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对人类膀胱平滑肌细胞对炎症 和非炎症性刺激物的反应的影响
实验设计
本研究旨在表征在实施例1-5中确定的镇痛剂的最优剂量如何影响在细胞培养或组织培养中的人类膀胱平滑肌细胞，并论述不同类别的镇痛剂是否能够协同作用以更有效地抑制COX2和PGE2反应。
在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
人类膀胱平滑肌细胞受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
(1)不同剂量的每种镇痛剂单独刺激。
(2)在LPS的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(4)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(5)不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A单独刺激。
(6)在LPS的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(8)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(9)不同剂量的每种抗毒蕈碱剂单独刺激。
(10)在LPS的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(12)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNFα的释放；COX2的活性；cAMP和cGMP的产生；IL-1β、IL-6、TNFα和COX2mRNA的产生；以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
实施例7：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对人类膀胱平滑肌细胞收缩的 影响
实验设计
将培养的人类膀胱平滑肌细胞暴露于在不同浓度的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂存在下的炎症性刺激物和非炎症性刺激物。测量刺激物诱导的肌肉收缩以评估镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的抑制作用。
在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
人类膀胱平滑肌细胞受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
(1)不同剂量的每种镇痛剂单独刺激。
(2)在LPS的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(4)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种镇痛剂。
(5)不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A单独刺激。
(6)在LPS的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(8)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
(9)不同剂量的每种抗毒蕈碱剂单独刺激。
(10)在LPS的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
(12)在AA、DGLA或EPA的存在下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
用Grass多道记录仪(Quincy Mass，USA)记录膀胱平滑肌细胞收缩。
实施例8：镇痛剂对正常人类膀胱平滑肌细胞对炎症性和非炎症性信号的反应的 影响
实验设计
正常人类膀胱平滑肌细胞的培养
通过从人类膀胱的宏观常规切片上用酶消化来分离正常人类膀胱平滑肌细胞。将细胞通过在补充有10％胎牛血清、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI 1640中在5％的CO2气氛中37℃培养来在体外扩大，通过用胰蛋白酶处理以分离细胞，随后在新的培养瓶中重新接种而每周传代一次。在培养的第一周，培养基补充有0.5ng/ml的表皮生长因子，2ng/ml的成纤维细胞生长因子和5μg/ml的胰岛素。
用镇痛剂在体外处理正常人类膀胱平滑肌细胞
将在100μl中的以每孔3×104个细胞的细胞密度在微量培养板中接种并受胰蛋白酶作用的膀胱平滑肌细胞用镇痛剂溶液(50μl/孔)单独地或者与卡巴胆碱(10-Molar，50μl/孔，作为非炎症性刺激物的实例)，或者鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)(1μg/ml，50μl/孔，作为非炎症性刺激物的实例)一起处理。当没有其他效应物加入到细胞时，向孔中加入50μl的不含胎牛血清的RPMI 1640以将最终体积调整至200μl。
在培养24小时后，收集150μl的培养上清液，在4℃，8,000rpm下旋转2分钟以除去细胞和碎片，并在-70℃下储存以用于通过ELISA分析前列腺素E2(PGE2)的反应。将细胞固定，透化并封闭以使用荧光底物检测COX2。在选择的实验中，细胞在体外刺激12小时以用于分析COX2、PGE2和细胞因子反应。
COX2、PGE2和细胞因子反应的分析
如实施例3中所述分析COX2和PGE2反应。如实施例2中所述分析细胞因子反应。
结果
镇痛剂抑制正常人类膀胱平滑肌细胞对炎症性和非炎症性刺激物的COX2反应-培养24小时后对细胞和培养上清液的分析表明，单独测试的镇痛剂均不诱导正常人类膀胱平滑肌细胞中的COX2反应。然而，如表6中所总结的，在正常人类膀胱平滑肌细胞中，卡巴胆碱诱导了低但显著的COX2反应。另一方面，LPS处理导致正常人类膀胱平滑肌细胞中更高水平的COX2反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生都可以抑制卡巴胆碱和LPS对COX2水平的影响。当在5μM或50μM下测试这些药物时，在LPS诱导的反应上观察到镇痛剂的抑制作用。
表6在用炎症性和非炎症性刺激物进行体外刺激并用镇痛剂处理后的正常人类膀胱平滑肌细胞的COX2表达
#数据表示为两次的平均值
镇痛剂抑制正常人类膀胱平滑肌细胞对炎症性和非炎症性刺激物的PGE2反应-与上述的COX2反应的诱导一致，卡巴胆碱和LPS均诱导正常人类膀胱平滑肌细胞产生PGE2。还发现对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在5μM或50μM时都抑制LPS诱导的PGE2反应(表7)。
表7在用炎症性和非炎症性刺激物进行体外刺激并用镇痛剂处理后的正常人类膀胱平滑肌细胞的PGE2分泌
#数据表示为两次的平均值
镇痛剂抑制正常人类膀胱细胞对炎症性刺激的细胞因子反应-培养24小时后对细胞和培养上清液的分析表明，单独测试的镇痛剂均不诱导正常人类膀胱平滑肌细胞中的IL-6或TNFα分泌。如表8和9所示，在正常人类膀胱平滑肌细胞中，所测试的卡巴胆碱的剂量诱导了低但显著的TNFα和IL-6反应。在另一方面，LPS处理导致这些促炎细胞因子的大量诱导。对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生抑制卡巴胆碱和LPS对TNFα和IL-6反应的影响。当在5μM或50μM下测试这些药物时，都观察到镇痛剂对LPS诱导的反应的抑制作用。
表8在用炎症性和非炎症性刺激进行体外刺激并用镇痛剂处理后的正常人类膀胱平滑肌细胞的TNFα分泌
#数据表示为两次的平均值
表9在用炎症性和非炎症性刺激物进行体外刺激并用镇痛剂处理后的正常人类膀胱平滑肌细胞的IL-6分泌
#数据表示为两次的平均值
原代正常人类膀胱平滑肌细胞被分离、培养并评估它们在非炎症性(卡巴胆碱)和炎症性(LPS)刺激物的存在下对镇痛剂的反应。此研究的目的是确定正常人类膀胱平滑肌细胞是否重演了先前以鼠膀胱细胞进行的观察。
用在延迟释放制剂或延长释放制剂或延迟延长释放制剂中的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂重复上述实验。
以上的描述是出于教导本领域的技术人员如何实践本发明的目的，并且不意图详细说明所有的对于阅读了说明书的本领域技术人员变得显而易见的那些明显的修改和变化。然而，可以预期所有这些显而易见的修改和变化都包括在由以下权利要求中限定的本发明的范围之内。除非上下文中明确地相反指示，否则权利要求书意图涵盖有效地满足期望目的的任意顺序的组成和步骤。

Claims (50)

1.一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法，所述方法包括：
形成第一混合物，所述第一混合物包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；
用延迟释放包衣包覆所述第一混合物以形成核结构；
用包含被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分的第二混合物包覆所述核结构，
其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含前列腺素通路抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含镇痛剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含(1)前列腺素通路抑制剂，和(2)镇痛剂，其选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素活性抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素合成抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素转运蛋白活性抑制剂或者前列腺素转运蛋白表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素受体活性抑制剂或者前列腺素受体表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的延迟释放包衣是肠溶包衣。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的肠溶包衣包括pH依赖性聚合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述延迟释放包衣包含被外部半透性聚合物层覆盖的溶胀层。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二活性成分或第四活性成分或两者包含活性核，所述活性核包含延长释放包衣或实现扩散控制释放的聚合物基质。
13.一种药物组合物，其由权利要求1所述的方法生产。
14.一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法，所述方法包括：
形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；
用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；
将所述包覆的核结构与被配制为立即释放的第三活性成分和被配制为延长释放的第四活性成分混合，以形成最终混合物；以及
用所述最终混合物制备剂型，
其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含前列腺素通路抑制剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含镇痛剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含(1)前列腺素通路抑制剂，和(2)镇痛剂，其选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素活性抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素合成抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素转运蛋白活性抑制剂或者前列腺素转运蛋白表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素受体活性抑制剂或者前列腺素受体表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
21.根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
22.一种药物组合物，其由权利要求14所述的方法生产。
23.一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法，所述方法包括：
形成核结构，所述核结构包含被配制为立即释放的第一活性成分和被配制为延长释放的第二活性成分；
用延迟释放包衣包覆所述核结构以形成包覆的核结构；
用被配制为延长释放的第三活性成分包覆所述包覆的核结构以形成延长释放层包覆的核结构；以及
用第四活性成分包覆所述延长释放层包覆的核结构，
其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含前列腺素通路抑制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含镇痛剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包含(1)前列腺素通路抑制剂，和(2)镇痛剂，其选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素活性抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
27.根据权利要求24所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素合成抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
28.根据权利要求24所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素转运蛋白活性抑制剂或者前列腺素转运蛋白表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
29.根据权利要求24所述的方法，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素受体活性抑制剂或者前列腺素受体表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
30.根据权利要求24所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分的至少一种包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
31.一种药物组合物，其由权利要求23所述的方法生产。
32.一种药物组合物，其包含：
包含立即释放子组分和延长释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制为在施用后立即释放子组分；以及
包含立即释放子组分和延长释放子组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为延迟释放所述子组分，
其中，在所述第一组分或第二组分中的至少一种子组分包括含有前列腺素通路抑制剂的活性成分。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，在所述第一组分和第二组分中的至少一种子组分包含含有镇痛剂的活性成分。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，在至少一种子组分中的所述活性成分包含(1)镇痛剂，其选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，以及(2)前列腺素通路抑制剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素活性抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
36.根据权利要求34所述的药物组合物，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素合成抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
37.根据权利要求34所述的药物组合物，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素转运蛋白活性抑制剂或者前列腺素转运蛋白表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
38.根据权利要求34所述的药物组合物，其中，所述前列腺素通路抑制剂是前列腺素受体活性抑制剂或者前列腺素受体表达抑制剂，且其中，所述镇痛剂是对乙酰氨基酚。
39.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，所述的第二组分由肠溶包衣包覆。
40.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，所述第二组分被配制为在口服施用后的1-4小时的迟滞时间之后释放子组分。
41.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，所述第一组分中的延长释放子组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，所述第二组分中的延长释放子组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
43.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，所述第一或第二组分的至少一种子组分进一步包括选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
44.一种药物组合物，其包含：
含有立即释放子组分的第一组分，其中，所述立即释放子组分包含活性成分，所述活性成分包含选自镇痛剂和前列腺素通路抑制剂的一种或多种试剂，其中，所述第一组分被配制为在口服施用后立即释放其子组分；以及
含有立即释放子组分和延长释放子组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为在胃排空该第二组分后释放其子组分，
其中，在所述第一或第二组分中的至少一种子组分包含活性成分，所述活性成分包含选自镇痛剂和前列腺素通路抑制剂的一种或多种试剂。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
46.根据权利要求44所述的药物组合物，其中，所述第二组分被配制为在口服施用后的1-4小时的迟滞时间之后释放子组分。
47.根据权利要求44所述的药物组合物，其中，所述第一组分进一步包含延长释放子组分，其中，所述延长释放子组分包含含有选自镇痛剂和前列腺素通路抑制剂的一种或多种试剂的活性成分。
48.根据权利要求44所述的药物组合物，其中，所述第一组分的立即释放子组分中的活性成分以及所述第二组分的立即释放子组分和延长释放子组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的试剂。
49.一种药物组合物，其包含：
含有对乙酰氨基酚和NSAID的立即释放组分，各自的量为5-2000mg；以及
包含对乙酰氨基酚和NSAID的延长释放组分，各自的量为5-2000mg，
其中所述立即释放组分或所述延长释放组分或两者进一步包含前列腺素通路抑制剂。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，所述延长释放组分进一步由延迟释放包衣包覆。
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