KR20180101403A - 배뇨 빈도 감소용 조성물, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

배뇨 빈도 감소용 조성물, 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

배뇨의 빈도 감소용 약학적 조성물이 개시된다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또한, 상기 약학적 조성물의 제조 방법 및 용도가 개시된다.

Description

배뇨 빈도 감소용 조성물, 제조 방법 및 용도
본 출원은 2015년 12월 18일에 접수된 미국 계속 출원 번호 14/975,332호로부터 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체가 참고 문헌으로 병합된다.
본 출원은 일반적으로 근육의 수축을 억제하기 위한 방법 및 조성물, 특히, 방광 (urinary bladder)의 평활근 (smooth muscle)의 수축을 억제하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
배뇨근 (detrusor muscle)은 나선형, 종형 (longitudinal) 및 원형 (circular) 다발로 배열된 평활근 섬유로 만들어진 방광벽의 층이다. 방광이 늘어나는 경우, 이는 부교감 신경계에 신호를 보내 배뇨근을 수축시킨다. 이것은 방광이 요도 (urethra)를 통해 소변을 배출하도록 한다.
방광에서 소변이 배출되기 위해서는, 자율적으로 조절되는 내부 괄약근 (sphincter)과 자발적으로 조절되는 외부 괄약근이 모두 열려야만 한다. 이러한 근육들에 생기는 문제는 실금 (incontinence)으로 이어질 수 있다. 소변의 양이 방광의 절대 용량의 100%에 도달하면, 자발적인 괄약근이 불수의적으로 되어, 소변이 즉시 배출된다.
성인의 방광은 보통 약 300-350 ml의 소변을 저장할 수 있지만 (작동 부피), 가득찬 성인의 방광은 약 1000 ml (절대 부피)를 저장할 수 있고, 이는 개인별로 다양하다. 소변이 축적되면, 방광의 벽 (주름, rugae)이 접혀서 융기 (ridge)가 생기고, 방광이 늘어나면서 방광의 벽이 얇아져 방광이 내부 압력의 상당한 증가 없이 더 많은 양의 소변을 저장할 수 있게 된다.
대부분의 개인에서, 배뇨 욕구는 보통 방광 내의 소변의 부피가 약 200 ml에 도달할 때 시작된다. 이 단계에서는 대상이 원하는 경우 배뇨 충동에 쉽게 대처할 수 있다. 방광이 계속해서 채워지면서, 배뇨 욕구는 강해지고, 무시하기 힘들어진다. 결국, 방광은 배뇨 충동이 압도적이 되는 지점까지 채워지고, 대상은 더 이상 이를 무시할 수 없게 된다. 일부 개인에서는, 방광이 작동 부피의 100% 미만으로 차있을 때 배뇨 욕구가 시작된다. 이러한 증가된 배뇨 욕구는 방해받지 않는 충분한 휴식 시간 동안 수면 능력을 포함하는 정상적인 활동을 방해할 수 있다. 어떤 경우에는, 이러한 증가된 배뇨 욕구는 남성에서의 양성 전립성 비대증이나 전립선 암, 또는 여성에서의 임신과 같은 의학적 상태와 연관될 수 있다. 그러나, 증가된 배뇨 욕구는 다른 질병에 의해 영향을 받지 않는 남성 및 여성 모두에게서 개별적으로 발생한다.
어린이와 같은 일부 개인에서는 배뇨근 조절의 부족의 결과로 비자발적 배뇨 (예를 들어, 침대를 적시는 것)가 일어날 수 있다. 다른 개인에서는 질병의 결과로 인해 비자발적 배뇨 (예를 들어, 실금)가 일어날 수 있다.
따라서, 원치않는 배뇨 빈도로 고통받는 남성 및 여성 대상의 치료를 위한 조성물 및 방법이 필요하다.
본 출원의 일 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출형 (immediate release)으로 제형화된 제1 활성 성분 (active ingredient) 및 연장 방출형 (extended release)으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것; 상기 제1 혼합물을 지연 방출 코팅 (delayed release coating)으로 코팅하여 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 즉시 방출형으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 코팅하는 것을 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것이다. 일부 구체례에서, 상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 (PG) 억제제, 또는 프로스타글란딘 운반체 (PGT) 억제제, 또는 프로스타글란딘 수용체 (PGR) 억제제이다.
다른 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출형으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출형으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것; 및 상기 최종 혼합물로 투여 형태를 제조하는 것을 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것이다.
다른 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출형으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 연장 방출형으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 연장 방출층으로 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 및 상기 연장 방출층으로 코팅된 코어 구조를 제4 활성 성분으로 코팅하는 것을 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것이다.
본 출원의 또 다른 측면은 원치 않는 배뇨 빈도를 초래하는 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 하위 구성 요소 (subcomponent) 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소 (component)로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후에 그 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 그 하위 구성 요소의 지연 방출형으로 제형화 된 것을 포함하고, 상기 제1 구성 요소 및 제2 구성 요소 내의 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것이다.
다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소는 진통제 및 프로스타글란딘 경로 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 그 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 제2 구성 요소의 위배출 (gastric emptying) 후에 그 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것을 포함하고, 상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 진통제 및 프로스타글란딘 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.
다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg 포함하는 즉시 방출형 구성 요소; 및 아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg 포함하는 연장 방출형 구성 요소를 포함하고, 상기 즉시 방출형 구성 요소, 또는 상기 연장 방출형 구성 요소, 또는 두 가지 모두는 프로스타글란딘 경로 억제제를 더 포함한다.
도 1a 및 1b는 LPS의 부재시 (도 1a) 또는 존재시 (도 1b) 진통제가 Raw 264 대식세포에 의한 공-자극 분자의 발현을 조절하는 것을 보여주는 도면이다. 세포에 진통제를 단독 처리 또는 Salmonella typhimurium LPS (0.05 μg/ml)와 함께 처리하여 24 시간 동안 배양하였다. 결과는 CD40+CD80+ 세포의 평균 상대%로 나타내었다.
다음의 상세한 설명은 이 기술분야의 숙련자가 본 발명을 제작하고 이용할 수 있도록 제시된다. 설명의 목적을 위해, 특정 명명법이 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 이 기술분야의 숙련자에게는 이러한 세부 사항이 본 발명을 실시하는 데에 요구되지 않는다는 것이 명백할 것이다. 특정 응용의 설명은 대표적인 실시예로서만 제공된다. 본 발명은 도시된 구체례로 한정하려고 의도된 것이 아니며, 본 발명에 개시된 원리와 특징에 일치하는 가장 넓은 가능한 범위에 따른다.
본원에서 사용되는 용어 "프로스타글란딘 (PG)"은 지방산으로부터 효소적으로 유도되는 지질 화합물의 군을 의미하며, 동물 체내 평활근 조직의 수축 및 이완을 조절하는 효과와 같은 다양한 생리학적 효과를 가진다. 모든 프로스타글란딘은 5-탄소 고리를 포함하여, 20개의 탄소원자들을 함유한다. 프로스타글란딘의 예로는 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2), 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 I2 (PGI2, 프로스타사이클린), 및 프로스타글란딘 F2α (PGF2α)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로스타글란딘 (PG) 경로 억제제"는 타겟 조직 상에서 PG의 합성 또는 작용에 관여하는 하나 이상의 성분들과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하고, 타겟 조직 상에서 프로스타글란딘의 수준 또는 최종 작용을 방해하는 제제들을 의미한다. PG 경로 억제제는 PG 억제제, 프로스타글란딘 운반체 (PGT) 억제제 및 프로스타글란딘 수용체 (PGR) 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 그러나, 용어 "PG 경로 억제제"는 이하에 정의된 진통제들을 포함하지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "PG 억제제"는 PG 합성의 억제제 및 PG 활성의 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에 사용되는 용어 "PG 합성의 억제제"는 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 제제들, 예컨대 포스포리파아제 A2, 프로스타글란딘 신타아제 및 조직특이적 아이소머라제 및 신타아제 효소들, 예컨대 트롬복산 신타아제, PGF 신타아제, 세포질 PG 신타아제 (cPGES), 프로스타글란딘 I 신타아제 (PGIS) 및 마이크로솜 PGES 효소들 (mPGES)의 발현 또는 활성을 억제하는 제제들을 의미한다. PG 합성 억제제들의 예들은 플루닉신 메글루민을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PG 합성의 억제제" 및 "PG 합성 억제제"는 이하에 정의된 진통제들을 포함하지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "PG 활성의 억제제"는 임의의 수단에 의해 프로스타글란딘 자체의 작용에 대하여 적대되는 제제들을 의미한다. 프로스타글란딘 신타아제의 작용을 방해하는 것과 같이, 프로스타글란딘의 합성을 단독으로 방해하지만, 프로스타글란딘의 작용을 방해하지 않는 제제들은 본 명세서에서 사용된 PG 활성의 억제제들의 정의 내에 포함되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "PGT 억제제"는 PG 운반체들, 예컨대 ATP 의존성 다중약물내성 (MDR) 운반체-4, 또는 다른 MDR 채널들 예컨대 ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC6, ABCG2 및 ABCB11의 발현 또는 활성을 억제하는 제제들을 의미한다. PGT 활성을 억제하는 PGT 억제제의 예로는 MDR 막 펌프를 억제하는 화합물들, 예컨대 트리아진 화합물들, 베라파밀 및 칼슘 채널 차단제를 포함하며; 채널들은 퀴니딘, 케토코나졸, 이트라코나졸, 아지트로마이신, 발스포다 (valspodar), 사이클로스포린, 엘라크리다 (elacridar), 푸미트레모르긴-C, 게피티닙 및 에리트로마이신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. PGT 발현을 억제하는 PGT 억제제들의 예들은 프로모터 또는 다른 유전자 조절 영역들에 결합하는 프로모터 영역 및/또는 전사 요소들을 타겟팅함으로써 MDR 유전자들의 전사를 조절하는 제제들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에 사용되는 용어 "PGR 억제제"는 PGR의 활성 또는 발현을 억제하는 제제들을 의미한다. 일부 구체례에서, PGR은 PGE 수용체의 E 프로스타노이드 수용체 EP1, EP2, EP3 및 EP4 서브타입들; PGD 수용체 (DP1); PGF 수용체 (FP); PGI 수용체 (IP); 및 트롬복산 수용체 (TP)를 포함한다. 사람 TP의 2개의 추가 동형 (TPα 및 TPβ) 및 FP의 2개의 추가 동형 (FPA 및 FPB) 및 8개의 EP3 변이체들은 교대 스플라이싱을 통해 생성되며, 이는 그들의 C-말단 꼬리에서만 상이하다. 일부 구체례에서, PGR은 화학유인성 수용체-상동성 분자 (CRHME)라고 일컬어지는 G 단백질-결합된 수용체를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, PGR은 로돕신-유사 7-막투과-스패닝 G 단백질-결합된 수용체들을 활성화하는 모든 수용체들을 포함한다.
PGR 활성 억제제들의 예로는 항-PGR 항체들 및 G-단백질 결합된 수용체 신호전달 경로를 억제하는 임의의 제제들을 포함하며, PGR 발현 억제제는 전사 수준, 번역 수준 또는 후전사 수준에서 PGR 발현을 억제하는 제제들을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. PGR 발현 억제제들의 예로는 항-PGR siRNA 및 miRNA들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 “유효량”은 선택된 결과를 달성하는 데에 필요한 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 “진통제”는 통증을 완화시키는 데에 이용되는 약제, 화합물 또는 약물을 의미하며, 항염증 화합물을 포함한다. 예시적인 진통제 및/또는 항염증 약제, 화합물 또는 약물은 다음과 같은 물질을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs), 살리실레이트, 아스피린, 살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 파라-아미노페놀 유도체, 아세트아닐라이드, 아세트아미노펜, 페나세틴, 페나메이트, 메페나믹산, 메클로페나메이트, 소듐 메클로페나메이트, 헤테로아릴 아세트산 유도체, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진; 에놀릭산, 옥시캄 유도체, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 피라졸론 유도체, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 디피론, 콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 아파존, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 이소부틸페닐 프로피온산, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 티라콕시브, 에토돌락, 다르부페론, 덱스케토프로펜, 아세클로페낙, 리코페론, 브롬페낙, 록소프로펜, 프라노프로펜, 피록시캄, 니메설라이드, 시졸리린, 3-포르밀아미노-7-메틸술포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온, 멜록시캄, 로르녹시캄, d-인도부펜, 모페졸락, 암톨메틴, 프라노프로펜, 톨페나믹 산, 플루르비프로펜, 서프로펜, 옥사프로진, 잘토프로펜, 알미노프로펜, 티아프로페닉 산, 이들의 약학적 염, 이들의 수화물, 및 이들의 용매화물.
본원에서 사용되는 용어 “콕시브 (coxib)” 및 “COX 억제제”는 COX1 또는 COX2 효소의 활성 또는 발현을 억제할 수 있거나, 또는 통증 및 부종 (swelling)을 포함하는 심각한 염증 반응의 심각성 (severity)을 억제 또는 감소시킬 수 있는 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 “유도체 (derivative)”는 화학적으로 변형된 화합물을 의미하며, 상기 변형은 산의 에스터 또는 아미드, 알콜 또는 티올에 대한 벤질기 및 아민에 대한 터트-부톡시카보닐기와 같은 보호기와 같이 보통의 숙련된 화학자에게 일상적으로 고려되는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 “유사체 (analogue)”는 특정 화합물 또는 부류의 화학적으로 변형된 형태를 포함하고, 상기 화합물 또는 부류의 약학적 및/또는 약리학적 활성 특성을 유지하는 것이다.
본원에서 사용되는 “약학적으로 허용 가능한 염”은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 모 화합물 (parent compound)은 그 산성 또는 염기성 염을 만드는 것에 의해 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민류와 같은 염기성 잔류물의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복시산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 사차 암모늄염 또는 일반적인 비독성 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 일반적인 비독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본원에서 사용하는 “약학적으로 허용 가능한”이라는 관용구는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 의학적 판단의 범위 내의 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 참조하여 사용한다.
본원에서 사용하는 “즉시 방출”은 용해 속도 조절 물질을 함유하지 않는 약물 제형을 참조하여 사용된다. 즉시 방출 제형의 투여 후, 활성 약제들의 방출이 실질적으로 지연되지 않는다. 즉시 방출 코팅은 투여 후 그 안의 약물 내용물들이 방출되도록 즉시 용해하는 적당한 물질들을 포함할 수 있다. 일부 구체례에서, 용어 "즉시 방출"은 환자에게 투여한 후 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 90분 또는 120분 미만 내에 유효 성분을 방출하는 약물 제형을 참조하여 사용된다.
지연-방출 (SR, sustained-release), 지연-작용 (SA, sustained-action), 시간 방출 (TR, time-release), 제어-방출 (CR, controlled-release), 변형 방출 (MR, modified release), 또는 지속-방출 (CR, continuous-release)로도 알려져 있는 “연장-방출 (extended-release)”은 약물 정제 또는 캡슐에 이용되어 천천히 용해되고 시간이 지남에 따라 활성 성분을 방출하는 메커니즘이다. 연장-방출형 정제 또는 캡슐의 장점은 동일한 약물의 즉시-방출형 제제보다 덜 빈번하게 복용할 수 있고, 혈류 내 약물의 수준을 일정하게 유지하여 약물 작용의 지속 기간을 연장시키고, 따라서 약물 작용의 지속 시간을 연장시키고 혈류에서 약물의 피크 양을 낮춘다. 일부 구체례에서, 용어 "연장 방출"은 정제 또는 캡슐내 유효 성분이 환자에게 투여된 후 연속적으로 또는 펄스로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간의 기간에 걸쳐 방출되는 방출 프로필을 의미한다.
본원에서 사용하는 “지연-방출형 (delayed-release)”은 약학적 조성물의 활성 성분(들)의 방출이 상기 약학적 조성물의 투여 후 일정 기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5시간, 또는 위장 후) 동안 지연 또는 연기되는 약물 방출 프로파일을 의미한다.
본원에서 사용하는 “지연된-연장-방출형 (delayed-extended-release)”는 약학적 조성물을 투여한 후, 주어진 시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5시간의 지연 기간, 또는 위장 후)동안 약학적 조성물의 유효 성분(들)의 방출이 지연되거나 연기되는 약물 방출 프로필을 의미한다. 일단 방출이 시작되면, 유효 성분(들)은 연속적으로 또는 펄스로 시간이 경과함에 따라 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간의 기간 동안), 천천히 방출된다.
배뇨 빈도를 감소시키는 방법
본 출원의 일 측면은 원치 않는 배뇨 빈도를 일으키는 질환을 갖는 피험자에게 유효량의 약학적 조성물을 투여함으로써 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 PG 경로 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 원치 않는 배뇨 빈도를 일으키는 질환들은 야뇨증, 과민성 방광, 요실금 및 유뇨증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구체례에서, PG 억제제는 PG 신테타제의 억제제이다. 다른 구체례에서, PG 억제제는 PG 활성의 억제제이다. PG 활성의 억제제의 예로는 PG가 그의 임의의 수용체들: EP1, EP2, EP3, EP4, DP1, DP2, FP2, IP 및 TP에 결합하는 것을 차단하는 제제들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 종류의 억제제들의 예로는 Roche에 의해 개발된 IP 수용체 억제제: RO3244019, EP1 수용체 길항물질인 ONO-85-39, 이중 EP1 및 EP2 수용체 길항물질 AH 6809, 및 EP4 길항물질 RQ-15986을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제는 PGT 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PGT 억제제는 PGT 활성 억제제이다. PGT 활성 억제제의 예로는 항-PGT 항체들, 및 ATP-의존성 다중약물 내성 운반체-4 또는, PG를 운반하는 것으로 나타난 관련 MDR 펌프들을 억제할 수 있는 임의의 공지 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다른 구체례에서, PGT 억제제는 PGT 발현 억제제이다. PGT 발현 억제제의 예로는 항-PGT siRNA, PGT mRNA를 타겟팅하는 안티센스 RNA 및, DNA 메틸화 및/또는 크로마틴 변형에 영향을 미침으로써 유전자의 전사를 조절하는 제제들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 COX1 및 COX2 모두에 함유되어 있는 COX 활성 부위 및 POX 활성 부위를 모두 타겟팅하는 억제제를 포함한다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGE2 경로를 억제하는 억제제를 포함한다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGR 억제제를 포함한다. PGR은 7개의 막관통 도메인들을 함유하는 G-단백질-결합된 수용체들이다. PGR의 예로는 EP1, EP2, EP3, EP4, DP1, DP2, FP, IP1, IP2, CRTH2 및 TP 수용체들을 포함한다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 상기 나열된 임의의 PG 수용체들을 억제하는 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PGR 억제제는 PGR 활성 억제제이다. PGR 활성 억제제의 예로는 항-PGR 항체들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, PGR 억제제는 EP1 활성 억제제, EP2 활성 억제제, EP3 활성 억제제 또는 EP4 활성 억제제와 같은 PGE2 수용체 활성의 억제제이다.
다른 구체례에서, PGR 억제제는 PGR 발현 억제제이다. PGR 발현 억제제의 예로는 항-PGR siRNA, PGR mRNA를 타겟팅하는 안티센스 RNA, 또는 DNA 메틸화 및/또는 크로마틴 변형에 영향을 미침으로써 유전자의 전사를 조절하는 제제들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, PGR 발현 억제제는 EP1 발현 억제제, EP2 발현 억제제, EP3 발현 억제제 또는 EP4 발현 억제제와 같은 PGE2 수용체 발현의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 소분자 억제제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "소분자 억제제"는 1000달톤 이하의 분자량을 갖는 억제제를 의미한다.
일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 짧은 간섭 RNA (siRNA)를 포함한다. siRNA는 PG 경로의 성분에 대응하는 mRNA의 서열-특이적 후-전사 유전자 사일런싱을 유도하도록 조작될 수 있는 이중-가닥 RNA이다. siRNA는 예를 들면, 타겟팅된 PGE2 수용체 유전자들의 "사일런싱" 유전자 발현을 위해 RNA 간섭 (RNAi)의 메카니즘을 활용한다. 이러한 "사일런싱"은 원래 이중 가닥 RNA (dsRNA)를 세포로 감염시키는 맥락에서 관찰되었다. 그 안에 들어갈때, dsRNA는 RNase III-유사 효소, 다이서 (Dicer)에 의해, 그의 3' 말단 상에 2개의 뉴클레오티드 돌출부들을 함유하는 21-23개의 뉴클레오티드 길이의 이중가닥 소간섭 RNA (siRNA)들로 분열되는 것으로 밝혀졌다. ATP 의존성 단계에서, siRNA는 상보적인 mRNA 서열의 AGO2-매개 분열을 위한 신호가 존재하는 다중-서브유닛 RNAi 유도된 사일런싱 복합체 (RISC)로 통합된후, 세포성 엑소뉴클레아제에 의해 이후 분해된다.
일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 타겟 세포/조직내 합성 siRNA 또는, PG 신타아제 RNA를 타겟팅하는 소 RNA의 다른 종류, PGT RNA 또는 PGR RNA를 포함한다. 합성제조된 siRNA는 효소 다이서에 의해 세포내에서 정상적으로 프로세스된 siRNA의 타입들을 구조적으로 모방한다. 합성 제조된 siRNA는 siRNA 안정성 및 기능성을 개선시키는 것으로 알려져 있는 RNA 구조로 임의의 화학적 변형을 도입할 수 있다. 예를 들어, 어떤 경우, siRNA는 잠긴 핵산 (LNA)-변형된 siRNA로서 합성될 수 있다. LNA는 리보스의 2'-산소를 4'탄소와 연결하는 메틸렌 브릿지를 함유하는 뉴클레오티드 유사체이다. 두고리 구조는 3'-엔도 형태의 LNA 분자의 푸라노스 고리를 잠금으로써, 표준 RNA 모노머들을 구조적으로 모방한다.
다른 구체례에서, PG 경로 억제제는 세포내 타겟팅된 siRNA로 프로세스된 짧은 이중-가닥 헤어핀-유사 RNA (shRNA)를 전사하도록 조작된 발현 벡터를 포함한다. shRNA는 키트, 예컨대 Ambion’s SILENCER® siRNA 구조 키트, Imgenex’s GENESUPPRESSORTM 구조 키트 및 Invitrogen’s BLOCK-ITTM 유도성 RNAi 플라스미드 및 렌티바이러스 벡터를 사용하여 적당한 발현 벡터에서 클로닝될 수 있다. 합성 siRNA 및 shRNA는 잘 알려져 있는 알고리즘들을 사용하여 디자인될 수 있으며, 종래의 DNA/RNA 합성장치를 사용하여 합성될 수 있다.
일부 구체례에서, 2차 활성제는 PG 경로 성분의 발현을 억제할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 DNA 백본, RNA 백본 또는 그의 화학적 유도체를 포함할 수 있다. 일 구체례에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 분해를 위해 타겟팅하는 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체례에서, 항-염증제는 PG 경로의 성분의 mRNA 서열에 대하여 상보적인 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 합성제조될 수 있거나, 적당한 발현 벡터로부터 발현될 수 있다. 안티센스 핵산은 RNase H 활성을 촉진하기 위해 mRNA 센스 가닥에 상보적인 결합을 통해 결합하도록 디자인되며, mRNA를 분해시킨다. 바람직하게는, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학적으로 또는 구조적으로 변형되어, 뉴클레아제 안정성 및/또는 증가된 결합을 촉진시킨다.
일부 구체례에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 펩티드 핵산 (PNAs), 잠긴 핵산 (LNAs), 모르폴리노 백본형 핵산, 메틸포스포네이트, 2중 안정화 스틸벤 또는 피레닐 캡, 포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트, 포스포트리에스테르 등을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는, 비전형적 화학적 또는 백본 부가 또는 치환을 갖는 올리고뉴클레오티드를 제조하도록 변형된다. 한 예로서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 자연발생 뉴클레오티드들을 유사체; 예를 들면 무전하 결합 (uncharged linkage)(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카르바메이트, 등) 또는 전하 결합들(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 포함하는 뉴클레오티드간 변형; 삽입제(intercalator)(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌, 등), 킬레이터(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등) 또는 알킬화제 및/또는 변형된 결합들(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)로 포함 또는 치환할 수 있다.
일부 구체례에서, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드들은 백본내에 적어도 하나의 중성전하를 포함하도록 내부적으로 변형된다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 타겟-특이적 서열에 대하여 상보적인 메틸포스포네이트 백본 또는 펩티드 핵산 (PNA)을 포함할 수 있다. 이러한 변형들은 헬리카제-매개된 풀림을 방해 또는 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 무전하 프로브들을 사용하면, 전형적인 잡종화에서 음전하 핵산 가닥의 반발을 경감시킴으로써, 샘플내 폴리뉴클레오티드 타겟들에 대한 잡종화 비율을 더욱 증가시킬 수 있다.
PNA 올리고뉴클레오티드들은 포스포디에스테르 백본이 폴리아미드에 의해 치환된 무전하 핵산 유사체들이며, 이는 PNAs가 아미드 결합에 의해 2-아미노에틸-글리신 유닛들의 폴리머와 함께 결합하게 한다. PNA들은 표준 펩티드 합성에 사용되는 바와 같이, 같은 Boc 또는 Fmoc 화학을 사용하여 합성된다. 염기들 (아데닌, 구아닌, 시토신 및 티민)은 메틸렌 카르복실 결합에 의해 백본에 연결된다. 따라서, PNA는 비고리형, 아키랄 및 중성이다. PNA의 다른 특성들은 핵산과 비교되는 증가된 특이성 및 용융온도, 삼중나선을 형성할 수 있는 능력, 산성 pH에서의 안정성, 뉴클레아제와 유사한 세포 효소들에 의한 비-인지, 폴리머라제 등이다.
메틸포스포네이트-함유 올리고뉴클레오티드들은 비-결합 포스포릴 산소들 중 하나 대신에 메틸기를 함유하는 중성 DNA 유사체들이다. 메틸포스포네이트 결합들을 갖는 올리고뉴클레오티드들은 번역의 안티-센스 차단을 통해 단백질 합성을 억제하는 것으로 처음 보고된 것 중 하나였다.
일부 구체례에서, 올리고뉴클레오티드내 포스페이트 백본은 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로아미데이트를 함유할 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드 결합들의 조합들은 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
다른 구체례에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오티드간 결합들에 의해 연결된 변형 당들의 백본을 함유할 수 있다. 변형 당은 2-데옥시리보퓨라노시드, α-D-아라비노퓨라노시드, α-2'-데옥시리보퓨라노시드 및 2',3'-디데옥시-3'-아미노리보퓨라노시드들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 퓨라노스 유사체들을 포함할 수 있다. 대안적인 구체례에서, 2-데옥시-β-D-리보퓨라노스기들은 다른 당들, 예를 들어 β-D-리보퓨라노스에 의해 치환될 수 있다. 추가적으로, β-D-리보퓨라노스가 존재할 수 있으며, 여기에서 리보스 모이어티의 2-OH는 C1-6 알킬기 (2-(O--C1-6 알킬)리보스)에 의해, 또는 C2-6 알케닐기 (2-(O--C2-6 알케닐)리보스)에 의해 알킬화되거나, 플루오로기 (2-플루오로리보스)에 의해 치환된다.
관련 올리고머-형성 당들은 위에 설명된 바와 같이, 잠긴 핵산 (LNA)내에 사용된 당들을 포함한다. 예시적인 LNA 올리고뉴클레오티드들은 미국특허 제6,268,490호에 설명된 바와 같이, 2'-O-4'-C 메틸렌 브릿지를 갖는 변형된 두고리식 모노머 유닛들을 포함한다.
화학적으로 변형된 올리고뉴클레오티드들은 또한, 단독으로 또는 임의의 조합으로, 2'-위치 당 변형, 5-위치 피리미딘 변형 (예를 들어, 5-(N-벤질카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-이소뷰틸카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-[2-(1H-인돌-3일)에틸]카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-[1-(3-트리메틸암모늄)프로필]카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘 클로라이드, 5-(N-나프틸카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-[1-(2,3-디히드록시프로필)]카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘), 8-위치 퓨린 변형, 외향고리 아민에서의 변형, 4-티오우리딘의 치환, 5-브로모- 또는 5-아이오도-우라실의 치환, 메틸화, 특이한 염기-쌍 조합들, 예컨대 이소염기들 이소시티딘 및 이소구아니딘 등을 포함할 수 있다.
일부 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PG 경로 성분의 발현을 억제할 수 있는 리보자임을 포함한다. 리보자임은 분자내에서 또는 분자간에, 화학반응을 촉매할 수 있는 핵산 분자들이다. 따라서, 리보자임들은 촉매성 핵산이다. 리보자임들은 분자간 반응들을 촉매하는 것이 바람직하다. 해머헤드 리보자임, 헤어핀 리보자임 및 테트라히메나 리보자임과 같은 천연 시스템에서 발견된 리보자임들에 기초한 뉴클레아제 또는 핵산 폴리머라제 타입 반응들을 촉매하는 여러개의 다른 종류의 리보자임들이 있다. 천연 시스템에서 발견되지 않은 리보자임들도 또한 다수개 있지만, 이들은 특이적 반응들을 처음부터 촉매하도록 조작되었다. 바람직한 리보자임들은 RNA 또는 DNA 기질을 분열시키며, 및 보다 바람직하게는 RNA 기질들, 예컨대 PG 경로 성분들의 mRNA를 분열시킨다. 리보자임들은 일반적으로, 이후의 분열에 의해 타겟 기질의 인지 및 결합을 통해 핵산 기질들을 분열시킨다. 이러한 인지는 표준 또는 비-표준 염기쌍 상호반응에 대부분 기초한다. 타겟 기질의 인지가 타겟 기질 서열에 기초하기 때문에, 핵산의 특이적 분열을 타겟팅하기 위한 특히 양호한 후보물질들이 되게 한다.
일부 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PG 경로 성분의 발현을 억제할 수 있는 삼중 형성 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 삼중 형성 올리고뉴클레오티드들 (TFO)은 게놈 DNA 타겟들에서 코딩 및 비-코딩 영역들을 모두 포함하는, 이중-가닥 및/또는 단일-가닥 핵산들과 상호반응할 수 있는 분자들이다. TFO가 타겟 영역과 상호반응할때, 삼중체라고 불리우는 구조가 형성되며, 여기에는 왓슨-크릭 및 후그스틴 염기쌍 모두에 대하여 의존적인 복합체를 형성하는 DNA의 세 가닥들이 있다. TFO는 높은 친화도 및 특이성을 갖는 타겟 영역들을 결합할 수 있다. 바람직한 구체례에서, 삼중체 형성 분자들은 10-6, 10-8, 10-10 또는 10-12 미만의 Kd를 갖는 타겟 분자를 결합시킨다. 본 발명에 사용하기 위한 예시적인 TFO는 PNA, LNA 및 LNa 변형된 PNA, 예컨대 Zorro-LNA를 포함한다.
일부 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 외부 가이드 서열 (EGS)을 포함한다. 외부 가이드 서열 (EGS)은 복합체를 형성하는 타겟 핵산 분자를 결합시키는 분자들이다. 이러한 복합체는 타겟 분자를 분열시키는 RNase P에 의해 인지된다. EGS는 선택한 mRNA 분자를 특이적으로 타겟팅하도록 디자인될 수 있다. RNAse P는 세포 내에서 전이 RNA (tRNA)를 프로세싱하는데 도움을 준다. 세균성 RNAse P는 타겟 RNA:EGS 복합체가 천연 tRNA 기질을 모방하도록 하는 EGS를 사용하여 사실상 임의의 RNA 서열을 분열하기 위해 모집될 수 있다. 이와 유사하게, RNA의 진핵 EGS/RNAse P-배향 분열은 진핵세포 내에서 원하는 타겟들을 분열시키기 위해 사용될 수 있다.
다른 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 생체분자를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "생체분자"는 단백질, 다당류, 지질 및 핵산과 같은 많은 거대분자들 뿐만 아니라 1차 대사물질, 2차 대사물질 및 천연 생성물과 같은 소분자들을 포함하는, 생 유기체에 의해 생성되는 임의의 분자이다.
다른 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 타겟 중화제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "타겟 중화제"는 타겟 조직 상에서 프로스타글란딘의 최종 작용들을 방해하도록 PG 경로의 성분에 직접 또는 간접적으로 특이결합할 수 있는, 앱타머 또는 신바디 (synbody)와 같은, 항체들, 항체들 단편 또는 임의의 다른 비-항체 펩티드 또는 합성 결합 분자를 의미한다.
타겟 중화제들은 SELEX, 파지 디스플레이 및 당업자들에게 공지된 결합화학방법 및/또는 대용량 방법들을 포함하는 다른 방법론들을 포함하는, 고친화도 결합 리간드를 생성하기 위한 임의의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
앱타머는 광범위한 세포 표면 분자들, 단백질들 및/또는 거대분자 구조에 대하여 높은 친화도 결합을 나타내는 특정한 3차원 구조들을 형성할 수 있는 올리고뉴클레오티드 부류를 포함하는 항체의 핵산 버전이다. 앱타머는 일반적으로, 기하 급수적인 풍부에 의한 리간드의 조직적인 전진 (Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment, "SELEX")이라고 일컬어지는 시험관내 선택법에 의해 확인된다. SELEX는 통상적으로, 분자 타겟당 1개의 앱타머 리간드로 보통 좁혀지는 무작위 폴리뉴클레오티드들의 매우 큰 풀로 시작한다. 통상적으로, 앱타머들은 스템-루프 또는 G-콰르텟과 같은 정의된 2차 및 3차 구조로 접히는, 15~50 염기 길이 범위의 작은 핵산이다.
앱타머는 앱타머-siRNA 키메라와 같은 타겟팅된 핵산 억제제들을 형성하기 위해 상기 핵산 억제제들과 화학적으로 연결되거나 결합 (conjugate)될 수 있다. 앱타머-siRNA 키메라는 siRNA에 연결된 앱타머 형태의 타겟팅 모이어티를 함유한다. 앱타머-siRNA 키메라를 사용할때, 세포 내재화 앱타머를 사용하는 것이 바람직하다. 특정 세포표면 분자에 결합할때, 앱타머는 핵산 억제제가 작용하는 세포로 내재화하는 것을 용이하게 할 수 있다. 한 구체례에서, 앱타머 및 siRNA는 모두 RNA를 포함한다. 앱타머 및 siRNA는 본원에 추가로 설명된 바와 같이 임의의 뉴클레오티드 변형들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 앱타머는 케모카인-, 사이토카인- 및/또는 수용체 타겟 유전자들, 예컨대 림프, 상피 세포 및/또는 내피 세포들을 발현하는 세포들에 결합하는 것으로 특이적으로 배향되는 타겟팅 모이어티를 포함한다.
신바디는 주된 타겟 단백질들에 결합하기 위해 스크리닝된 일련의 무작위 펩티드들로 이루어진 라이브러리들로부터 생성된 합성 항체들이다.
앱타머 및 신바디들을 포함하는 타겟 중화제들은 타겟 분자들을 10-10 내지 10-12M 사이의 Kds로 매우 단단히 결합하도록 조작될 수 있다. 일부 구체례에서, 타겟 중화제는 타겟 분자들을 10-6M 미만, 10-8M 미만, 10-9M 미만, 10-10M 미만 또는 10-12M 미만의 Kd로 타겟 분자를 결합한다.
특정 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGT 억제제 및/또는 PGR 억제제를 인코딩하고, 발현하도록 개조된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGT 억제제 및/또는 PGR 억제제를 인코딩하고, 발현하도록 개조된 발현 벡터를 포함한다.
일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 TALE 서열을 함유하는 조작된 단백질 또는/및 임의의 PG 경로 성분을 인코딩하는 유전자에 대한 조작된 징크 핑거 (zinc finger)이다. 이러한 TALE 또는 징크 핑거는 유전자에 직접 결합하고, 유전자를 분해함으로써 그의 발현을 억제하도록 디자인될 수 있어, 그의 뉴클레오티드 서열을 변경시키거나, 유전자를 사일런싱하기 위해 제공하는 유전자에 억제 단백질을 테더링 (tethering)한다.
일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 CRISPR/CAS 시스템을 사용하여 제조된다. 이러한 전략에서, 각 pg 경로 유전자의 유전자 서열에 대하여 특이적인 가이드 분자가 디자인되며, 상기 전달 시스템들 (바이러스, 플라스미드 등)을 사용하여 세포 또는 조직으로 도입된다. CRISPR/CAS 시스템의 작용은 RNA를 발현할 수 있는 능력으로 PG 경로 유전자가 결실 또는 억제되도록 유전자의 DNA 서열을 변형시켰다.
일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 크로마틴내 히스톤들을 후번역 변형하는 크로마틴 관련 효소들을 타겟팅함으로써 하나 이상의 PG 경로 유전자들의 전사를 잠글 수 있다. 상기 효소들의 예는 히스톤 디아세틸라제, 히스톤 디메틸라제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 및 헬리카제이다 (그러나, 이에 한정되지는 않는다).
일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 유전자의 DNA 메틸화 상황을 변경시킴으로써 각 성분을 인코딩하는 유전자를 타겟팅한다. DNA 디메틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제들 (DNMT1, DNMTa 및 DNMTb)의 TET 패밀리를 타겟팅하는 화합물은 PG 경로에서 임의의 유전자들로부터 RNA의 발현을 변경시킬 수 있었다.
본 출원의 발현 벡터는 PG 경로 억제제 또는 그의 일부를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 발현 벡터는 또한, 발현되는 폴리뉴클레오티드에 조작적으로 결합되는 하나 이상의 조절서열들을 포함한다. 이러한 조절서열들은 숙주세포들의 유형에 기초하여 선택된다. 발현벡터의 디자인이 숙주세포들의 선택 및 원하는 발현수준과 같은 요소들에 의존한다는 사실은 당업자들에게 분명할 것이다.
일부 구체례에서, 발현 벡터는 플라스미드 벡터이다. 다른 구체례에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터들의 예로는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스 (AAV), 헤르페스바이러스 또는 알파바이러스 벡터를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 바이러스 벡터들은 또한, 아스트로바이러스, 코로나바이러스, 오르토믹소바이러스, 파포바바이러스, 파라믹소바이러스, 파보바이러스, 피코르나바이러스, 폭스바이러스 또는 토가바이러스 벡터들일 수 있다. 포유동물 세포들에 사용되는 경우, 발현 벡터들의 조절 기능은 종종 바이러스 조절 요소들에 의해 제공된다. 예를 들어, 통상적으로 사용되는 프로모터들은 폴리오마, 아데노바이러스 2, 사이토메갈로바이러스 및 시미안 바이러스 (Simian Virus) 40으로부터 유도된다. 일부 구체례에서, 발현 벡터는 조직-특이적 조절 요소들을 함유한다. 발현 벡터의 전달은 바이러스 벡터들에 의한 직접적인 감염, 살해된 바이러스에 연결되거나 연결되지 않은 다중양이온성 농축 DNA에 타겟 조직을 노출, 리간드 연결된 DNA, 유전자 건, 이온화 방사선, 핵전하 중화, 또는 세포막과의 융합을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 네이키드 플라스미드 (naked plasmid) 또는 바이러스 DNA도 또한 사용될 수 있다. 섭취 효율은 생분해성 라텍스 비드들을 사용하여 개선될 수 있다. 이 방법은 그들의 소수성을 증가시키기 위해 비드들을 처리함으로써 더욱 개선될 수 있다. 리포좀-계 방법들도 또한, 플라스미드 또는 바이러스 벡터를 타겟 조직에 도입하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체례에서, 약학 조성물은 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 포스포디에스터라제 타입 5의 억제제들 (PDE 5 억제제들) 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 더 포함한다.
항무스카린제들의 예로는 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페소테로딘, 톨테로딘, 트로스퓸, 아트로핀 및 삼환계 항우울제들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 항이뇨제들의 예들은 항이뇨 호르몬 (ADH), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체들 (예를 들어, 데스모프레신, 아르기프레신, 리프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 테를리프레신), 바소프레신 수용체 작용물질, 삼방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP) 및 C-타입 나트륨이뇨 펩티드 (CNP) 수용체 (즉, NPR1, NPR2, 및 NPR3) 길항물질들 (예를 들면, HS-142-1, 이사틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토마이세스 코에룰레센스로부터의 환형 펩티드, 및 3G12 모노클론 항체), 소마토스테틴 타입 2 수용체 길항물질 (예를 들어, 소마토스테틴), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체들, 및 유사체들, 염들, 수화물들 및 용매화물들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 진경제의 예로는 카리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체, 및 단트롤렌을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. PDE 5 억제제들의 예로는 타다라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
약학적 조성물은 즉시-방출, 연장-방출, 지연-방출 또는 이들의 조합을 위해 제형화될 수 있다.
일부 구체례에서, 약학적 조성물은 즉시-방출형으로 제형화된다.
다른 구체례에서, 약학적 조성물은 아크릴 또는 키틴과 같은 불용성 물질(들)의 매트릭스내에 유효 성분을 포매 (embedding)함으로써 연장-방출을 위해 배합된다. 연장-방출 형태는 특정 시간동안 일정한 약물 수준을 유지함으로써, 예정된 속도로 유효 성분을 방출하도록 디자인된다. 이는 리포좀 및 약물-폴리머 콘쥬게이트, 예컨대 하이드로겔을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는 다양한 제형들을 통해 이루어질 수 있다.
연장-방출 제형은 활성 성분의 지연-방출과 관련된 투여 후, 또는 지연 기간 후 구체적인 연장된 시간, 예컨대 약 24시간, 약 22시간, 약 20시간, 약 18시간, 약 16시간, 약 14시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 9시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간 또는 약 2시간 이하 동안 일정한 약물 수준을 유지하도록 예정된 속도로 활성 성분을 방출하도록 디자인될 수 있다. 일정한 활성 성분 수준은 활성 성분의 연속 방출 또는 활성 성분의 펄스-방출에 의해 유지될 수 있다.
특정 구체례에서, 연장-방출 제형 내의 활성 성분은 약 1 내지 약 24시간, 또는 2 내지 약 12시간의 시간 간격으로 방출된다. 대안적으로, 유효 성분은 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간 또는 약 24시간 동안 방출될 수 있다. 또다른 구체례에서, 연장-방출 제형내 유효 성분은 투여후 약 5 내지 약 8시간의 시간 동안 방출된다.
일부 구체례에서, 연장-방출 제형은 예를 들면 유동층 기술들 또는 당업자들에게 공지된 다른 방법론들을 사용하여, 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물 형태의 약물들에 의해 표면이 코팅된, 각각 비드, 펠릿, 필, 과립자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 마이크로과립, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 형태로 있는 하나 이상의 비활성 입자들로 구성된 활성 코어를 포함한다. 비활성 입자는 너무 커서 거의 용해되지 않은 채로 남아있는 한, 다양한 크기를 가질 수 있다. 대안적으로, 활성 코어는 약물 기질을 함유하는 폴리머 조성물의 과립화 및 밀링 및/또는 압출 및 구형화 (spheronization)에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약물"은 약학적 조성물의 활성 성분을 의미한다.
활성 성분은 약물 계층화, 분말 코팅, 압출/구형화, 롤러 압밀화 또는 과립화와 같이, 당업자에게 공지된 기술들에 의해 비활성 운반체에 도입될 수 있다. 코어내 활성 성분의 양은 필요한 투여량에 따라 다를 것이며, 일반적으로 약 1 내지 100중량%, 약 5 내지 100중량%, 약 10 내지 100중량%, 약 20 내지 100중량%, 약 30 내지 100중량%, 약 40 내지 100중량%, 약 50 내지 100중량%, 약 60 내지 100중량%, 약 70 내지 100중량%, 또는 약 80 내지 100중량%로 다양하다.
일반적으로, 활성 코어 상의 폴리머 코팅은 필요한 지체 시간 및/또는 선택된 폴리머 및 코팅 용매들에 의존하여, 코팅된 입자의 중량기준부 약 1 내지 50%로 될 것이다. 당업자들은 원하는 투여량을 달성하기 위해 코어 상에 코팅하거나 코어에 포함시키기 위한 약물의 적당량을 선택할 수 있을 것이다. 일 구체례에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정, 또는 캡슐화 버퍼 결정, 예컨대 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등일 수 있으며, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 그의 방출을 용이하게 한다.
연장-방출 제형은 시간이 흐름에 따라 활성제들의 점진적인 방출을 용이하게 하는 다양한 연장-방출 코팅들 또는 메카니즘들을 사용할 수 있다. 일부 구체례에서, 연장-방출제는 용해조절 방출에 의해 방출을 조절하는 폴리머를 포함한다. 특정 구체례에서, 활성제(들)은 다양한 두께의 폴리머 물질들에 의해 코팅된 불용성 폴리머 및 약물 입자들 또는 과립들을 포함하는 기질내에 포함된다. 폴리머 물질은 왁스 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 비즈왁스, 경랍 왁스 (spermaceti wax), 칸데릴라 왁스, 쉘락 왁스, 코코아 버터, 세토스테아릴 알콜, 부분 수소화 야채유, 세레신 (ceresin), 파라핀 왁스, 세레신 (ceresine), 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 스테아르산을 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 함께 포함하는 지질 장벽을 포함할 수 있다. 수성 매질, 예컨대 생물학적 유액과 접촉할때, 폴리머 코팅은 폴리머 코팅의 두께에 의존하여 예정된 지체 시간후 유화하거나 부식한다. 지체 시간은 위장관 운동성, pH 또는 위 체류시간과 무관하다.
다른 구체례에서, 연장-방출제는 확산 조절방출에 영향을 미치는 폴리머 기질을 포함한다. 기질은 하나 이상의 친수성 및/또는 수-팽창성, 기질 형성 폴리머, pH-의존성 폴리머 및/또는 pH-독립적 폴리머를 포함할 수 있다.
한 구체례에서, 연장-방출 제형은 선택적으로, 하나 이상의 용해도-개선제 및/또는 방출-촉진제를 함유하는, 수용성 또는 수-팽창성 기질-형성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머를 가용화할때, 활성제(들)은 (가용성인 경우) 용해하며, 기질의 수화된 부분을 통해 점차 확산한다. 기질의 코어로 물이 더욱 침투함에 따라, 겔층이 시간이 흐름에 따라 성장하여, 겔층의 두께가 증가하고, 약물 방출을 위한 확산 장벽을 제공한다. 외층이 완전히 수화됨에 따라, 폴리머 사슬은 완전히 이완되며, 겔층의 온전함을 더이상 유지할 수 없어, 기질의 표면 상에서 외부 수화된 폴리머의 풀림 및 부식을 일으킨다. 물은 완전히 부식될때까지 겔층을 통해 코어쪽으로 계속 침투한다. 가용성 약물들은 확산 및 부식 기작들의 이러한 조합에 의해 방출되는 반면, 부식은 불용성 약물들에 대하여 투여량과 상관없이 우세한 메커니즘이다.
이와 유사하게, 수팽윤성 폴리머는 전형적으로, 약물방출동안 그의 형태를 유지하고, 약물, 용해도 개선제 및/또는 방출 촉진제를 위한 담체로서 제공하는 균질한 기질 구조를 형성하는 생물학적 유체내에서 수화 및 팽윤한다. 초기 기질 폴리머 수화단계에 의해, 약물의 방출이 느리게 된다 (지체 단계). 일단, 수팽윤성 폴리머가 완전히 수화 및 팽윤되면, 기질내 물은 약물 물질을 유사하게 용해할 수 있어서, 기질 코팅을 통해 확산시킨다.
또한, 기질의 다공성은 약물을 더 빠른 속도로 방출하도록 pH-의존성 방출 촉진제의 침출로 인해 증가될 수 있다. 그후, 약물 방출 속도는 일정해지고, 수화된 폴리머 겔을 통한 약물 확산의 함수이다. 기질로부터의 방출 속도는 폴리머 타입 및 수준, 약물 용해도 및 투여량, 약물에 대한 폴리머 비율, 충전제 타입 및 수준, 충전제에 대한 폴리머 비율, 약물 및 폴리머의 입자 크기, 및 기질의 다공성 및 형태를 포함하는 다양한 요소들에 의존한다.
예시적인 친수성 및/또는 수-팽윤성, 기질형성 폴리머들은 히드록시알킬 셀룰로스 및 카르복시알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 메틸셀룰로스 (MC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)를 포함하는 셀룰로스 폴리머; 분말 셀룰로스, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 그의 염들 및 그의 조합들; 알기네이트; 크산탄, 트라가칸트, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알기네이트, 아가, 구아, 히드록시프로필 구아, 비검 (veegum), 카라기난, 로커스트 빈 검, 젤란 검, 및 이로부터의 유도체들과 같은 헤테로폴리사카라이드 검 및 호모폴리사카라이드 검을 포함하는 검; 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 폴리머 및 코폴리머를 포함하는 아크릴 수지; 및 카보머 (예를 들어, Noveon, Inc., Cincinnati, OH로부터의 다양한 분자량 등급들로 사용가능한, CARBOPOL® 71G NF를 포함하는, CARBOPOL®), 카라기난과 같은 가교된 폴리아크릴산 유도체들; 폴리비닐 아세테이트(예를 들어, KOLLIDON® SR); 및 폴리비닐 피롤리돈 및 그의 유도체들, 예컨대 크로스포비돈, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리비닐 알콜을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 친수성 및 수팽윤성 폴리머는 셀룰로스 폴리머, 특히 HPMC를 포함한다.
연장-방출 제형은 생물학적 유액을 포함하는, 수성 매질내 친수성 폴리머 기질 (즉, 겔 기질)을 형성하기 위해 친수성 화합물을 가교할 수 있는 적어도 하나의 결합제를 추가로 포함할 수 있다.
예시적인 결합제들은 호모폴리사카라이드, 예컨대 갈락토만난 검, 구아 검, 히드록시프로필 구아 검, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC; 예를 들어, Klucel EXF) 및 로커스트 빈 검을 포함한다. 다른 구체례에서, 결합제는 알긴산 유도체, HPC 또는 미세결정화 셀룰로스 (MCC)이다. 다른 결합제들은 전분, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
한 구체례에서, 도입 방법은 비활성 담체 상에 활성제(들) 및 결합제의 현탁액을 분무하는 것에 의한 약물 레이어링 (layering)이다.
결합제는 약 0.1중량% 내지 약 15중량% 및 바람직하게는 약 0.2중량% 내지 약 10중량%의 양으로 비드 제형 내에 존재할 수 있다.
일부 구체례에서, 친수성 폴리머 기질은 활성제(들)의 확산 및 부식 속도 및 수반되는 방출을 느리게 하도록 더 강한 겔층을 제공하고/하거나 기질내 포어량 및 치수를 감소시키기 위해 이온성 폴리머, 비-이온성 폴리머, 또는 수불용성 소수성 폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 이는 초기 파열효과를 추가로 억제하고, 활성제(들)의 보다 안정적인 "영차 방출 (zero order release)"을 생성할 수 있다.
용해속도를 늦추기 위한 예시적인 이온성 폴리머는 음이온성 및 양이온성 폴리머들을 모두 포함한다. 예시적인 음이온성 폴리머들은 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (Na CMC); 알긴산나트륨, 아크릴산의 폴리머 또는 카보머 (예를 들어, CARBOPOL® 934, 940, 974P NF); 장내 폴리머, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메타크릴산 코폴리머 (예를 들어, EUDRAGIT® L100, L 30D 55, A, 및 FS 30D), 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQUAT HPMCAS); 및 크산탄 검을 포함한다. 예시적인 양이온성 폴리머는 예를 들면, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머 (예를 들어, EUDRAGIT® E 100)를 포함한다. 음이온성 폴리머, 특히 장내 폴리머들을 포함시키는 것은 친수성 폴리머 단독에 비해 약염기성 약물들에 대하여 pH-독립적 방출 프로필을 생성하는데 유용하다.
용해 속도를 늦추기 위한 예시적인 비-이온성 폴리머들은 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)(예를 들어, POLYOXTM)를 포함한다.
예시적인 소수성 폴리머들은 에틸셀룰로스 (예를 들어, ETHOCELTM, SURELEASE®), 셀룰로스 아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 (예를 들어, EUDRAGIT® NE 30D), 암모니오-메타크릴레이트 코폴리머 (예를 들어, EUDRAGIT® RL 100 또는 PO RS100), 폴리비닐 아세테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 지방산, 예컨대 아세틸 트리뷰틸 시트레이트 및 이들의 조합들 및 유도체들을 포함한다.
팽윤성 폴리머는 1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%의 비율로 제형내에 포함될 수 있다. 팽윤성 폴리머 및 결합제들은 과립화 전후로 제형 내에 포함될 수 있다. 폴리머는 또한, 유기 용매 또는 히드로-알콜 내에 분산되고, 과립화 중에 분무될 수 있다.
예시적인 방출-촉진제들은 약 4.0 미만의 pH값에서 온전하게 남아있으며, 4.0 초과, 바람직하게는 5.0 초과, 가장 바람직하게는 약 6.0의 pH 값에서 용해하는 pH-독립적 장용성 폴리머들을 포함하며, 본 발명을 위한 방출-촉진제로서 유용한 것으로 고려된다. 예시적인 pH-의존성 폴리머들은 메타크릴산 코폴리머들; 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머들 (예를 들어, EUDRAGIT® L100 (타입 A), EUDRAGIT®　 S100 (타입 B), Rohm GmbH, Germany), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (예를 들어, EUDRAGIT® L100-55 (타입 C) 및 EUDRAGIT® L30D-55 코폴리머 분산액, Rohm GmbH, Germany); 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 코폴리머 (EUDRAGIT® FS); 메타크릴산, 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 3량체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP)(예를 들어, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japan); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)(예를 들어, COATERIC®, OPADRY® 장용성 백색 OY-P-7171); 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)(예를 들어, HPMCAS LF 등급, MF 등급, 및 HF 등급, AQOAT® LF 및 AQOAT® MF 포함, Shin-Etsu Chemical, Japan), 셸락 (예를 들면, MARCOATTM 125 및 MARCOATTM 125N); 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 카르복시메틸 에틸셀룰로스(CMEC, Freund Corporation, Japan); 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)(예를 들어, AQUATERIC®), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT) 및 이들의 중량비 약 2:1 내지 약 5:1의 둘 이상의 혼합물, 예컨대 약 3:1 내지 약 2:1의 중량비의 EUDRAGIT® L 100-55 및 EUDRAGIT® S 100의 혼합물, 또는 약 3:1 내지 약 5:1의 중량비의 EUDRAGIT® L 30 D-55 및 EUDRAGIT® FS의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
이러한 폴리머들은 단독으로, 또는 조합하여, 또는 상기 언급된 것들 이외의 폴리머들과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 장용성 pH-의존성 폴리머는 약학적으로 허용가능한 메타크릴산 코폴리머이다. 이러한 코폴리머들은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 음이온성 폴리머이며, 바람직하게는 약 50,000 내지 200,000, 바람직하게는 약 135,000의 평균분자량을 가진다. 상기 코폴리머들에서 메틸-에스테르화 카르복실기에 대한 유리 카르복시기들의 비는 예를 들면, 1:1 내지 1:3, 예를 들어 약 1:1 또는 1:2일 수 있다. 방출 촉진제는 pH 의존성 폴리머들로 국한되지 않는다. 신속하게 용해하여, 투여형태 밖으로 침출하여, 다공성 구조를 신속하게 남기는 다른 친수성 분자들도 또한 같은 목적을 위해 사용될 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 매트릭스는 방출 촉진제 및 용해도 증진제의 조합을 포함할 수 있다. 상기 용해도 증진제는 분자 포획 (molecular entrapment)을 통해 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 분자뿐만 아니라, 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 착화제 (complexing agent), 친수성 중합체, 산성화제 및 알칼리화제와 같은 pH 조절제일 수 있다. 몇 가지 용해도 증진제를 동시에 사용할 수 있다.
용해도 증진제는 소듐 도큐세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, Tweens® 및 스팬스 (PEO 변형된 소르비탄 모노에스터 및 지방산 소르비탄 에스터), 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리프로필렌 옥사이드-폴리(에틸렌 옥사이드) 블록 공중합체 (일명 PLURONICSTM)과 같은 계면 활성제; 저 분자량 폴리비닐 피롤리돈 및 저분자량 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 착화제; 시클로덱스트린과 같이 분자를 포획하여 용해도를 돕는 분자, 및 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 및 염산과 같은 산성화제를 포함하는 pH 조절제; 및 메글루민 및 소듐 히드록사이드와 같은 알칼리화제를 포함할 수 있다.
용해도 증진제는 일반적으로 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 60 중량%, 1 중량% 내지 50 중량%, 1 중량% 내지 40 중량% 및 1 중량% 내지 30 중량%로 구성되어 있으며 다양한 방법으로 포함될 수 있다. 용해도 증진제는 건조 또는 습윤 형태로 과립화 이전에 제제에 포함될 수 있다. 또한, 용해도 증진제는 나머지 물질들이 과립화되거나 다르게 가공된 이후에 제제에 첨가될 수 있다. 과립화 동안에, 가용화제 (solubilizer)는 결합제가 있거나 없는 용액으로 분사될 수 있다.
한 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 활성 코어 상에 하나 이상의 수-불용성 투수성 필름-형성을 포함하는 수-불용성 투수성 중합체 코팅 또는 매트릭스를 포함한다. 상기 코팅은 추가적으로 하나 이상의 수용성 중합체 및/또는 하나 이상의 가소제 (plasticizer)를 포함할 수 있다. 상기 수-불용성 중합체 코팅은 코어 내에서 활성제의 방출을 위한 장벽 코팅을 포함하고, 저 분자량 (점도) 등급은 높은 점도 등급과 비교하여 더 빠른 방출 속도를 나타낸다.
일부 구체례에서, 상기 수-불용성 필름-형성 중합체는 에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 알킬 셀룰로오스 에테르 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스 등급 PR100, PR45, PR20, PR10 및 PR7; ETHOCEL®, Dow)를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 수-불용성 중합체는 가소제를 필요로 하지 않고 적합한 특성 (예를 들어, 연장-방출형 특성, 기계적 특성, 및 코팅 특성)을 제공한다. 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 (PVA)를 포함하는 코팅, 에보닉 인더스트리즈의 시판용 Eudragit NE30D와 같은 아크릴레이트/메타크릴레이트 에스터의 중성 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스와 조합된 에틸 셀룰로오스, 왁스, 등은 가소제 없이 적용할 수 있다.
또 다른 구체례에서, 상기 수-불용성 중합체 매트릭스는 가소제를 더 포함할 수 있다. 가소제의 양은 가소제, 수-불용성 중합체의 특성, 및 코팅의 궁극적으로 원하는 특성에 의존한다. 가소제의 적절한 수준은 코팅의 전체 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 약 7 중량% 내지 약 10 중량%, 약 12 중량% 내지 약 15 중량%, 약 17 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 또는 약 20 중량%이고, 이들 사이의 모든 범위 및 부분-범위를 포함한다.
가소제의 예로는, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 오일 (캐스터 오일, 경화 캐스터 오일, 유채씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일 등); 시트레이트 에스터, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 글리세롤트리부티레이트, 치환된 트리글리세리드 및 글리세리드, 모노아세틸레이티드 및 디아세틸레이티드 글리세리드 (예를 들어, MYVACET® 9-45), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 트리부티레이트, 폴리소르베이트 80, (PEG-4000, PEG-400과 같은) 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸말리에이트, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 석시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 가소제는 계면활성제 특성을 가질 수 있고, 이에 의해 방출 조절제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, Brij 58 (폴리옥시에틸렌(20) 세틸 에테르)와 같은 비-이온성 계면 활성제가 사용될 수 있다.
가소제는 경질 또는 취성 (brittle) 중합체 재료에 가요성을 부여하는 데에 이용되는 고 비점 유기 용매일 수 있고, 활성제(들)에 대한 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있다. 가소제는 일반적으로 중합체 사슬을 따라 응집 분자간 힘의 감소를 일으키며, 인장 강도의 감소, 신장 (enlongation)의 증가 및 유리 전이 또는 중합체의 연화 온도의 저하와 같은 중합체의 다양한 변화를 초래하지만 이에 한정되지는 않는다. 가소제의 양 및 선택은 정제의 경도에 영향을 줄 수 있고, 예를 들어, 심지어는 용해 또는 붕해 특성뿐만 아니라, 그것의 물리적 및 화학적 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 특정 가소제는 코트의 탄성 및/또는 유연성을 높일 수 있고, 이에 의해 코트의 불안정성 (brittleness)이 감소된다.
또 다른 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 적어도 하나의 비-이온성 겔-형성 중합체 및/또는 적어도 하나의 음이온성 겔-형성 중합체를 포함하는, 적어도 2 가지의 겔-형성 중합체의 조합을 포함한다. 겔-형성 중합체의 조합으로부터 형성된 겔은 조절된 방출을 제공하며, 제제가 섭취되고 위장 유체와 접촉할 때, 표면에 가장 가까운 중합체가 수화되어 점성 겔 층을 형성한다. 높은 점도 때문에, 점성 층은 서서히 용해되고, 아래의 재료가 동일한 과정으로 노출된다. 덩어리 (mass)는 느리게 용해되며, 이에 의해 활성 성분을 위장 유체 내로 느리게 방출한다. 적어도 2 가지 겔-형성 중합체의 조합은 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 점도와 같은 결과물 겔의 특성을 조절 가능하게 한다.
특정 구체례에서, 제제는 적어도 하나의 비-이온성 겔-형성 중합체 및 적어도 하나의 음이온성 겔-형성 중합체를 포함한다. 다른 구체례에서, 제제는 2 가지의 상이한 비-이온성 겔-형성 중합체를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 제제는 화학적 성질은 동일하나, 상이한 용해도, 점도, 및/또는 분자량을 갖는 비-이온성 겔-형성 중합체의 조합 (예를 들어, HPMC K100 및 HPMC K15M 또는 HPMC K100M과 같이 상이한 점도 등급을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 조합)을 포함한다.
음이온성 겔 형성 중합체의 예로는 소듐 카복시메틸셀룰로오스 (Na CMC), 카복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 소듐 알지네이트, 알긴산, 펙틴, 폴리글루쿠론산 (폴리-α- 및 -β-1,4-글루쿠론산), 폴리갈락투론산 (펙트산), 콘드로이틴 설페이트, 카라기난, 퍼셀라란과 같은 음이온성 다당류, 잔탄 고무와 같은 음이온성 고무, 아크릴산 또는 카보머 (Carbopol® 934, 940, 974P NF)의 중합체, Carbopol® 공중합체, Pemulen® 중합체, 폴리카르보필 및 다른 것들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
비-이온성 겔-형성 중합체의 예로는 Povidone (PVP: 폴리비닐 피롤리돈), 폴리 비닐 알콜, PVP 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체, HPC (히드록시프로필 셀룰로오스), HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 덱스트린, 전분, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 (PHEMA), 수용성 비이온성 폴리메타크릴레이트 및 이들의 공중합체, 개질된 셀룰로오스, 개질된 다당류, 비이온성 고무, 비이온성 다당류 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
제제는 임의로 상술한 장용 중합체, 및/또는 충전제, (상술한 것과 같은) 결합제, 붕해제 (disintegrant), 및/또는 유동 보조제 (flow aid) 또는 활택제 (glidant)와 같은 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다.
충전제의 예로는 락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 수크로오스, 디칼슘 포스페이트, 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 자일리톨, 이소말트, 에리스리톨, 및 수소화된 전분 가수분해물 (몇 가지 당 알콜의 블렌드)과 같은 “당 폴리올”로도 알려진 당알콜, 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트, 장용 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
결합제의 예로는 Povidone (PVP: 폴리비닐 피롤리돈)과 같은 수용성 친수성 중합체, 코포비돈 (폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체), 저 분자량 HPC (히드록시프로필 셀룰로오스), 저분자량 HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 저 분자량 카르복시 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 덱스트린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 및 Eudragit NE 30D, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E와 같은 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트, 및 장용 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
붕해제의 예로는 저-치환 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 크로스포비돈 (가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈), 소듐 카복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트), 가교-결합된 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 (Croscarmellose), 호화 전분 (전분 1500), 미정질 셀룰로오스, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 마그네슘 또는 알루미늄 실리케이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
활택제의 예로는 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 전분, 이산화티타늄 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 코팅 재료 및 임의로, 기공 형성제 및 다른 부형제로 비드 또는 비드 포퓰레이션 (상술한 것과 같은)과 같은 수용성/수분산성 약물-함유 입자를 코팅하는 것에 의해 형성된다. 상기 코팅 재료는 바람직하게는 에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체 (예를 들면, SURELEASE®), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 알코올; 폴리아크릴레이트와 같은 아크릴 중합체, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 공중합체, 및 기타 수계 또는 용매계 코팅 재료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비드 포퓰레이션을 위한 방출-조절 코팅은 코팅의 성질, 코팅 수준, 종류 및 기공 형성제의 농도, 공정 파라미터 및 이들의 조합과 같은 적어도 하나 이상의 방출 제어 코팅의 파라미터에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 기공 형성제 농도, 또는 큐어링 (curing) 조건과 같은 파라미터의 변경은 모든 비드 포퓰레이션으로부터 활성제(들)의 방출을 변경하게 하고, 이에 따라 제제를 미리-결정된 방출 프로파일로 선택적으로 조정할 수 있게 한다.
여기서 방출 제어 코팅에서 이용하기에 적합한 기공 형성제는 유기 또는 무기제일 수 있고, 이용의 환경에서 코팅으로부터 용해, 추출 또는 침출될 수 있는 물질을 포함한다. 기공 형성제의 예로는 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 만니톨, 만노즈, 갈락토오스, 소르비톨, 풀루란, 덱스트란과 같은 모노-, 올리고- 및 다당류; 수용성 친수성 중합체와 같이 이용의 환경에서 용해되는 중합체, 히드록시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보왁스, 카르보폴, 디올, 폴리올, 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 이들의 블록 중합체, 폴리글리콜, 폴리(α-Ω)알킬렌디올; 알칼리 금속염과 같은 무기화합물, 탄산 리튬, 염화나트륨, 브롬화 나트륨, 염화칼륨, 황산 칼륨, 인산 칼륨, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 적합한 칼슘 염, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 방출 제어 코팅은 가소제, 부착 방지제 (anti-adherent), 활택제 (또는 유동 보조제), 및 소포제 (antifoam)와 같이 이 기술분야에 알려진 다른 첨가제를 더 포함할 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 코팅된 입자 또는 비드는 “오버코트 (overcoat)”를 추가적으로 포함하여 비드에 예를 들어, 방습, 정전기 제거, 맛-차단, 향료, 착색, 및/또는 광택 또는 다른 미용적 (cosmetic) 어필을 제공할 수 있다. 이러한 오버코트에 적절한 코팅 재료는 이 기술분야에 알려져 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스, 또는 이들의 조합 (다양한 OPADRY® 코팅 물질)과 같은 셀룰로오스 중합체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 코팅된 입자 또는 비드는 용해도 증진제 (solubility enhancer), 용해 강화제 (dissolution enhancer), 흡수 증진제, 침투성 증진제, 안정제, 착화제, 효소 저해제, p-글리코프로틴 억제제, 및 다중약제 저항 단백질 억제제로 예시될 수 있는 증진제를 추가적으로 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 대안적으로, 상기 제제는 코팅된 입자로부터 분리되는 증진제를, 예를 들어, 별도의 비드의 집단 또는 분말로서 함유할 수 있다. 또 다른 구체례에서, 상기 증진제(들)은 방출 제어 코팅의 하부 또는 상부에 코팅된 입자의 별도의 층에 함유될 수 있다.
다른 구체례에서, 상기 연장-방출 제제는 제형화되어 삼투 메커니즘에 의해 활성제(들)을 방출한다. 예로서, 캡슐은 단일 삼투 유닛으로 제형화되거나 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 푸쉬-풀 (push-pull) 유닛을 포함할 수 있고, 각각의 이중층 푸쉬-풀 유닛은 반-투과성 막으로 둘러싸인 삼투성 푸쉬 층 및 약물 층을 포함한다. 하나 이상의 오리피스 (orifice)가 약물 층 옆의 막을 통해 뚫린다. 이 막은 추가적으로 pH-의존성 장용 코팅으로 덮여 위 배출이 끝날 때까지 방출을 방지할 수 있다. 상기 젤라틴 캡슐은 섭취 직후 용해된다. 푸쉬 풀 유닛(들)이 소장에 들어가면, 장용 코팅은 붕괴되어, 유체가 반-투과성 막을 통해 흐르게 되며, 삼투성 푸쉬 구획이 팽창하여 반-투과성 막을 통한 물 이동의 속도에 의해 정확하게 제어되는 속도로 오리피스(들)을 통해 약물이 나가도록 강제된다. 약물의 방출은 최대 24 시간 이상 일정한 속도로 발생할 수 있다.
삼투성 푸쉬 층은 물이 반-투과성 막을 통해 전달 수단 (vehicle)의 코어 내부로 이동하게 하는 원동력을 만들어 내는 하나 이상의 삼투제 (osmotic agent)를 포함한다. 삼투제의 한 부류는 "오스모폴리머 (osmopolymers)" 및 "하이드로겔"로도 불리는 수-팽윤성 친수성 중합체를 포함하며, 이는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 칼슘 알지네이트와 같은 다당류, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 모노머를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 대형 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로오스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스 (CEC), 소듐 알지네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 고무, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
삼투제의 다른 부류는 물을 흡수 (imbibing)하여 반-투과성 막에 걸쳐 삼투압 구배에 영향을 미치는 오스모겐 (osmogen)을 포함한다. 오스모겐의 예로는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨 등의 무기염; 덱스트로오스, 프럭토오스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로오스, 및 자일리톨과 같은 당류; 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르빈산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소 (urea); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
반투과성 막을 형성하는 데에 유용한 물질은 생리적으로 관련된 pH에서 투수성 및 수-불용성이거나, 가교와 같은 화학적 변형에 의해 수-불용성으로 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스터, 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 위장 및 창자 모두에서 침식에 저항성이 있는 다당류 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 예를 들어, 다당류 코팅을 분해하는 생분해성 효소를 함유하는 큰 미생물 (large microflora)을 포함하는 결장 (colon)에서만 분해되어, 제어된 시간-의존적인 방식으로 약물 함량을 방출할 수 있다. 다당류 코팅은 예를 들어, 아밀로오스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 고무, 펙틴, 및 자일란, 및 이들의 조합 또는 이들로부터의 유도체를 포함할 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 지연 방출형 또는 지연된 연장 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 지연된 연장-방출형 제제는 소장에 도달하기 전에 약물의 방출을 방지하는 경구 약제에 적용되는 장벽인 장용 코팅으로 코팅된 연장-방출형 제제를 포함한다. 장용 코팅과 같은 지연-방출형 제제는 아스피린과 같이 위장에 자극을 주는 약물이 위장 내에서 용해되는 것을 방지한다. 본원에 사용된 용어 "장용 코팅"은 pH 의존성 또는 pH-독립성 방출 프로필을 갖는 하나 이상의 폴리머들로 조성된 코팅이다. 장용 코팅된 필은 산성 위액 (pH ~3)에 용해하지 않을 것이지만, 소장 또는 결장내에 존재하는 알칼리 (pH 7-9) 환경에서는 용해할 것이다. 장용 폴리머 코팅은 일반적으로, 투여 후 약 3~4시간의 위배출 지연 시간 후 어느 정도까지 활성제의 방출에 저항한다. 따라서, “위배출 후” 성분을 방출하는 제제는 제제가 위장으로부터 배출된 후 활성 성분을 방출하도록 지연된 제제를 의미한다.
이러한 코팅은 산에 불안정한 약물을 위장의 산성 노출로부터 보호하고, 이들을 분해하지 않고 원하는 작용을 줄 수 있는 염기성 pH 환경 (창자의 5.5 이상의 pH)으로 전달한다. 용어 “박동성 방출 (pulsatile release)”은 지연-방출의 한 종류로서, 미리 결정된 지연 시간 직후 단시간 내에 약물을 신속하고 순간적으로 방출함으로써, 약물 투여 후 약물의 “박동 (pulsed)” 플라스마 프로파일을 제공하는 약물 제제에 관하여 본원에서 사용된다. 제제는 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로 단일 박동 방출 또는 다중 박동 방출, 또는 박동성 방출 (예를 들어, 활성 성분의 20-60%) 후 시간의 기간에 걸쳐 연장 방출 (예를 들어, 나머지 활성 성분의 지속적인 방출)을 제공하도록 고안될 수 있다. 지연 방출 또는 박동성 방출 제제는 일반적으로 특정 지연 단계 후에 용해, 침식 또는 파열 (rupture)되는 장벽 코팅으로 덮인 하나 이상의 요소 (element)를 포함한다.
지연-방출용 장벽 코팅은 그 목적에 따라 다양한 다른 물질로 이루어질 수 있다. 추가적으로, 제제는 복수 개의 장벽 코팅을 포함하여 일시적인 방식으로 방출을 용이하게 할 수 있다. 상기 코팅은 당 코팅, (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 아크릴 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초한) 필름 코팅, 또는 메타크릴산, 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로오스에 기반한 코팅일 수 있다. 또한, 상기 제제는 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 추가적으로 포함할 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 지연, 연장-방출형 제제는 위장관의 근위 또는 원위 영역에서 활성제의 방출을 용이하게 하는 하나 이상의 중합체를 포함하는 장용 코팅을 포함한다.
pH 의존성 장용 코팅은 위장과 같은 낮은 pH에서는 그 구조적인 온전성을 유지하지만, 약물 함량이 방출되는 소장과 같은 위장관의 더 원위 영역의 더 높은 pH 환경에서는 용해하는, 하나 이상의 pH-의존성 또는 pH-민감성 중합체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, “pH 의존성”은 pH 환경에 따라 변하는 특성 (예를 들어, 용해)을 갖는 것으로 정의된다. pH-의존성 중합체의 예는 전술하였다. pH-의존성 중합체는 일반적으로 용해에 특유한 최적 pH를 나타낸다. 일부 구체례에서, 상기 pH-의존성 중합체는 약 5.0 및 5.5 사이, 약 5.5 및 6.0 사이, 약 6.0 및 6.5 사이, 또는 약 6.5 및 7.0 사이의 최적 pH를 나타낸다. 다른 구체례에서, 상기 pH-의존성 중합체는 ≥5.0, ≥5.5, ≥6.0, ≥6.5, 또는 ≥7.0의 최적 pH를 나타낸다.
특정 구체례에서, 상기 코팅 방법은 하나 이상의 pH-의존성 및 pH-비의존성 중합체의 블렌딩을 이용한다. 용해성 중합체가 가용화의 최적 pH에 도달하면, pH-의존성 및 pH-비의존성 중합체의 블렌딩은 활성 성분의 방출 속도를 감소시킬 수 있다.
일부 구체례에서, “지연-방출” 또는 “지연된-연장-방출” 프로파일은 하나 이상의 활성제를 함유하는 수불용성 캡슐 바디를 이용하여 얻을 수 있고, 상기 캡슐 바디는 불용성이지만, 투과성 및 팽윤성인 하이드로겔 플러그로 한쪽 말단이 폐쇄된 것이다. 위장 유체 또는 용해 매질과 접촉하면, 상기 플러그는 팽창하여, 그 자체를 캡슐 바깥으로 밀어내고, 예를 들어, 상기 플러그의 위치 및 크기에 의해 조절될 수 있는, 미리 결정된 지연 시간 후에 약물을 방출한다. 상기 캡슐 바디는 소장에 도달할 때까지 캡슐을 온전하게 유지하는 외부 pH-의존성 장용 코팅으로 더 코팅될 수 있다. 적절한 플러그 재료는, 예를 들어, 폴리메타크릴레이트, 침식성 압착된 (erodible compressed) 중합체 (예를 들어, HPMC, 폴리비닐 알콜), 응결된 용융 (cogealed melted) 중합체 (예를 들어, 글리세릴 모노 올리에이트) 및 효소적으로 제어된 (enzymatically controlled) 침식성 중합체 (예를 들어, 아밀로오스, 아라미노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 고무, 펙틴 및 자일란과 같은 다당류)를 포함한다.
다른 구체례에서, 캡슐 또는 이중층 정제는 제형화되어 팽윤층으로 덮인, 약물-함유 코어, 및 외부의 불용성이지만, 반-투과성 중합체 코팅 또는 막을 함유한다. 파열 전 지연 시간은 중합체 코팅의 투과 및 기계적 특성 및 팽윤층의 팽창 거동에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 상기 팽윤층은 팽창하고 물을 그 구조 내에 보유할 수 있는 팽윤성 친수성 중합체와 같은 하나 이상의 팽윤제를 포함한다.
지연-방출 코팅에 사용되는 수 팽윤성 물질의 예로는 폴리에틸렌 옥사이드 (예를 들어, POLYOX®와 같이 1,000,000 내지 7,000,000 사이의 평균 분자량을 갖는 것), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드)를 포함하나 이에 한정되지 않는 100,000 내지 6,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드; 25,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(히드록시 알킬 메타크릴레이트); 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드로 가교-결합된 낮은 아세탈 잔기를 갖고, 200 내지 30,000의 중합도를 갖는 폴리(비닐)알코올; 메틸 셀룰로스, 가교-결합된 한천 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 공중합체에서 말레산 무수물의 몰당 포화 가교제 0.001 내지 0.5 몰로 가교-결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미세하게 미분된 공중합체의 분산액을 형성함으로써 생성된 공중합체를 형성하는 하이드로겔; 450,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 CARBOPOL® 산성 카복시 중합체; CYANAMER® 폴리아크릴아미드; 가교-결합된 수 팽윤성 인덴말레익무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 GOODRITE® 폴리아크릴산; 전분 그래프트 공중합체; 폴리글루칸으로 가교-결합된 디에스터와 같은 축합된 글루코오스 단위로 구성된 AQUA-KEEPS® 아크릴레이트 중합체 다당류; 0.5%-1% w/v 수용액으로서 3,000 내지 60,000 mPa의 점도를 갖는 카보머; 1% w/v 수용액 (25℃)으로서 약 1000-7000 mPa의 점도를 갖는 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르; 2% w/v 수용액으로서 약 1000 이상, 바람직하게는 2,500 이상 최대 25,000 mPa의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 20℃에서 10% w/v 수용액으로서 약 300-700 mPa의 점도를 갖는 폴리비닐피롤리돈; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
대안적으로, 약물의 방출 시간은 바디의 하부에 미리 정해진 세공 (micropore), 및 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 및 소듐 글리콜레이트와 같은 팽윤성 부형제의 양을 함유하는 수불용성 중합체 막 (에틸 셀룰로오스, EC와 같은)의 내성 및 두께의 균형에 따른 분해 지연 시간에 의해 조절될 수 있다. 경구 투여 후에, 위액은 상기 세공을 통해 침투하여, 팽윤성 부형제의 팽창을 유발하고, 이는 팽윤성 물질을 함유하는 제1 캡슐 바디, 약물을 함유하는 제2 캡슐 바디, 및 제1 캡슐 바디에 부착된 외부 캡을 포함하는 캡슐에 든 구성 요소들을 분리시키는 내부 압력을 생성한다.
지연 방출 코팅층은 탈크 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 항-점착제 (anti-tackiness agnet)를 더 포함한다. 상기 지연 방출 코팅층은 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 아세틸화 모노글리세리드, 글리세린, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트 에스터 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트), 이산화티타늄, 페릭 옥사이드, 캐스터 오일, 소르비톨 및 디부틸 세바케이트를 포함하는 하나 이상의 가소제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 구체례에서, 지연 방출형 제제는 투수성이지만 불용성 필름 코팅을 이용하여 활성 성분 및 삼투제를 감싼다. 물이 내장으로부터 필름을 통해 코어 내부로 천천히 확산됨에 따라, 상기 코어는 상기 필름이 파열될 때까지 팽창하고, 이로 인해 상기 활성 성분이 방출된다. 상기 필름 코팅은 물 투과 또는 방출의 다양한 속도를 허용하도록 조정될 수 있다.
다른 구체례에서, 지연 방출형 제제는 물-비투과성 정제 코팅을 이용하며, 이에 의해 코어가 파열될 때까지 물은 제어된 구멍을 통해 들어간다. 상기 정제가 파열될 때, 약물 함량은 즉시 또는 더 긴 기간에 걸쳐 방출된다. 이들 및 다른 기술은 약물의 방출이 개시되기 전에 미리 결정된 지연 기간을 허용하도록 변형될 수 있다.
다른 구체례에서, 활성제는 제제 내에 전달되어 지연-방출 및 연장-방출 (지연-유지, delayed-sustained) 모두를 제공한다. 본원에 사용된 용어 “지연된-연장-방출 (delayed-extended-release)”는 투여 후 미리 결정된 시간 또는 지연 시간에 활성제의 박동 방출, 그 이후에 활성제의 연장-방출을 제공하는 약물 제제에 관한 것이다.
일부 구체례에서, 즉시-방출형, 연장-방출형, 지연-방출형, 또는 지연된-연장-방출형 제제는 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 방법을 이용하여 약물을 약물-함유 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.
코어 내의 약물의 양은 요구되는 투여량에 의존적일 수 있고, 전형적으로 약 1 내지 100 중량%, 약 5 내지 100 중량%, 약 10 내지 100 중량%, 약 20 내지 100 중량%, 약 30 내지 100 중량%, 약 40 내지 100 중량%, 약 50 내지 100 중량%, 약 60 내지 100 중량%, 약 70 내지 100 중량%, 또는 약 80 내지 100중량%로 다양하다. 일반적으로, 상기 활성 코어 상의 중합체 코팅은 요구되는 지연 시간 및 요구되는 방출 프로파일의 종류 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매에 따라 코팅된 입자의 중량을 기초로 약 1 내지 50%일 것이다. 이 기술분야의 숙련자는 코어 상에 코팅 또는 코어 내로 포함시키기 위한 약물의 적절한 양을 선택하여 원하는 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 한 구체례에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정 또는 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등의 캡슐화된 버퍼 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 약물의 방출을 촉진한다.
일부 구체례에서, 예를 들어, 지연-방출형 또는 지연된-연장-방출형 조성물은 비드와 같은 수용성/수분산성 약물-함유 입자를 수불용성 중합체 및 장용 중합체의 혼합물로 코팅하여 형성될 수 있고, 상기 수불용성 중합체 및 상기 장용 중합체는 4:1 내지 1:1로 존재할 수 있고, 상기 코팅의 총 중량은 코팅된 비드의 총 중량을 기초로 10 내지 60 중량%이다. 약물 층 비드는 임의로 에틸셀룰로오스의 내부 용해 속도 조절 막 (inner dissolution rate controlling membrane)을 포함할 수 있다. 외부 층의 조성 뿐 아니라, 중합체 막의 내부 및 외부 층의 개별 중량 뿐만 아니라, 외부 층의 조성물은 주어진 활성에 대해 원하는 생물학적 주기 (circadian rhythm) 리듬 방출 프로파일을 달성하기 위해 최적화되고, 이는 시험관 내/생체 내 상관 관계에 기초하여 예측된다.
다른 구체례에서 상기 제제는 용해 속도 조절 중합체 막이 없는 즉시-방출형 약물-함유 입자 및 예를 들어, 경구 투여 후 2-4 시간의 지연 시간을 나타내는 지연된-연장-방출형 비드의 혼합물을 포함할 수 있고, 이에 따라 두 가지 펄스 방출 프로파일을 제공한다.
일부 구체례에서, 상기 활성 코어는 용해 속도-조절 중합체의 하나 이상의 층으로 코팅되어 지연 시간이 있거나 없는 원하는 방출 프로파일을 얻는다. 외부 층 막은 원하는 지연 시간 (코어 내부로 물 또는 체액의 흡수 후 약물이 방출되지 않거나 약간의 약물이 방출되는 기간)을 제공할 수 있는 반면, 내부 층 막은 코어 내부로 물 또는 체액의 흡수 후 약물 방출의 속도를 크게 조절할 수 있다. 상기 내부 층 막은 수불용성 중합체, 또는 수불용성 및 수용성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다.
최대 6 시간의 지연 시간을 크게 조절하는 상기 외부 막에 적절한 중합체는, 상술한 바와 같이, 장용 중합체 및 수불용성 중합체를 10 내지 50 중량%로 포함할 수 있다. 수불용성 중합체 대 장용 중합체의 비율은 4:1 내지 1:2로 다양할 수 있고, 바람직하게는 상기 중합체들은 약 1:1의 비율로 존재한다. 일반적으로 사용되는 상기 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스이다.
수불용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 (BASF의 Kollicoat SR#0D), 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트를 기반으로 한 중성 공중합체, EUDRAGIT® NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등과 같이 4 암모늄기 (quaternary ammonium groups)를 갖는 아크릴 및 메타아크릴산 에스터의 공중합체를 포함한다. 수용성 중합체의 예로는, 물 및 사용된 코팅 제제에 기초한 용매 또는 라텍스 현탁액에서 활성 용해도에 따라 1 중량%부터 최대 10 중량% 범위 두께인 저 분자량 HPMC, HPC, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG의 분자량>3000)을 포함한다. 수불용성 중합체 대 수용성 중합체는 일반적으로 95:5 내지 60:40, 바람직하게는 80:20 내지 65:35로 다양할 수 있다. 일부 구체례에서, AMBERLITETM IRP69 수지는 연장-방출형 담체로 사용된다. AMBERLITETM IRP69는 불용성, 강 산성, 나트륨형 양이온 교환 수지로서 양이온 (염기성) 물질을 위한 담체로 적합하다. 다른 구체례에서, DUOLITETM AP143/1093 수지는 연장-방출형 담체로 사용된다. DUOLITETM AP143/1093은 불용성, 강 염기성, 음이온 교환 수지로서 음이온 (산성) 물질을 위한 담체로 적합하다. 약물 담체로 사용될 때, AMBERLITE IRP69 또는/및 DUOLITETM AP143/1093 수지는 불용성 중합체 매트릭스 상에 약제가 결합할 수 있는 수단을 제공한다. 연장-방출은 수지-약물 복합체 (약물 레지네이트)의 형성을 통해 달성된다. 약물이 위장관의 전형적인, 높은 전해질 농도와 평형에 도달하면 상기 약물은 생체 내에서 수지로부터 방출된다. 양이온 교환 시스템의 방향족 구조를 갖는 소수성 상호작용으로 인해, 더 많은 소수성 약물이 수지로부터 더 낮은 속도로 용출된다.
일부 구체례에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정을 포함하고, 캡슐화될 수 있거나 될 수 없는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠렛을 또한 포함할 수 있다. 정제 및 캡슐은 고체 약학적 담체가 사용되는 경우에 가장 편리한 경구 투여 형태를 나타낸다.
지연-방출형 제제에서, 하나 이상의 이상의 장벽 코팅은 펠릿, 정제 또는 캡슐에 적용되어 소장에서 약물의 용해 및 수반되는 방출을 느리게 할 수 있다. 전형적으로, 상기 장벽 코팅은 약학 조성물 또는 활성 코어 주변의 층, 또는 막을 감싸거나, 둘러싸거나, 또는 형성하는 하나 이상의 중합체를 함유한다. 일부 구체례에서, 활성제는 투여 후 미리 결정된 시간에 지연-방출을 제공하도록 제제로 전달된다. 상기 지연은 최대 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 또는 그 이상까지일 수 있다.
다양한 코팅 기술이 활성제를 함유하는 과립, 비드, 분말 또는 펠릿, 정제, 캡슐 또는 이들의 조합에 적용되어 상이하고 뚜렷하게 구별되는 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 코팅층을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태이다. 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 다중 코팅층을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태이다. 일부 구체례에서, 본 출원의 약학적 조성물은 활성 성분의 최대 100%의 연장 방출형 또는 지연된 연장 방출형으로 제형화되는 것이다.
다른 구체례에서, 본 출원의 약학적 조성물은 투여 후 2 시간 이내에 방출되는 “즉시 방출형” 구성 요소 및 2-12 시간의 기간에 걸쳐서 방출되는 “연장 방출형” 구성 요소로 특징지어지는 2 단계 연장-방출형 또는 지연된 2 단계 연장-방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 “즉시 방출형” 구성 요소는 약학적 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 투여량의 약 1-90%를 제공하고, “연장 방출형” 구성 요소는 10-99%를 제공한다. 예를 들어, 즉시 방출형 성분은 약학적 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 복용량의 약 10-90%, 또는 약 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%를 제공할 수 있다. 상기 연장 방출 구성 요소는 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 복용량의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 제공한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 동일한 활성 성분을 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 상이한 활성 성분을 포함한다 (예를 들어, 하나의 구성 요소는 PG 경로 억제제이고 다른 하나의 구성 요소는 다른 PG 경로 억제제). 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 각각 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 소디윰, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 진통제를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및/또는 상기 연장 방출형 구성 요소는 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, PDE5 (phosphodiesterase type 5) 억제제 및 졸피뎀으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 추가 활성제를 더 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 PG 경로 억제제, 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, PDE5 억제제 및 졸피뎀로 이루어진 군에서 선택된 다수의 활성 성분을 포함한다. 항무스카린제의 예로는 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페소테로딘, 톨테로딘, 트로스피움 및 아트로핀, 및 삼환계 항우울제 (tricyclic antidepressant)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 항이뇨제의 예로는 항이뇨 호르몬(ADH), 앤지오텐신 Ⅱ, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체 (예를 들어, 데스모프레신, 아르기프레신, 라이프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 테를리프레신); 바소프레신 수용체 작용제 (agonist), ANP (atrial natriuretic peptide) 및 CNP (C-type natriuretic peptide) 수용체 (즉, NPR1, NPR2, NPR3) 길항제 (antagonist) (예를 들어, HS-142-1, 이자틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토미세스 코에루레센스(Streptomyces coerulescens)로부터의 사이클릭 펩티드, 및 3G12 모노크로날 항체); 소마토스타틴 제 2 형 수용체 길항제(예를 들어, 소마토스타틴), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 유사체, 염 및 용매화물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 진경제의 예로는, 캐리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체 및 단트롤렌을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. PDE5 억제제의 예로는 타다라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 PG 경로 억제제들, 및 (2) 진통제, 항무스카린제들, 항이뇨제들, 진경제들, PDE 5 억제제들 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 유효 성분들을 포함하는 복수의 유효 성분들을 포함한다. 일부 구체례에서, 복수의 유효 성분들은 즉시-방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 복수의 유효 성분들은 연장-방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 복수의 유효 성분들은 지연-방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 복수의 유효 성분들은 즉시-방출 및 연장-방출 (예를 들면, 각 활성 성분의 제1 부분은 즉시-방출형으로 제형화되며, 및 각 활성 성분의 제2 부분은 연장-방출형으로 제형화된다) 모두를 위해 제형화된다. 또 다른 구체례에서, 복수의 유효 성분들 중 일부는 즉시-방출형으로 제형화되며, 복수의 유효 성분들 중 일부는 연장-방출형으로 제형화된다 (예를 들어, 유효 성분들 A, B, C는 즉시-방출형으로 제형화되며, 유효 성분들 C 및 D는 연장-방출형으로 제형화된다). 일부 다른 구체례에서, 복수의 활성 성분들은 지연된-연장-방출형으로 제형화된다.
특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소를 포함한다. 상기 즉시 방출형 구성 요소는 PG 경로 억제제, 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, PDE5 억제제 및 졸피뎀으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 연장 방출형 구성 요소는 PG 경로 억제제, 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, PDE5 억제제 및 졸피뎀으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 정확하게 동일한 활성 성분을 갖는다. 다른 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 상이한 활성 성분을 갖는다. 또 다른 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 1 종 이상의 공통 활성 성분을 갖는다. 일부 다른 구체례에서, 즉시 방출형 구성 요소 및/또는 연장 방출형 구성 요소는 장용성 코팅과 같은 지연 방출형 코팅으로 더 코팅된다. 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 각각 상이한 연장 방출형 프로파일을 제공하는 2 종의 연장 방출형으로 제형화된 2 종 이상의 활성 성분들을 포함한다. 예를 들어, 제1 연장 방출형 구성 요소는 제1 방출 속도로 제1 활성 성분을 방출하고, 제2 연장 방출형 구성 요소는 제2 방출 속도로 제2 활성 성분을 방출한다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 구성 요소 및 지연 방출형 구성 요소를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 각각 상이한 지연 방출형 프로파일을 제공하는 2 종의 지연 방출형 구성 요소로 제형화된 2 종 이상의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 제1 즉시 방출형 구성 요소는 제1 시점에서 제1 활성 성분을 방출하고, 제2 즉시 방출형 구성 요소는 제2 시점에서 제2 활성 성분을 방출한다.
조합된 방출 프로필 제형내 성분들 (예를 들어, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분의 조합, 즉시-방출 성분 및 지연-방출 성분의 조합, 즉시-방출 성분, 지연-방출 성분 및 연장-방출 성분의 조합, 둘 이상의 지연-방출 성분들의 조합, 또는 둘 이상의 연장-방출 성분들의 조합을 갖는 제형들)은 동일한 유효 성분(들) 또는 상이한 유효 성분(들)을 함유할 수 있다. 일부 구체례에서, 즉시 방출형 조성물은 약학적 제제에 의해 전달되도록 활성제의 전체 투여량의 약 1% 내지 약 80%를 제공할 수 있는 조합된 방출 프로파일 제형의 구성 요소로서 포함될 수 있다. 일부 구체례들에서, 조합된 방출 프로필 제형은 즉시-방출 성분을 함유하며, 즉시-방출 성분은 제형에 의해 전달되는 각 유효 성분의 총 투여량의 약 1% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90%를 제공한다. 대체 구체례들에서, 즉시-방출 성분은 제형에 의해 전달되는 각 성분의 총 투여량의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이하를 제공한다.
일부 구체례에서, 약학적 제제는 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들어, 유동층 (fluid bed) 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약 (pill), 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 (milling) 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.
상기 코어 내의 약물의 양은 요구되는 투여량에 의존적일 수 있고, 전형적으로 약 5 내지 90 중량%로 다양하다. 일반적으로, 상기 활성 코어 상의 중합체 코팅은 요구되는 지연 시간 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매에 따라 코팅된 입자의 중량을 기초로 약 1 내지 50%일 것이다. 이 기술분야의 숙련자는 코어 상에 코팅 또는 코어 내로 포함시키기 위한 약물의 적절한 양을 선택하여 원하는 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 한 구체례에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정 또는 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산과 같은 캡슐화된 버퍼 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 약물의 방출을 촉진한다.
일부 구체례에서, 약학적 조성물은 비드와 같은 수용성/수분산성 약물-함유 입자를 수불용성 중합체 및 장용 중합체의 혼합물로 코팅하여 형성되는 지연 방출형 구성 요소를 포함하고, 상기 수불용성 중합체 및 상기 장용 중합체는 4:1 내지 1:1의 중량비로 존재할 수 있고, 상기 코팅의 총 중량은 코팅된 비드의 총 중량을 기초로 10 내지 60 중량%이다. 상기 약물 층 비드는 임의로 에틸셀룰로오스의 내부 용해 속도 조절 막을 포함할 수 있다. 외부 층의 조성 뿐 아니라, 중합체 막의 내부 및 외부 층의 개별 중량 뿐만 아니라, 외부 층의 조성물은 주어진 활성에 대해 원하는 생물학적 주기 리듬 방출 프로파일을 달성하기 위해 최적화되고, 이는 시험관 내/생체 내 상관 관계에 기초하여 예측된다.
다른 구체례에서 상기 제제는 용해 속도 조절 중합체 막이 없는 즉시-방출형 약물-함유 입자 및 예를 들어, 경구 투여 후 2-4 시간의 지연 시간을 나타내는 지연-방출형 비드를 포함할 수 있고, 이에 따라 두 가지 펄스 방출 프로파일을 제공한다. 또 다른 구체례에서 상기 제제는 두 가지 지연-방출형 비드의 혼합물을 포함한다: 1-3 시간의 지연 시간을 나타내는 제1 유형 및 4-6 지연 시간을 나타내는 제2 유형. 또 다른 구체예에서, 상기 제제는 두 가지 유형의 방출 비즈의 혼합물을 포함한다: 즉시 방출형을 나타내는 제1형 및 1-4 시간의 지연 시간 후 연장 방출형을 나타내는 제2형.
일부 구체례에서, 제형은 활성 성분(들)의 일부 (예를 들어, 10-80%)는 즉시 방출되거나 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 시간의 연장된 기간 (예를 들어, 2-24 시간의 기간 동안)에 걸쳐서 방출되는 방출 프로필로 고안된다. 다른 구체례에서, 제형들은 하나의 활성 성분 (예를 들어, 진통제) 투여 후 즉시 방출되거나 2시간 이내에 방출되고, 하나 이상의 다른 활성 성분 (예를 들어, PG 경로 억제제)이 연장된 시간 (예를 들어, 2-24시간 동안)동안 방출되도록 하는 방출 프로필로 디자인된다.
약학적 조성물은 매일 투여되거나, 필요에 따라 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 경구로, 정맥 내로 또는 근육 내로 투여될 수 있다. 바람직한 구체례에서, 약학적 조성물은 경구 투여된다. 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 요로를 통한 역행 관류에 의해 투여된다. 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 방광 근육으로 직접 주사하여 투여된다.
일부 구체례들에서, 약학적 조성물은 매일, 일 2회, 일 3회 투여된다. 다른 구체례들에서, 약학적 조성물은 격일제로, 3일마다, 4일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 2개월마다, 또는 3개월마다 투여된다.
일부 구체례들에서, 약학적 조성물은 자기 전에 투여된다. 일부 구체례들에서, 약학적 조성물은 취침전 약 2시간이내에, 바람직하게는 취침전 약 1시간이내에 투여된다. 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 취침전 약 2-4시간에 투여된다. 추가적인 구체례에서, 약학적 조성물은 취침전 적어도 4시간에 투여된다.
즉시 방출형 구성 요소, 연장 방출형 구성 요소, 지연 방출형 구성 요소 또는 지연된 연장 방출형 구성 요소 내의 활성 성분(들)의 적합한 투여량 ("치료학적 유효량")은, 예를 들어, 상태의 심각도 및 단계, 투여 방식, 특정 제제(들)의 생체이용률, 환자의 나이 및 체중, 환자의 임상 병력 및 활성제(들)에 대한 반응, 의사의 판단 등에 따라 달라질 수 있다.
일반적인 과제에 따라, 즉시-방출 성분, 지연-방출 성분, 연장-방출 성분 또는 지연-연장-방출 성분내 PG 경로 억제제(들)의 치료적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 약 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일의 범위로 투여된다. 일부 구체례들에서, 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 매일 투여되는 각 활성제의 범위는 약 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 또는 30㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일이다.
일반적인 과제에 따라, 즉시-방출 성분, 지연-방출 성분, 연장-방출 성분 또는 지연-연장-방출 성분내 진통제(들)의 치료적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 약 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일의 범위로 투여된다. 일부 구체례들에서, 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 매일 투여되는 각 활성제의 범위는 약 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 또는 30㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일이다.
본원에 기재된 진통제(들)은 즉시 방출형 구성 요소 또는 연장 방출형 구성 요소, 지연 방출형 구성 요소, 지연된 연장 방출형 구성 요소 또는 이들의 조합에, 1 mg 내지 2000 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 300 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 2000 mg, 3 mg 내지 1000 mg, 3 mg 내지 300 mg, 3 mg 내지 100 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 300 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 2000 mg, 30 mg 내지 1000 mg, 30 mg 내지 300 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 1000 mg 또는 1000 mg 내지 2000 mg의 범위의 단일 투여량 또는 조합된 투여량으로 매일 경구 투여용으로 포함될 수 있다. 예상되는 바와 같이, 투여량은 환자의 상태, 크기, 및 연령에 따라 달라질 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 진통제를 포함한다. 한 구체례에서, 상기 단일 진통제는 아스피린이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 이부프로펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 나프록센 또는 나프록센 소듐이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 인도메타신이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 나부메톤이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 아세트아미노펜이다.
다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 한 쌍의 진통제를 포함한다. 이러한 한 쌍의 진통제의 예로는, 아세틸살리실산과 이부프로펜, 아세틸살리실산과 나프록센 소듐, 아세틸살리실산과 나부메톤, 아세틸살리실산과 아세트아미노펜, 아세틸살리실산과 인도메타신, 이부프로펜과 나프록센 소듐, 이부프로펜과 나부메톤, 이부프로펜과 아세트아미노펜, 이부프로펜과 인도메타신, 나프록센, 나프록센 소듐과 나부메톤, 나프록센 소듐과 아세트아미노펜, 나프록센 소듐과 인도메타신, 나부메톤과 아세트아미노펜, 나부메톤과 인도메타신, 및 아세트아미노펜과 인도메타신을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 한 쌍의 진통제는 0.1:1 내지 10:1, 0.2:1 내지 5:1 또는 0.3:1 내지 3:1 범위의 중량비로 혼합된다. 한 구체례에서, 상기 한 쌍의 진통제는 1:1 범위의 중량비로 혼합된다.
일부 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 1 종 이상의 항무스카린제를 포함한다. 상기 항무스카린제의 예로는, 옥시부티닌, 졸리페나신, 다리페나신, 페조테로딘, 톨테로딘, 트로스피움, 아트로핀 및 삼환계 항우울제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 항무스카린제의 일일 용량은 1 ㎍ 내지 300 mg, 1 ㎍ 내지 100 mg, 1 ㎍ 내지 30 mg; 1 ㎍ 내지 10 mg, 1 ㎍ 내지 3 mg, 1 ㎍ 내지 1 mg, 1 ㎍ 내지 300 ㎍, 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 1 ㎍ 내지 30 ㎍, 1 ㎍ 내지 10 ㎍, 1 ㎍ 내지 3 ㎍, 3 ㎍ 내지 100 mg, 3 ㎍ 내지 100 mg, 3 ㎍ 내지 30 mg; 3 ㎍ 내지 10 mg, 3 ㎍ 내지 3 mg, 3 ㎍ 내지 1 mg, 3 ㎍ 내지 300 ㎍, 3 ㎍ 내지 100 ㎍, 3 ㎍ 내지 30 ㎍, 3 ㎍ 내지 10 ㎍, 10 ㎍ 내지 300 mg, 10 ㎍ 내지 100 mg, 10 ㎍ 내지 30 mg; 10 ㎍ 내지 10 mg, 10 ㎍ 내지 3 mg, 10 ㎍ 내지 1 mg, 10 ㎍ 내지 300 ㎍, 10 ㎍ 내지 100 ㎍, 10 ㎍ 내지 30 ㎍, 30 ㎍ 내지 300 mg, 30 ㎍ 내지 100 mg, 30 ㎍ 내지 30 mg; 30 ㎍ 내지 10 mg, 30 ㎍ 내지 3 mg, 30 ㎍ 내지 1 mg, 30 ㎍ 내지 300 ㎍, 30 ㎍ 내지 100 ㎍, 100 ㎍ 내지 300 mg, 100 ㎍ 내지 100 mg, 100 ㎍ 내지 30 mg; 100 ㎍ 내지 10 mg, 100 ㎍ 내지 3 mg, 100 ㎍ 내지 1 mg, 100 ㎍ 내지 300 ㎍, 300 ㎍ 내지 300 mg, 300 ㎍ 내지 100 mg, 300 ㎍ 내지 30 mg; 300 ㎍ 내지 10 mg, 300 ㎍ 내지 3 mg, 300 ㎍ 내지 1 mg, 1 mg 내지 300 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 300 mg, 3 mg 내지 100 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 300 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 300 mg, 30 mg 내지 100 mg 또는 100 mg 내지 300 mg의 범위이다.
일부 다른 구체례에서, 상기 발명의 약학적 조성물은 1 종 이상의 항이뇨제를 추가적으로 포함한다. 항이뇨제의 예는 항이뇨 호르몬(ADH), 앤지오텐신 Ⅱ, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체(예를 들어, 데스모프레신, 아르기프레신, 라이프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 테를리프레신); 바소프레신 수용체 작용제, 심방성 나트륨이뇨 펩타이드(ANP) 및 C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP) 수용체(즉, NPR1, NPR2, 및 NPR3) 길항제(예를 들어, HS-142-1, 이사틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토마이세스 해파리로부터의 고리형 펩타이드, 및 3G12 단일클론 항체); 소마토스타틴 제 2 형 수용체 길항제(예를 들어, 소마토스타틴), 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 및 유사체, 염, 수화물 및 용매화물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 상기 1 종 이상의 항이뇨제는 데스모프레신을 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 1 종 이상의 항이뇨제는 데스모프레신이다. 항이뇨제의 일일 용량은 1 ㎍ 내지 300 mg, 1 ㎍ 내지 100 mg, 1 ㎍ 내지 30 mg; 1 ㎍ 내지 10 mg, 1 ㎍ 내지 3 mg, 1 ㎍ 내지 1 mg, 1 ㎍ 내지 300 ㎍, 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 1 ㎍ 내지 30 ㎍, 1 ㎍ 내지 10 ㎍, 1 ㎍ 내지 3 ㎍, 3 ㎍ 내지 100 mg, 3 ㎍ 내지 100 mg, 3 ㎍ 내지 30 mg; 3 ㎍ 내지 10 mg, 3 ㎍ 내지 3 mg, 3 ㎍ 내지 1 mg, 3 ㎍ 내지 300 ㎍, 3 ㎍ 내지 100 ㎍, 3 ㎍ 내지 30 ㎍, 3 ㎍ 내지 10 ㎍, 10 ㎍ 내지 300 mg, 10 ㎍ 내지 100 mg, 10 ㎍ 내지 30 mg; 10 ㎍ 내지 10 mg, 10 ㎍ 내지 3 mg, 10 ㎍ 내지 1 mg, 10 ㎍ 내지 300 ㎍, 10 ㎍ 내지 100 ㎍, 10 ㎍ 내지 30 ㎍, 30 ㎍ 내지 300 mg, 30 ㎍ 내지 100 mg, 30 ㎍ 내지 30 mg; 30 ㎍ 내지 10 mg, 30 ㎍ 내지 3 mg, 30 ㎍ 내지 1 mg, 30 ㎍ 내지 300 ㎍, 30 ㎍ 내지 100 ㎍, 100 ㎍ 내지 300 mg, 100 ㎍ 내지 100 mg, 100 ㎍ 내지 30 mg; 100 ㎍ 내지 10 mg, 100 ㎍ 내지 3 mg, 100 ㎍ 내지 1 mg, 100 ㎍ 내지 300 ㎍, 300 ㎍ 내지 300 mg, 300 ㎍ 내지 100 mg, 300 ㎍ 내지 30 mg; 300 ㎍ 내지 10 mg, 300 ㎍ 내지 3 mg, 300 ㎍ 내지 1 mg, 1 mg 내지 300 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 300 mg, 3 mg 내지 100 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 300 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 300 mg, 30 mg 내지 100 mg 또는 100 mg 내지 300 mg의 범위이다.
다른 구체례에서, 본 출원의 약학적 조성물은 1 종 이상의 진경제를 추가적으로 포함한다. 진경제의 예로는, 캐리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체 및 단트롤렌을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 상기 진경제는 0.1 mg 내지 1000 mg, 0.1 mg 내지 300 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 30 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 3 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 0.1 mg 내지 0.3 mg, 0.3 mg 내지 1000 mg, 0.3 mg 내지 300 mg, 0.3 mg 내지 100 mg, 0.3 mg 내지 30 mg, 0.3 mg 내지 10 mg, 0.3 mg 내지 3 mg, 0.3 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 300 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 1000 mg, 3 mg 내지 300 mg, 3 mg 내지 100 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 300 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 1000 mg, 30 mg 내지 300 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 300 mg, 또는 300 mg 내지 1000 mg의 일일 용량으로 이용된다.
다른 구체례에서, 본 출원의 약학적 조성물은 1 종 이상의 PDE5 억제제를 추가적으로 포함한다. PDE5 억제제의 예로는, 타다라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 상기 1 종 이상의 PDE5 억제제는 타다라필을 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 1 종 이상의 PDE5 억제제는 타다라필이다. 일부 구체례에서, 상기 PDE5 억제제는 0.1 mg 내지 1000 mg, 0.1 mg 내지 300 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 30 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 3 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 0.1 mg 내지 0.3 mg, 0.3 mg 내지 1000 mg, 0.3 mg 내지 300 mg, 0.3 mg 내지 100 mg, 0.3 mg 내지 30 mg, 0.3 mg 내지 10 mg, 0.3 mg 내지 3 mg, 0.3 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 300 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 1000 mg, 3 mg 내지 300 mg, 3 mg 내지 100 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 300 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 1000 mg, 30 mg 내지 300 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 300 mg, 또는 300 mg 내지 1000 mg의 일일 용량으로 이용된다.
다른 구체례에서, 본 출원의 약학적 조성물은 졸피뎀을 추가적으로 포함한다. 졸피뎀의 일일 용량은 100 ㎍ 내지 100 mg, 100 ㎍ 내지 30 mg, 100 ㎍ 내지 10 mg, 100 ㎍ 내지 3 mg, 100 ㎍ 내지 1 mg, 100 ㎍ 내지 300 ㎍, 300 ㎍ 내지 100 mg, 300 ㎍ 내지 30 mg, 300 ㎍ 내지 10 mg, 300 ㎍ 내지 3 mg, 300 ㎍ 내지 1 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 3 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 30 mg, 또는 30 mg 내지 100 mg의 범위이다.
항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 및/또는 PDE5 억제제는 즉시 방출형, 연장 방출형, 지연 방출형, 지연된 연장 방출형 또는 이들의 조합으로 상기 약학적 조성물 내에 단독 또는 다른 활성 성분(들)과 함께 제형화될 수 있다.
특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 연장 방출형 제제로 제형화되고, (1) 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 나부메톤, 아세트아미노펜, 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택된 진통제 및 (2) 타다라필과 같은 PDE5 억제제를 포함한다.
상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 과립, 액체, 젤 또는 에멀젼 형태로 제형화될 수 있다. 상기 액체, 젤 또는 에멀젼은 네이키드 형태 또는 캡슐 내 포함되어 대상에게 섭취될 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 진통제 및 단일 PDE5 억제제를 포함한다. 한 구체례에서, 상기 단일 진통제는 아스피린이다. 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 이부프로펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 나프록센 또는 나프록센 소듐이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 인도메타신이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 나부메톤이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 아세트아미노펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 PDE5 억제제는 타다라필이다. 상기 진통제 및 PDE5 억제제는 상술한 범위에서 투여량을 정할 수 있다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 1 종 이상의 진통제를 10-1000 mg, 10-800 mg, 10-600 mg, 10-500 mg, 10-400 mg, 10-300 mg, 10-250 mg, 10-200 mg, 10-150 mg, 10-100 mg 30-1000 mg, 30-800 mg, 30-600 mg, 30-500 mg, 30-400 mg, 30-300 mg, 30-250 mg, 30-200 mg, 30-150 mg, 30-100 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-400 mg, 100-250 mg, 300-1000 mg, 300-800 mg, 300-600 mg, 300-400 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg 또는 800-1000 mg 사이의 양으로 개별적으로 또는 조합으로 포함하고, 상기 조성물은 1 종 이상의 진통제가 2-12 시간 또는 5-8 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.
일부 구체례에서, 상기 조성물은 1 종 이상의 진통제의 최소 90%는 2-12 시간 또는 5-8 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.
일부 구체례에서, 상기 조성물은 상기 1 종 이상의 진통제가 5, 6, 7, 8, 10 또는 12 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 또는 PDE5 억제제를 추가적으로 포함한다.
다른 구체례에서, 상기 조성물은 진통제가 2-12 시간 또는 5-8 시간의 기간에 걸쳐서 일정한 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 상기 조성물은 진통제가 5, 6, 7, 8, 10 또는 12 시간의 기간에 걸쳐서 일정한 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "시간의 기간에 걸쳐서 정상 속도 (a steady rate over a period of time)"는 시간의 주어진 기간 동안 모든 지점에서의 방출 속도가 해당 시간의 주어진 기간에 걸쳐서 평균 방출 속도의 30% - 300% 이내인 방출 프로파일로서 정의된다. 예를 들어, 80 mg의 아스피린이 8 시간의 기간에 걸쳐서 정상 속도로 방출되면, 평균 방출 속도는 이 시간의 기간 동안 10mg/hr이고, 이 기간 동안 언제라도 실제 방출 속도가 3 mg/hr 내지 30 mg/hr의 범위 이내 (즉, 8 시간 기간 동안 10 mg/hr의 평균 방출 속도의 30% - 300% 이내)이다. 일부 구체례에서, 상기 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 또는 PDE5 억제제를 추가적으로 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나프록센, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 구체례에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이다. 상기 약학적 조성물은, 단일 투여량에서의 약물의 총량이 속방형 제형에 비해 감소되도록, 혈액에서 유효 약물 농도를 유지하기 위해 소량의 진통제의 일정한 방출을 제공하기 위해 제형화된다.
일부 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 1 종 이상의 진통제를 10-1000 mg, 10-800 mg, 10-600 mg, 10-500 mg, 10-400 mg, 10-300 mg, 10-250 mg, 10-200 mg, 10-150 mg, 10-100 mg 30-1000 mg, 30-800 mg, 30-600 mg, 30-500 mg, 30-400 mg, 30-300 mg, 30-250 mg, 30-200 mg, 30-150 mg, 30-100 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-400 mg, 100-250 mg, 300-1000 mg, 300-800 mg, 300-600 mg, 300-400 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg 또는 800-1000 mg 사이의 양으로 개별적으로 또는 조합으로 포함하고, 상기 진통제(들)은 진통제(들)의 20% 내지 80%는 투여 후 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 2-12 시간 또는 5-8 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 일정한 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일로 특징지어지는 연장 방출형으로 제형화된다. 또 다른 구체례에서, 상기 진통제(들)은 진통제(들)의 20, 30, 40, 50 또는 60%는 투여 후 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 2-12 시간 또는 5-8 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 일정한 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 한 구체례에서, 상기 진통제(들)은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나프록센, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 구체례에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 및/또는 PDE5 억제제를 추가적으로 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 및/또는 PDE5 억제제는 즉시 방출형으로 제형화된다.
본원의 다른 측면은 약물 내성이 생기는 것을 막기 위해 대안적으로, 필요로 하는 피험자에게 둘 이상의 PG 경로 억제제들을 투여함으로써, 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구체례에서, 이 방법은 제1 시간동안 제1 PG 경로 억제제를 투여하는 단계 및 제2 시간동안 제2 PG 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체례에서, 이 방법은 제3 시간동안 제3 PG 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 제1, 제2, 및 제3 PG 경로 억제제들은 서로 다르며, 즉시-방출, 연장-방출, 지연-방출 또는 이들의 조합들을 위해 제형화될 수 있다.
본 출원의 또 다른 측면은 본 출원의 약학적 조성물을 이뇨제를 필요로 하는 대상에게 투여하여 야뇨증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 이뇨제는 투여 후 6 시간 내에 이뇨 효과를 갖도록 용량화 및 제형화되어 취침 전 최소 8 시간 또는 7 시간전에 투여된다. 본 출원의 약학적 조성물은 연장 방출형 또는 지연된, 연장 방출형으로 제형화되어, 취침 전 2 시간 이내에 투여된다.
이뇨제의 예로는, CaCl2 및 NH4Cl과 같은 산성화 염; 암포테리신 B 및 리튬 시트레이트와 같은 아르기닌 바소프레신 수용체 2 길항제; Goldenrod 및 Juniper와 같은 아퀘레틱 (aquaretics); 도파민과 같은 Na-H 교환 길항제; 아세타졸아미드 및 도르졸아미드와 같은 탄산 탈수 효소 억제제; 부메타니드, 에타크린 산, 푸로세미드 및 토르세미드와 같은 루프 이뇨제; 글루코오스 및 만니톨과 같은 삼투성 이뇨제; 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 포타슘 칸레노에이트와 같은 포타슘-스페어링 이뇨제; 벤드로플루메티아지드 및 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드; 및 카페인, 테오필린 및 테오브로민과 같은 잔틴을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 출원의 또 다른 측면은 본 출원의 약학적 조성물 및 보툴리눔 독소 (botulinum toxin)의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구체례에서, 상기 보툴리눔 독소는 방광 근육에 주사로 투여되고; 본 출원의 약학적 조성물을 대상에게 경구투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 주사하는 단계는 위치 (site) 당 2-10 유닛 (unit)의 주사 용량으로 방광 근육내 5-20 위치에 보툴리눔 독소의 10-200 유닛의 주사를 포함한다. 한 구체례에서, 상기 주사하는 단계는 위치 당 2-10 유닛의 주사 용량으로 방광 근육내 5 위치에 보툴리눔 독소의 주사를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 주사하는 단계는 위치 당 2-10 유닛의 주사 용량으로 방광 근육내 10 위치에 보툴리눔 독소의 주사를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 주사하는 단계는 위치 당 2-10 유닛의 주사 용량으로 방광 근육내 15 위치에 보툴리눔 독소의 주사를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 주사하는 단계는 위치 당 2-10 유닛의 주사 용량으로 방광 근육내 20 위치에 보툴리눔 독소의 주사를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 주사하는 단계는 매 3, 4, 6, 8, 10 또는 12 개월 동안 반복되고, 상기 경구 투여 단계는 매일 반복된다.
일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 진통제를 약제당 5 내지 2000 mg의 양으로 포함하고, 캐리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로디닌 유사체, 및 단트롤렌으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 진경제를 총 50 내지 500 mg의 양으로 포함하며, 상기 약학적 조성물은 상기 활성 성분의 20 내지 60%가 투여 후 2 시간 이내에 방출되는 것과 그 나머지가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24시간의 기간 동안 연속적으로, 또는 정상 상태로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 것이다.
본 출원의 또 다른 측면은 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 갖는 제1 구성 요소를 포함하는 것으로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후 그 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것이고; 및 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소의 지연 방출형으로 제형화된 것인 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 상기 제2 구성 요소 내의 상기 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 하나 이상의 진통제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것이고, 상기 제1 구성 요소 또는 상기 제2 구성 요소 내의 상기 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 것이다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 제1 구성 요소 및 제2 구성 요소 내의 각 하위 구성 요소는 하나 이상의 진통제 및/또는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 각각은 하나 이상의 진통제, 및/또는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 각각은 하나 이상의 진통제, 및/또는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아세트아미노펜을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 상기 제2 구성 요소 내의 상기 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 하나 이상의 진통제 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소는 장용 코팅으로 코팅된 것이다.
일부 연관된 구체레에서, 상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 1 내지 4 또는 2 내지 4 시간 또는 4 내지 8 시간의 지연 시간 후에 그 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 연장 방출형 하위 구성 요소는 약 2 내지 10 시간의 시간 간격에 걸쳐 그것의 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 연장 방출형 하위 구성 요소는 약 2 내지 10 시간의 시간 간격에 걸쳐 그것의 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소는 항무스카린제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소는 항무스카린제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 제1 및 제2 구성 요소 두 가지 모두 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항무스카린제를 더 포함한다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항이뇨제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항이뇨제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 제1 및 제2 구성 요소 두 가지 모두 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항이뇨제를 더 포함한다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 진경제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 진경제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 제1 및 제2 구성 요소 두 가지 모두 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 진경제를 더 포함한다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 5 내지 2000 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 5 내지 2000 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체례에서, 제1 및 제2 구성 요소 두 가지 모두 내의 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 5 내지 2000 mg의 양으로 포함한다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분 및 상기 제2 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분 및 상기 제2 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 상이한 진통제를 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 즉시 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 즉시 방출형 하위 구성 요소는 진통제 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 그 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것이고; 및 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 위배출 이후에 그 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것이고, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 하위 구성 요소 각각은 진통제 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 2 내지 12 시간, 2 내지 4 시간, 2 내지 6 시간, 2 내지 8 시간, 또는 4 내지 8 시간의 지연 시간 후에 그 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된다.
일부 연관된 구체례에서, 제2 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 하나 이상의 진통제를 포함한다.
일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소는 연장 방출형 하위 구성 요소를 더 포함하고, 상기 연장 방출형 하위 구성 요소는 진통제 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 약제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소 각각은 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다.
일부 연관된 구체레에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및/또는 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.
일부 연관된 구체레에서, 상기 제1 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및/또는 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.
일부 연관된 구체레에서, 상기 제2 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및/또는 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 제1 구성요소는 투여 직후에 그 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 하위 구성 요소들의 지연 방출형으로 제형화된 것이고, 상기 제1 구성 요소 내의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소 각각은 하나 이상의 진통제 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제2 구성 요소 내의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소 각각은 하나 이상의 진통제 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게서 배뇨 빈도를 감소시킨다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아세트아미노펜을 포함한다.
다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 진통제의 쌍을 포함한다. 이러한 진통제의 쌍은 아세트아미노펜과 NSAID, 아세틸살리실산과 이부프로펜, 아세틸살리실산과 나프록센 소듐, 아세틸살리실산과 나부메톤, 아세틸살리실산과 아세트아미노펜, 아세틸살리실산과 인도메타신, 이부프로펜과 나프록센 소듐, 이부프로펜과 나부메톤, 이부프로펜과 아세트아미노펜, 이부프로펜과 인도메타신, 나프록센 소듐과 나부메톤, 나프록센 소듐과 아세트아미노펜, 나프록센 소듐과 인도메타신, 나부메톤과 아세트아미노펜, 나부메톤과 인도메타신, 및 아세트아미노펜과 인도메타신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 진통제의 쌍은 5 mg 내지 2000 mg, 20 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 5 mg 내지 1500 mg, 20 mg 내지 1500 mg, 100 mg 내지 1500 mg, 200 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 20 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 250 mg 내지 500 mg, 250 mg 내지 1000 mg, 250 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 1000 mg, 500 mg 내지 1500 mg, 1000 mg 내지 1500 mg, 및 1000 mg 내지 2000 mg 범위의 조합된 투여 또는 단일 투여 (즉, 각 진통제에 대한 투여량)로 0.1:1 내지 10:1, 0.2:1 내지 5:1 또는 0.3:1 내지 3:1의 중량비 범위로 혼합된다. 일부 구체례에서, 상기 진통제의 쌍은 1:1의 중량비로 혼합된다.
본 출원의 또 다른 측면은 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 각 구성 요소는 상술한 것과 같은 진통제의 쌍과 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소는 상이한 진통제의 쌍을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 상기 연장 방출형 구성 요소는 동일한 진통제의 쌍을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소 각각은 아세트아미노펜 및 NSAID를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소 각각은 아세트아미노펜 및 이부프로펜을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소 각각은 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 연장 방출형 구성 요소는 0.5 내지 24, 2 내지 6, 6 내지 10, 10 내지 14, 또는 14 내지 24 시간의 기간에 걸쳐 연장 방출되도록 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 연장 방출형 구성 요소는 약 8 시간의 기간에 걸쳐 연장 방출되도록 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 연장 방출형 구성 요소는 지연 방출 코팅으로 코팅된다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 0.1 내지 12, 0.5 내지 12, 1 내지 12, 2 내지 12, 1 내지 4, 2 내지 4, 4 내지 8 또는 8 내지 12 시간의 기간 동안 연장 방출형 구성 요소의 방출을 지연시킨다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅이다. 일부 구체례에서, 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 경구 붕해 정제로 제형화된다.
본원에 사용된 용어 “경구 붕해 정제” 또는 “경구 붕해 제제”는 입속에서 급격하게 붕해하거나 용해하는 약물 정제 또는 제제를 의미한다. 경구 붕해 제제는 전체로서 삼키기 보다는 혀 위에서 용해하도록 고안된 점에서 전통적인 정제와는 상이하다. 일부 구체례에서, 상기 경구 붕해 제제는 입속에서 추가적인 물의 도움 없이 (즉, 침만으로) 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240 또는 300 초 내에 완전히 붕해 또는 용해되도록 고안된다.
일부 구체례에서, 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 액체 형태로 제형화된다. 상기 액체 형태는 예를 들어, 겔, 에멀젼 및 입자 현탁액을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 상기 연장 방출형 구성 요소는 위장 내에서 응고하는 겔 형태로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 즉시 방출형 구성 요소 및 연장 방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 혀 위에서 빠르게 녹을 수 있는 파우더의 픽시 팩으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 즉시 방출 구성 요소 또는 상기 연장 방출 구성 요소 또는 두 가지 모두는 항무스카린제, 진경제, 및 항이뇨제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 약제를 더 포함한다.
제조 방법
본 출원의 또 다른 측면은 연장 방출형 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출형으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제2 활성 성분을 갖는 제1 혼합물을 형성하는 단계; 상기 제1 혼합물을 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코어 구조를 형성하는 단계; 그리고 나서 상기 코어 구조를 즉시 방출형으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 코팅하는 단계를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 5 mg 내지 2000 mg의 진통제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아세트아미노펜, 및 (2) PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅이다. 일부 구체례에서, 상기 장용 코팅은 pH-의존성 중합체를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 외부에 반투과성 중합체 층으로 덮인 팽윤층을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 경구 투여 후 0.1 내지 12 시간, 0.5 내지 12 시간, 1 내지 12 시간, 2 내지 12 시간, 1 내지 4 시간, 2 내지 4 시간, 2 내지 6 시간, 2 내지 8 시간, 4 내지 6 시간 또는 4 내지 8 시간의 지연 시간 후에 상기 코팅된 물질을 방출하도록 제형화된다.
일부 구체례에서, 상기 제2 활성 성분, 또는 상기 제4 활성 성분 또는 두 가지 모두는 확산 조절 방출을 일으키는 연장 방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함하는 활성 코어를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1 혼합물은 상기 제1 활성 성분을 액체 또는 파우더 형태로 상기 제2 활성 성분과 혼합하여 연장 방출형으로 제조한다. 상술한 것과 같이, 상기 제2 활성 성분은 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 갖는 연장 방출형 제제로 제형화될 수 있고, 상기 불활성 입자 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 활성 코어는 앞서 상세히 설명한 것과 같이, 확산 조절 방출을 일으키는 연장-방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 중합체 매트릭스는 수용성 또는 수팽윤성 매트릭스이다. 일부 구체례에서, 상기 제2 활성 성분은 단순히 상기 제1 활성 성분과 혼합된다. 하나의 성분 또는 두 가지 성분 모두는 분말 또는 액체 현탁액으로서 비드, 펠릿, 과립형 입자, 알약, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐 또는 나노스피어의 형태일 수 있다. 다른 구체례에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 제1 활성 성분으로 코팅된 활성 코어를 형성한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 혼합물 내의 상기 제2 활성 성분은 2-4 시간, 2-6 시간, 2-8 시간 또는 2-10 시간의 기간에 걸쳐 상기 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.
일부 구체례에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 제1 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 (compartment) 내에서 유지된다. 다른 구체례에서, 상기 제1 혼합물은 상기 제1 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 내의 제2 활성 성분을 유지되는 것에 의해 형성된다.
이후 상기 제1 혼합물은 지연 방출 코팅으로 코팅되어 코어 구조를 형성한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅이다. 일부 구체례에서, 상기 장용 코팅은 위장 내의 pH (일반적으로 1.5-3.5의 범위)와 같은 낮은 pH에서 구조적 온전성을 유지하는 pH-의존성 중합체를 포함한다. 일부 구체례에서, 용어 “낮은 pH”는 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0 또는 이보다 낮은 pH 값을 의미한다. 일부 구체례에서, 상기 장용 코팅은 위장 및 창자 모두 내에서 침식에 저항성이 있는 하나 이상의 pH-의존성 중합체 및 하나 이상의 다당류를 포함하고, 따라서 결장에서만 상기 제1 혼합물의 방출을 허용한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 2 이상의 코팅 층을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 팽윤층 및 상기 팽윤층을 덮는 외부 반-투과성 중합체 층을 포함한다.
다음 단계에서, 상기 코팅된 코어 구조는 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 재-코팅된다. 일부 구체례에서, 상기 제2 혼합물은 액체 또는 분말 형태의 제3 활성 성분을 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합함으로써 제조된다. 상기 제4 활성 성분은 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 갖는 연장 방출형 제제로 제형화될 수 있고, 상기 불활성 입자 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 활성 코어는 앞서 상세히 설명한 것과 같이, 확산 조절 방출을 일으키는 연장-방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 중합체 매트릭스는 수용성 또는 수팽윤성 매트릭스이다. 일부 구체례에서, 상기 제4 활성 성분은 단순히 상기 제3 활성 성분과 혼합된다. 하나의 성분 또는 두 가지 성분 모두는 분말 또는 액체 현탁액으로서 비드, 펠릿, 과립형 입자, 알약, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐 또는 나노스피어의 형태일 수 있다.
다른 구체례에서, 상기 코팅된 코어 구조는 먼저 상기 제4 활성 성분으로 재-코팅되고, 이후에 상기 제3 활성 성분으로 코팅된 것이다. 일부 구체례에서, 상기 제4 활성 성분은 2-4 시간, 2-6 시간, 2-8 시간 또는 2-10 시간의 기간에 걸쳐 상기 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.
일부 구체례에서, 상기 제4 활성 성분은 상기 제3 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 내에서 유지된다. 다른 구체례에서, 상기 제2 혼합물은 상기 제3 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 내의 제4 활성 성분을 유지되는 것에 의해 형성된다.
다른 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것, 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것, 및 상기 코팅된 코어 구조와 즉시 방출형으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분을 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 상술한 활성 성분일 수 있다. 한 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 각각 진통제 및/또는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 상기 최종 혼합물로 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 정제 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 경구 붕해 형태, 예를 들어 경구 붕해 정제 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 캡슐 내의 비드 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 액체 (예를 들어, 에멀젼) 형태이다.
다른 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것, 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것, 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 성분과 혼합하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것, 및 상기 최종 혼합물을 정제로 압축하는 것을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제 5-2000 mg를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 (1) 아세트아미노펜; 및 (2) PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 이중-코팅된 코어 구조를 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하고, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분은 진통제 5-2000 mg을 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분은 (1) 아세트아미노펜; 및 (2) PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 연장-방출용으로 제형화된 진통제의 제1 쌍을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것 및 상기 코어 구조를 진통제의 제2 쌍을 포함하는 코팅 층으로 코팅하는 것을 포함하고, 상기 진통제의 제2 쌍은 즉시 방출용으로 제형화된 것이고, 상기 코어 구조 또는 상기 코팅 층 또는 두 가지 모두는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, PG 경로 억제제는 PG 활성의 억제제, PG 합성의 억제제, PGT 활성의 억제제, PGT 발현의 억제제, PGR 활성의 억제제, 및 PGR 발현의 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체례에서, 상기 코어 구조는 먼저 지연-방출 코팅으로 코팅되고, 이후에 진통제의 제2 쌍을 포함하는 코팅 층으로 코팅되는데, 상기 진통제의 제2 쌍은 즉시 방출용으로 제형화된 것이다.
일부 구체례에서, 상기 방법은 연장-방출용으로 제형화된 진통제의 제1 쌍을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것, 즉시-방출용으로 제형화된 진통제의 제2 쌍을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 것, 및 상기 제1 혼합물 및 상기 제2 혼합물을 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것을 포함하고, 상기 제1 혼합물 또는 상기 제2 혼합물 또는 두 가지 모두는 PG 억제제, PGT 억제제 또는 PGR 억제제와 같은 PG 경로 억제제를 더 포함한다.
일부 구체례에서, 상기 제1 혼합물, 상기 제2 혼합물 및 상기 최종 혼합물은 고체 물질의 혼합물이다. 일부 구체례에서, 상기 최종 혼합물은 분말 또는 과립 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 상기 최종 혼합물을 정제로 압축하는 것을 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 최종 혼합물은 액체, 겔 또는 에멀젼 형태이다.
진통제의 쌍의 예로는, 아세트아미노펜 및 NSAID, 아세틸살리실산과 이부프로펜, 아세틸살리실산과 나프록센 소듐, 아세틸살리실산과 나부메톤, 아세틸살리실산과 아세트아미노펜, 아세틸살리실산과 인도메타신, 이부프로펜과 나프록센 소듐, 이부프로펜과 나부메톤, 이부프로펜과 아세트아미노펜, 이부프로펜과 인도메타신, 나프록센 소듐과 나부메톤, 나프록센 소듐과 아세트아미노펜, 나프록센 소듐과 인도메타신, 나부메톤과 아세트아미노펜, 나부메톤과 인도메타신, 및 아세트아미노펜과 인도메타신을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 상기 진통제의 제1 쌍은 상기 진통제의 제2 쌍과 상이하다. 다른 구체례에서, 상기 진통제의 제1 쌍은 상기 진통제의 제2 쌍과 동일하다. 한 구체례에서, 상기 진통제의 제1 쌍 및 상기 진통제의 제2 쌍은 모두 아세트아미노펜 및 이부프로펜이다.
예를 들어, 상기 연장-방출형 구성 요소는 위장 내에서 굳어지는 겔 형태로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 혀에서 빠르게 녹을 수 있는 분말의 픽시 팩으로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 또는 상기 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 느슨한 압축 정제화 (tableting)를 이용하여 구강 붕해 정제로 제형화된다. 느슨한 압축에서, 경구 붕해 제제는 전통적인 정제에 비해 훌씬 낮은 힘 (4-20 kN)으로 압축된다. 일부 구체례에서, 상기 경구 붕해 제제는 만니톨과 같은 당의 형태를 함유하여 입맛을 향상시킨다. 일부 구체례에서, 상기 경구 붕해 정제는 동결 건조된 경구 붕해 제제를 이용하여 제조된다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더 설명되고, 이는 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이 출원에 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
실시예 1: 이부프로펜에 의한 배뇨 충동의 억제
조기 배뇨 충동 또는 욕구를 경험한 남성과 여성 총 20 명의 지원 대상이 충분한 휴식을 취하기에 충분한 시간 동안 잠을 방해하였다. 각 대상은 취침 전 단일 투여량으로 이부프로펜 400-800 ㎎을 섭취하였다. 최소 14 명의 대상은 배뇨 충동으로 인하여 자주 잠에서 깨지 않았기 때문에, 휴식을 취할 수 있었다고 보고하였다.
일부 대상은 야간에 이부프로펜을 섭취한 지 몇 주 후에, 배뇨 충동이 덜 느껴졌던 효과가 더 이상 느껴지지 않았다고 보고하였다. 그러나, 이러한 대상 모두는 복용을 중지한 지 며칠 후 효과가 다시 나타남을 추가적으로 보고하였다.
실시예 2: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 대식 세포 반응에 있어서 진통제인 보툴리눔 신경독소 (botulinum neurotoxin) 및 항무스카린제 (antimuscarinic agent)의 효과
실험 설계
본 실험은 Cox-2 및 프로스타글란딘 (PGE, PGH, 등)에 의해 매개되는 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 대한 대식 세포 반응을 조절하는 진통제 및 항무스카린제의 투여량 및 시험관 내 효능을 확인하기 위하여 설계하였다. 이는 방광 세포에서 염증성 및 비-염증성 반응기 (effector)에 대한 기준 반응 (투여량과 운동)을 정립하였다. 간략하게, 배양된 세포를 다양한 반응기의 부재 또는 존재 하에 진통제 및/또는 항무스카린제에 노출시키는 것이다.
상기 반응기는 다음을 포함한다: 염증성 자극제로서 LPS (lipopolysaccharide), 염증성 제제 및 Cox2 유도제; 비-염증성 자극제로서 평활근 수축 자극제인 카바콜 또는 아세틸콜린; 양성 대조군으로서, 아세틸콜린 방출 억제제로 알려진 보툴리눔 신경독소 A; 및 사이클로옥시제나아제 (cyclooxygenases, COX1 및 COX2) 및 터미널 프로스타글란딘 합성효소 (terminal prostaglandin synthases)에 의하여 세포 내부의 AA, DGLA 또는 EPA가 연속적 산화되어 생성된 프로스타글란딘 전구체인 AA (arachidonic acid), DGLA (gamma linolenic acid) 또는 EPA (eicosapentaenoic acid).
상기 진통제는 다음을 포함한다: 아스피린과 같은 살리실레이트; 애드빌, 모트린, 누프린 및 메디프렌과 같은 이소부틸프로판페놀 산 유도체 (이부프로펜); 알레베, 아나프록스, 안탈진, 페미낙스 울트라, 플라낙스, 인자, 미돌 익스텐디드 릴리프, 날게진, 나포진, 나프레란, 나프로게직, 나프로진, 나프로진 서스펜션, EC-나프로진, 나로신, 프록센, 신플렉스 및 제노비드와 같은 나프록센 소듐; 인도메타신 (인도신)과 같은 아세트산 유도체; 나부메톤 또는 레라펜과 같은 1-나프탈렌아세트산 유도체; 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 (타이레놀)과 같은 N-아세틸-파라-아미노페놀 (APAP) 유도체; 및 셀레콕시브.
상기 항무스카린제는 다음을 포함한다: 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신 및 아트로핀.
대식세포를 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:
(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.
(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.
(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.
(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
이후 상기 세포들을 PGH2, PGE, PGE2, 프로스타시딘 (Prostacydin), 트롬복산 (Thromboxane), IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, COX2 활성, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현에 대하여 분석하였다.
재료 및 방법
대식세포
뮤린 RAW264.7 또는 J774 대식 세포주 (ATCC로부터 수득)를 이 실험에 이용하였다. 세포를 10% 소태아혈청 (FBS), 15 mM HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640을 함유한 배지에서 배양하였다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 배양하고, 일주일에 한 번씩 계대배양하였다.
시험관 내 대식세포의 진통제 처리
RAW264.7 대식세포를 배양액 100 ㎕에 웰당 1.5x105 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 분주하였다. 세포에 (1) 다양한 농도의 진통제 (아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 또는 나프록센), (2) 대식세포에 대한 염증성 자극의 반응기인 다양한 농도의 LPS, (3) 비-염증성 자극의 반응기인 다양한 농도의 카바콜 또는 아세틸콜린, (4) 진통제 및 LPS 또는 (5) 진통제 및 카바콜 또는 아세틸콜린을 처리하였다. 요약하면, 진통제를 FBS-무첨가 배지 (즉, 15 mM HEPES, 2 mM L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640)에 용해시키고, 동량으로 연속적 희석하여 원하는 농도로 희석시켰다. LPS 부재하에서 진통제를 처리한 세포에 대한 실험을 위하여, 진통제 용액 50 ㎕ 및 FBS-무첨가 배지 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. LPS 존재하에서 진통제를 처리한 세포에 대한 실험을 위하여, 진통제 용액 50 ㎕ 및 FBS-무첨가 배지에 넣은 LPS (Salmonella typhimurium으로부터 분리) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 모든 조건은 중복 시험하였다.
24 또는 48 시간 배양 후, 배양 상청액 150 ㎕을 획득하여, 4℃에서 8,000 rpm으로 2 분 동안 원심분리시켜 세포 및 데브리스 (debris)를 제거하고, ELISA에 의한 사이토카인 반응의 분석을 위해 -70℃에 저장하였다. 상기 획득된 세포들에 PBS (Phosphate buffer) 500 ㎕를 첨가하여, 원심 분리 (4℃에서 1,500 rpm으로 5 분)하여 세척하였다. 세포의 절반은 액체 질소에 냉동하여 -70℃에서 저장하였다. 나머지 세포는 형광 모노클로날 항체로 염색하고, 유동 세포 계측법 (flow cytometry)으로 분석하였다.
공-자극 분자 발현 (co-stimulatory molecule expression)의 유동 세포 계측법 (Flow cytometry) 분석
유동 세포 계측법 분석의 경우, 대식세포를 FACS 버퍼 (2% BSA 및 0.01% NaN3를 첨가한 PBS) 100 ㎕에 희석시키고, FITC-결합 항-CD40 항체, PE-결합 항-CD80 항체, PE-결합 항-CD86 항체, 항 MHC 클래스II (I-Ad) PE (BD Bioscience)를 첨가하여 4℃에서 30 분 동안 염색시켰다. 그 후 세포들에 FACS 버퍼 300 ㎕를 첨가하여, 원심 분리 (4℃에서 1,500 rpm으로 5 분)하여 세척하였다. 두 번째 세척 후, 세포를 FACS 버퍼 200 ㎕에 재현탁시키고, 원하는 마커를 발현하는 세포의 비율 (단일 양성), 또는 조합된 마커를 발현하는 세포의 비율 (이중 양성)을 Accuri C6 유세포 계측기 (BD Bioscience)를 이용하여 분석하였다.
ELISA를 이용한 사이토카인 반응의 분석
진통제, LPS 단독 또는 LPS와 진통제를 조합하여 처리한 대식세포를 배양한 배양 상청액에 사이토카인-특이 ELISA를 실시하여 IL-1β, IL-6 및 TNF-α 반응을 확인하였다. 0.1 M 소듐 바이카보네이트 (sodium bicarbonate) 버퍼 (pH 9.5)에 넣은 IL-6, TNF-α mAbs (BD Biosciences) 또는 IL-1β mAb (R&D Systems) 100 ㎕로 밤새 코팅한 Nunc MaxiSorp Immunoplates (Nunc) 상에서 분석을 실시하였다. PBS (웰당 200 ㎕)로 2회 세척한 후, PBS 3% BSA 200 ㎕을 각 웰에 첨가하고 (블로킹), 상기 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이트 하였다. 각 웰당 200 ㎕를 첨가하여 플레이트를 다시 2회 세척하고, 사이토카인 스탠다드 100 ㎕ 및 배양 상청액의 연속적인 희석액을 첨가하여, 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이트 하였다. 최종적으로, 상기 플레이트를 2회 세척하고, 이차 바이오틴-결합 항-마우스 IL-6, TNFα mAbs (Biosciences) 또는 IL-1β (R&D Systems) 100 ㎕로 인큐베이트 한 후, 퍼록시다제-표지된 고트 항-비오틴 mAb (Vector Laboratories)로 인큐베이트 하였다. 2,2'-아지노-비스(3)-에틸벤질티아졸린-6-술폰산 (ABTS) 기질 및 H202 (Sigma)를 첨가하여 발색 반응을 확인하고, Victor® V 멀티라벨 플레이트 리더기 (PerkinElmer)로 415 nm에서 흡광도를 측정하였다.
COX2 활성 및 cAMP와 cGMP의 생성의 결정
배양된 대식세포의 COX2 활성은 순차적 경쟁 ELISA (R&D Systems)로 결정하였다. cAMP 및 cGMP의 생성은 cAMP 어세이 및 cGMP 어세이로 결정하였다. 이러한 분석법은 이 기술분야에서 일반적으로 수행된다.
표 1은 공 자극 분자 CD40 및 CD80의 세포 표면 발현에 있어 진통제의 효과 관점에서 Raw 264 대식세포주로 실시한 실험 및 주요 실험 결과들을 요약한 것이다. 이러한 분자들의 발현은 COX1/2 및 염증성 신호에 의해 자극되고, 이에 따라 COX1/2의 억제의 기능적 결과를 결정하기 위하여 분자들의 발현을 평가하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은, 가장 높은 투여량 (즉, 5x 106 nM)을 제외한 모든 테스트 투여량 (즉, 5x 105 nM, 5x 104 nM, 5x 103 nM, 5x 102 nM, 50 nM 및 5 nM)에서 대식세포에 의한 공-자극 분자 CD40 및 CD80의 기저 발현을 억제하였고, 가장 높은 용량에서는 공 자극 분자들의 발현이 억제되었다기 보다는 향상된 것처럼 보였다. 도 1A 및 도 1B에 나타낸 바와 같이, CD40 및 CD50 발현에 있어 이러한 억제 효과는 0.05 nM (즉, 0.00005 μM)만큼 낮은 진통제 투여량에서도 관찰되었다. 이것은 진통제의 낮은 투여량의 조절된 방출이 많은 투여량을 급성 전달하는 것보다 바람직할 수 있다는 것을 뒷받침한다. 또한, 상기 실험은 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센이 CD40 및 CD80의 LPS 유도 발현에 있어 유사한 억제 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
실험 요약
대조군 LPS
Salmonella typhimurium 		아세트아미노펜 아스피린 이부프로펜 나프록센
TESTS
1 X
2 X 용량 반응
(0, 5, 50, 1000) ng/㎖
3 X 투여량 반응
(0, 5, 50, 500, 5x103, 5x104, 5x105, 5x106) nM
4 X X (5 ng/㎖)
X (50 ng/㎖
X (1000 ng/㎖)		 투여량 반응
(0, 5 , 50, 500, 5.103, 5.104, 5.105, 5.106) nM
ANALYSIS
a 활성화/자극 상태 특징: CD40, CD80, CD86 및 MHC 클래스 II의 유세포 계측(Flow cytometry) 분석
b 염증성 반응의 매개체: IL-1β, IL-6, TNF-α ELISA 분석
주요 실험 결과의 요약
반응기 % 양성 음성 대조군 LPS
5 ng/㎖		 진통제 용량 (nM)
5x106 5x105 5x104 5x103 500 50 5
CD40 + CD80 + 20.6 77.8
아세트아미노펜 CD40 + CD80 + 63 18 12 9.8 8.3 9.5 7.5
아스피린 CD40 + CD80 + 44 11 10.3 8.3 8 10.5 7.5
이부프로펜 CD40 + CD80 + ND* 6.4 7.7 7.9 6.0 4.9 5.8
나프록센 CD40 + CD80 + 37 9.6 7.7 6.9 7.2 6.8 5.2
진통제 및 LPS
아세트아미노펜 CD40 + CD80 + 95.1 82.7 72.4 68.8 66.8 66.2 62.1
아스피린 CD40 + CD80 + 84.5 80 78.7 74.7 75.8 70.1 65.7
이부프로펜 CD40 + CD80 + ND 67 77.9 72.9 71.1 63.7 60.3
나프록센 CD40 + CD80 + 66.0 74.1 77.1 71.0 68.8 72 73
* ND: not done (독성)
표 3은 성인이 경구 치료 투여량을 섭취한 후 진통제의 혈청 농도를 측정 한 여러 연구의 결과를 요약한 것이다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 경구 치료 투여 후 진통제의 최대 혈청 농도는 104 내지 105 nM의 범위이다. 따라서, 표 2의 시험관 내 실험한 진통제의 투여량은 인간의 생체 내에서 달성 가능한 농도의 범위를 포함한다.
경구 투여 후 인간 혈중 진통제의 혈청 농도
진통제 분자량 경구 투여 후 최대 혈청 농도 참조
㎎/L nM
아세트아미노펜
(타이레놀)		 151.16 11-18 7.2x104-1.19x105 * BMC Clinical Pharmacology.2010, 10:10
* Anaesth Intensive Care. 2011, 39:242
아스피린
(아세틸살리실산)		 181.66 30-100 1.65x105-5.5x105 * Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th Edition, Biomedical Public,Foster City, CA, 2008, pp. 22-25

* J Lab Clin Med. 1984 Jun;103:869
이부프로펜
(애드빌, 모트린)		 206.29 24-32 1.16x105-1.55 x105 * BMC Clinical Pharmacology2010, 10:10
* J Clin Pharmacol. 2001, 41:330
나프록센
(앨리브)		 230.26 최대 60 최대
2.6x105 		* J Clin Pharmacol. 2001, 41:330
실시예 3: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 방광 평활근 세포 반응에 있어서 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항무스카린제의 효과
실험 설계
본 실험은 실시예 2에서 결정된 진통제의 최적 투여량이 세포 배양 또는 조직 배양된 방광 평활근 세포에 미치는 영향을 특성화하고, 상이한 종류의 진통제가 보다 효율적으로 COX2와 PGE2 반응을 억제하는 시너지 효과를 낼 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 설계하였다.
상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.
마우스 방광 평활근 세포의 일차 배양은 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:
(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.
(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.
(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.
(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
이후 상기 세포들을 PGH2, PGE, PGE2, 프로스타시딘 (Prostacydin), 트롬복산 (Thromboxane), IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, COX2 활성, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현에 대하여 분석하였다.
재료 및 방법
마우스 방광 세포의 분리 및 정제
안락사시킨 C57BL/6 마우스 (8-12주령)로부터 방광을 분리하고, 효소적으로 분해 후 퍼콜 그래디언트 (Percoll gradient)로 정제하여 세포들을 분리하였다. 요약하면, 마우스 10 마리의 방광을 분해 버퍼 (RPMI 1640, 2 % 소태아 혈청, 0.5 ㎎/㎖ 콜라게나아제, 30 ㎍/㎖ DNase) 10 ㎖에 넣고 가위질을 하여 잘게 조각내었다. 상기 결과물을 37℃에서 30 분 동안 효소적으로 분해시켰다. 분해되지 않은 조각은 추가적으로 세포-트레이너를 통해 분산시켰다. 세포 현탁액을 뭉치게 한 후, 단핵 세포 정제용 연속적인 20%, 40% 및 75 % 퍼콜 그래디언트를 첨가하였다. 각 실험은 50-60 개의 방광을 사용하였다.
RPMI 1640로 세척한 후, 방광 세포를 10% 소태아혈청, 15 mM HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640에 재현탁하고, 100 ㎕에 웰당 3x104 세포 밀도로 clear-bottom black 96-웰 세포 배양 마이크로배양 플레이트에 분주하였다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 배양하였다.
시험관 내 세포의 진통제 처리
방광 세포에 진통제 용액 (50 ㎕/웰)을 단독 처리하거나, 또는 비-염증성 자극으로서 카바콜(10-Molar, 50 ㎕/웰), 또는 비-염증성 자극으로서 Salmonella typhimurium의 LPS (1 ㎍/㎖, 50 ㎕/웰)를 함께 처리하였다. 세포에 대한 다른 반응기가 첨가되지 않은 경우, 소 태아 혈청이 없는 RPMI 1640 배지 50 ㎕를 웰에 추가하여 200 ㎕로 최종 부피를 맞췄다.
24 시간 배양 후, 배양 상청액 150 ㎕을 획득하여, 4℃에서 8,000 rpm으로 2 분 동안 원심분리시켜 세포 및 데브리스를 제거하고, ELISA에 의한 PEG2 (Prostaglandin E2)반응의 분석을 위해 -70℃에 저장하였다. COX2 (Cyclooxygenase-2)를 검출하기 위해 세포들을 고정 및 투과화시키고, 형광 기질을 이용하여 블로킹하였다. 선택된 실험에서, 세포들을 시험관 내에서 12 시간 동안 자극하여 COX2 반응을 분석하였다.
COX2 반응의 분석
제조사의 지침에 따라 인간/마우스 전체 COX2 면역어세이 (R&D Systems)를 이용하는 세포-기반 ELISA로 COX2 반응을 분석하였다. 요약하면, 세포 고정 및 투과화 후, 마우스 항-전체 COX2 및 래빗 항-전체 GAPDH를 clear-bottom black 96-웰 세포 배양 마이크로배양 플레이트의 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 및 세척 후, HRP-결합 항-마우스 IgG 및 AP-결합 항-래빗 IgG를 웰에 첨가하였다. 또 다른 배양 및 세척 후, HRP- 및 AP-형광 기질을 첨가하였다. 최종적으로, Victor® V 멀티라벨 플레이트 리더기 (PerkinElmer)를 이용하여 600 nm (COX2 형광) 및 450 nm (GAPDH 형광)에서 방출되는 형광을 판독하였다. RFU (relative fluorescence unit)로 결정된 총 COX2의 상대적인 수준으로 결과를 표현하고, 하우스키핑 단백질인 GAPDH에 대해 표준화시켰다.
PGE2 반응의 분석
순차적 경쟁 ELISA (R&D Systems)를 이용하여 프로스타글란딘 E2 반응을 분석하였다. 보다 상세하게는, 배양 상청액 또는 PGE2 스탠다드를 고트 항-마우스 폴리크로날 항체로 코팅된 96-웰 폴리스티렌 마이크로플레이트에 첨가하였다. 마이크로플레이트 교반기에서 1 시간 인큐베이트한 후, HRP-결합 PGE2를 첨가하고, 플레이트를 추가적으로 2 시간 동안 실온에서 인큐베이트하였다. 그 후 상기 플레이트를 세척하고, HRP 기질 용액을 각 웰에 첨가하였다. 30 분 동안 발색 반응시키고, 황산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 570 nm에서의 파장 보정 및 450 nm에서 판독하였다. 결과는 PGE2의 평균 pg/㎖로 표현하였다.
기타 분석
실시예 2에 기재한 바와 같이, PGH2, PGE, PGE2, 프로스타시딘 (Prostacydin), 트롬복산 (Thromboxane), IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현을 확인하였다.
진통제는 염증성 자극에 대한 마우스 방광 세포의 COX2 반응을 저해한다
진통제가 COX2 반응을 유도할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 5 μM 또는 50 μM의 농도의 다양한 진통제 (아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센)를 마우스 방광 세포에 실험하였다. 24-시간 배양 후 결과는, 처리된 어떠한 진통제도 시험관 내 마우스 방광 세포에서 COX2 반응을 유도하지 않은 것으로 나타났다.
또한, 시험관 내에서 카바콜 또는 LPS 자극에 대한 마우스 방광 세포의 COX2 반응에 있어 이러한 진통제의 효과를 실험하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 실험된 카바콜의 투여량은 마우스 방광 세포 내 COX2 수준에 대해 유의성 있는 영향을 미치지 않는다. 반면에, LPS는 전체 COX2 수준을 확연하게 증가시켰다. 흥미롭게도, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 모두 COX2 수준에 있어서의 LPS의 효과를 억제할 수 있었다. 상기 진통제의 억제 효과는, 이러한 약물들이 5 μM 또는 50 μM일 때 나타났다 (표 4).
시험관 내에서 자극 및 진통제 처리한 마우스 방광 세포에 의한 COX2 발현
자극 진통제 총 COX2 수준 (Normalized RFUs)
None None 158 ± 18
Carbachol (mM) None 149 ± 21
LPS (1㎍/㎖) None 420 ± 26
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (5 μM)
아스피린 (5 μM)
이부프로펜 (5 μM)
나프록센 (5 μM)		 275 ± 12
240 ± 17
253 ± 32
284 ± 11
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 243 ± 15
258 ± 21
266 ± 19
279 ± 23
진통제는 염증성 자극에 대한 마우스 방광 세포의 PGE2 반응을 저해한다
마우스 방광 세포의 배양 상청액 내 PGE2의 분비를 측정하여 진통제에 의한 마우스 방광 세포 COX2 수준 변화의 생물학적 중요성을 확인하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, PGE2는 비자극된 방광 세포 또는 카바콜 존재하에서 배양된 방광 세포의 배양 상청액에서 검출되지 않았다. 상술한 COX2 반응과 일관되게, LPS를 이용한 마우스 방광 세포의 자극은 PGE2의 높은 수준의 분비를 유도하였다. 진통제인 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센의 첨가는 PGE2 분비에 대한 LPS의 효과를 억제하였고, 5 또는 50 μM 투여량의 진통제로 처리된 세포 반응 간에는 어떠한 차이도 나타나지 않았다.
시험관 내에서 자극 및 진통제 처리한 마우스 방광 세포에 의한 PGE2 분비
자극 진통제 PGE2 수준 (pg/㎖)
None None < 20.5
Carbachol (mM) None < 20.5
LPS (1㎍/㎖) None 925 ± 55
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (5 μM)
아스피린 (5 μM)
이부프로펜 (5 μM)
나프록센 (5 μM)		 619 ± 32
588 ± 21
593 ± 46
597 ± 19
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)
LPS (1㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 600 ± 45
571 ± 53
568 ± 32
588 ± 37
요약하면, 이러한 데이터들은 마우스 방광 세포에서 5 μM 또는 50 μM의 진통제 단독 처리시 COX2와 PGE2 반응을 유발하지 않는다는 것을 보여준다. 그러나, LPS (1 ㎍/㎖)로 시험관 내 자극된 마우스 방광 세포에서 5 μM 또는 50 μM의 진통제는 COX2와 PGE2 반응을 확연하게 억제하였다. 카바콜 (1 mM)로 자극된 마우스 방광 세포에서 COX2와 PGE2 반응에 대한 진통제의 유의한 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 4: 방광 평활근 세포의 수축에 대한 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항 무스카린제의 효과
실험 설계
배양된 마우스 또는 랫트 방광 평활근 세포 및 마우스 또는 랫트 방광 평활근 조직을 다양한 농도의 진통제 및/또는 항무스카린제의 존재 하에 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 노출시켰다. 자극-유발된 근육 수축을 측정하여 진통제 및/또는 항무스카린제의 억제 효과를 평가하였다.
상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.
마우스 방광 평활근 세포의 일차 배양시 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:
(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.
(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.
(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.
(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
재료 및 방법
실시예 3에 기재한 것과 같이, 초기 마우스 방광 세포를 분리하였다. 선택된 실험에서, 배양된 방광 조직을 사용하였다. Grass polygraph (Quincy Mass, USA)로 방광 평활근 세포 수축을 기록하였다.
실시예 5: 마우스 방광 평활근 세포의 COX2 및 PGE2 반응에 대한 경구 진통제 및 항 무스카린제의 효과
실험 설계:
정상 마우스와 과민성 방광 증후군 (over active bladder syndrome, OAB)인 마우스에게 아스피린, 나프록센 소듐, 이부프로펜, 인도신, 나부메톤, 타이레놀, 셀레콕시브, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 아트로핀 및 이들의 조합을 경구 복용시켰다. 대조군은 아무런 처리를 하지 않은 정상 마우스와 아무런 처리를 하지 않은 OAB 마우스였다. 최종 복용 30분 후, 방광을 획득하여 카바콜 또는 아세틸콜린으로 생체 외 (ex vivo) 자극하였다. 선택된 실험에서, 카바콜로 자극하기 전에 방광을 보툴리눔 신경독소 A로 처리하였다. 실험 동물을 신진 대사 케이지에 넣고, 배뇨 빈도 (및 양)을 측정하였다. 방광의 용량 (output)은 물 섭취량과 케이지 내 오물의 무게를 모니터링하여 결정하였다. 혈청 PGH2, PGE, PGE2, 프로스타시딘, 트롬복산, IL-1β, IL-6, TNF-α, cAMP, 및 cGMP 수준을 ELISA로 확인하였다. 전체 혈액 세포의 CD80, CD86, MHC 클래스 II 발현은 유동 세포 계측법으로 확인하였다.
실험 말미에, 동물을 안락사시키고, 생체 외 방광 수축을 Grass polygraph 로 기록하였다. 방광의 일부를 포르말린에 고정하고, 면역 조직 화학 염색 (immunohistochemistry)으로 COX2 반응을 분석하였다.
실시예 6: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 인간 방광 평활근 세포 반응에 있어서 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항무스카린제의 효과
실험 설계
본 실험은 실시예 1 내지 5에서 결정된 진통제의 최적 투여량이 세포 배양 또는 조직 배양된 인간 방광 평활근 세포에 미치는 영향을 특성화하고, 상이한 종류의 진통제가 보다 효율적으로 COX2와 PGE2 반응을 억제하는 시너지 효과를 낼 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 설계하였다.
상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.
인간 방광 평활근 세포를 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:
(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.
(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.
(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.
(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
이후 상기 세포들을 PGH2, PGE, PGE2, 프로스타시딘, 트롬복산, IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, COX2 활성, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, NF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현에 대하여 분석하였다.
실시예 7: 인간 방광 평활근 세포의 수축에 대한 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항무스카린제의 효과
실험 설계
배양된 인간 방광 평활근 세포를 다양한 농도의 진통제 및/또는 항무스카린제의 존재 하에 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 노출시켰다. 자극-유발된 근육 수축을 측정하여 진통제 및/또는 항무스카린제의 억제 효과를 평가하였다.
상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.
인간 방광 평활근 세포를 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:
(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.
(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.
(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.
(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.
(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.
(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.
Grass polygraph (Quincy Mass, USA)로 방광 평활근 세포 수축을 기록하였다.
실시예 8: 염증성 및 비-염중성 시그널에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포 반응에 있어서 진통제의 효과
실험 설계
정상 인간 방광 평활근 세포의 배양
인간 방광의 정상 조직으로부터 효소적 분해를 이용하여 정상 인간 방광 평활근 세포들을 분리하였다. 10% 소태아혈청, 15 mM HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640을 함유한 배지로 5% CO2, 37℃에서 세포들을 시험관 내 배양하고, 일주일에 한 번씩 트립신을 처리하여 세포들을 떼어낸 후 새로운 플라스크에 분주하여 계대배양하였다. 배양 첫 주에, 배양 배지에 0.5 ng/㎖ EGF (epidermal growth factor), 2 ng/㎖ FGF (fibroblast growth factor), 및 5 ㎍/㎖ 인슐린을 첨가하였다.
시험관 내 정상 인간 방광 평활근 세포의 진통제 처리
인간 방광 평활근 세포에 트립신을 처리한 후 웰당 100 ㎕에 3x104 세포 밀도로 마이크로배양 플레이트에 분주하였다. 세포에 진통제 용액 (50 ㎕/웰)을 단독 처리하거나, 또는 비-염증성 자극으로서 카바콜 (10-Molar, 50 ㎕/웰), 또는 비-염증성 자극으로서 Salmonella typhimurium의 LPS (1 ㎍/㎖, 50 ㎕/웰)를 함께 처리하였다. 세포에 대한 다른 반응기가 첨가되지 않은 경우, 소 태아 혈청이 없는RPMI 1640 배지 50 ㎕를 웰에 추가하여 200 ㎕로 최종 부피를 맞췄다.
24 시간 배양 후, 배양 상청액 150 ㎕을 획득하여, 4℃에서 8,000 rpm으로 2 분 동안 원심분리시켜서 세포 및 데브리스를 제거하고, ELISA에 의한 PEG2 (Prostaglandin E2) 반응의 분석을 위해 -70℃에 저장하였다. COX2 (Cyclooxygenase-2)를 검출하기 위해 세포들을 고정 및 투과화시키고, 형광 기질을 이용하여 블로킹하였다. 선택된 실험에서, 세포를 시험관 내에서 12 시간 동안 자극하여 COX2, PGE2 및 사이토카인 반응을 분석하였다.
COX2, PGE2 및 사이토카인 반응의 분석
실시예 3에 기재한 것과 같이, COX2 및 PGE2 반응을 분석하였다. 실시예 2에 기재한 것과 같이 사이토카인 반응을 분석하였다.
결과
진통제는 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포의 COX2 반응을 저해한다 - 24 시간 배양 후 세포 및 배양 상청액의 분석 결과는, 단독 처리된 어떠한 진통제도 정상 인간 방광 평활근 세포에서 COX2 반응을 유도하지 않은 것으로 나타났다. 그러나, 표 6에 요약한 것과 같이, 카바콜은 정상 인간 방광 평활근 세포에서 약하지만, 유의한 COX2 반응을 유도하였다. 반면에, LPS 처리는 정상 인간 방광 평활근 세포에서 높은 COX2 반응을 초래하였다. 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 모두 COX2 수준에 있어서의 카바콜 및 LPS의 효과를 억제할 수 있었다. 상기 진통제의 억제 효과는, 이러한 약물들이 5 μM 또는 50 μM일 때 LPS-유도 반응을 나타내었다.
시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 COX2 발현

자극
진통제 		총 COX2 수준 #
(Normalized RFUs)
대상 1 		총 COX2 수준
(Normalized RFUs)
대상 2
None None 230 199
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M		 None (50 μM)
아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 437
298
312
309
296		 462
310
297
330
354
LPS (10 ㎍/㎖) None 672 633
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (5 μM)
아스피린 (5 μM)
이부프로펜 (5 μM)
나프록센 (5 μM)		 428
472
417
458		 457
491
456
501
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 399
413
427
409		 509
484
466
458
#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.
진통제는 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포의 PGE2 반응을 저해한다 - 상술한 COX2 반응의 유도와 일관되게, 카바콜 및 LPS 모두는 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 PGE2의 생성을 유도하였다. 또한, 5 μM 또는 50 μM 용량의 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 LPS-유도 PGE2 반응을 억제하는 것으로 나타났다 (표 7).
시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 PGE2 분비
자극 진통제 PGE2 수준 # (pg/㎖)
대상 1 		PGE2 수준 (pg/㎖)
대상 2
None None < 20.5 < 20.5
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M		 None (50 μM)
아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 129
76
89
84
77		 104
62
59
73
66
LPS (10 ㎍/㎖) None 1125 998
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (5 μM)
아스피린 (5 μM)
이부프로펜 (5 μM)
나프록센 (5 μM)		 817
838
824
859		 542
598
527
506
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 803
812
821
819		 540
534
501
523
#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.
진통제는 염증성 자극에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포의 사이토카인 반응을 저해한다 - 24 시간 배양 후 세포 및 배양 상청액의 분석 결과는, 단독 처리된 어떠한 진통제도 정상 인간 방광 평활근 세포에서 IL-6 또는 TNFα 분비를 유도하지 않은 것으로 나타났다. 표 8 및 9에 나타낸 것과 같이, 카바콜은 정상 인간 방광 평활근 세포에서 약하지만, 유의한 TNFα 및 IL-6 반응을 유도하였다. 반면에, LPS 처리는 이러한 전염증성 (proinflammatory) 사이토카인들의 대량 유도를 초래하였다. 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 TNFα 및 IL-6 반응에 있어서의 카바콜 및 LPS의 효과를 억제하였다. 상기 진통제의 억제 효과는, 이러한 약물들이 5 μM 또는 50 μM일 때 LPS-유도 반응을 나타내었다.
시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 TNFα 분비
자극 진통제 TNFα (pg/㎖) #
대상 1 		TNFα (pg/㎖)
대상 2
None None < 5 < 5
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M		 None
아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 350
138
110
146
129		 286
164
142
121
137
LPS (10 ㎍/㎖) None 5725 4107
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (5 μM)
아스피린 (5 μM)
이부프로펜 (5 μM)
나프록센 (5 μM)		 2338
2479
2733
2591		 2267
2187
2288
2215
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 2184
2266
2603
2427		 2056
2089
1997
2192
#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.
시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 IL-6 분비
자극 진통제 IL-6 (pg/㎖) #
대상 1 		IL-6 (pg/㎖)
대상 2
None None < 5 < 5
Carbachol 10-3M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M
Carbachol 10-3 M		 None
아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 232
119
95
107
114		 278
135
146
118
127
LPS (10 ㎍/㎖) None 4838 4383
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (5 μM)
아스피린 (5 μM)
이부프로펜 (5 μM)
나프록센 (5 μM)		 2012
2199
2063
2077		 2308
2089
2173
2229
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)
LPS (10 ㎍/㎖)		 아세트아미노펜 (50 μM)
아스피린 (50 μM)
이부프로펜 (50 μM)
나프록센 (50 μM)		 2018
1987
2021
2102		 1983
2010
1991
2028
#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.
초기 정상 인간 방광 평활근 세포를 분리, 배양하여 비-염증성 (카바콜) 및 염증성 (LPS) 자극의 존재 하에서의 진통제에 대한 반응을 평가하였다. 본 실험의 목적은 정상 인간 방광 평활근 세포가 이전의 뮤린 방광 세포에서의 관찰 결과를 재현하는 지의 여부를 확인하기 위한 것이다.
상술한 실험은 지연-방출형 (delayed-release), 또는 연장-방출형 (extended-release), 또는 지연된-연장-방출형 (delayed-and-extended-release) 제제의 진통제 및/또는 항무스카린제로 반복될 수 있다.
상기 설명은 이 기술분야의 숙련자에게 본 발명을 실시하는 방법을 교시하기 위한 것이며, 상기 설명을 읽었을 때 숙련자에게 명백해질 수 있는 모든 명백한 수정 및 변형을 상세히 하기 위한 의도는 아니다. 그러나, 그러한 모든 명백한 수정 및 변형은 다음 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구범위는 문맥상 특별히 모순되지 않는 한, 의도된 목적을 달성하는 데에 효과적인 임의의 순서로 청구된 구성 요소와 단계를 포함하도록 의도된다.

Claims (50)

  1. 즉시 방출 (immediate release)용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출 (extended release)용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것;
    상기 제1 혼합물을 지연 방출 (delayed release) 코팅으로 코팅하여 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 코팅하는 것을 포함하고,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것인,
    배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 프로스타글란딘 경로 억제제 및 (2) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 활성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 합성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 운반체 활성 또는 프로스타글란딘 운반체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 수용체 활성 또는 프로스타글란딘 수용체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 장용 코팅은 pH-의존성 중합체를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 지연 방출 코팅은 외부에 반투과성 중합체 층으로 덮인 팽윤층을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 제2 활성 성분 또는 제4 활성 성분 또는 두 가지 모두는 확산 조절 방출 (diffusion controlled release)을 일으키는 연장-방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함하는 활성 코어를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  13. 제1항의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물.
  14. 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것, 및
    상기 최종 혼합물을 정제 형태로 제조하는 것을 포함하고,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것인,
    배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 프로스타글란딘 경로 억제제 및 (2) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 활성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 합성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 운반체 활성 또는 프로스타글란딘 운반체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 수용체 활성 또는 프로스타글란딘 수용체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  21. 제15항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  22. 제14항의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물.
  23. 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코팅된 코어 구조를 연장 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 연장 방출 층 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 및
    상기 연장 방출 층 코팅된 코어 구조를 제4 활성 성분으로 코팅하는 것을 포함하고,
    상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것인,
    배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 프로스타글란딘 경로 억제제 및 (2) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 활성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 합성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  28. 제24항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 운반체 활성 또는 프로스타글란딘 운반체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  29. 제24항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 수용체 활성 또는 프로스타글란딘 수용체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  30. 제24항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
  31. 제23항의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물.
  32. 즉시-방출형 하위 구성 요소 (subcomponent) 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소 (component)로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및
    즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연 방출용으로 제형화된 것을 포함하되,
    상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 적어도 하나의 하위 구성 요소는 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소 및 제2 구성 요소 내의 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    적어도 하나의 하위 구성요소 내의 활성 성분은 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) 프로스타글란딘 경로 억제제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 활성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 약학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 합성의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 약학적 조성물.
  37. 제34항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 운반체 활성 또는 프로스타글란딘 운반체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 약학적 조성물.
  38. 제34항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 경로 억제제는 프로스타글란딘 수용체 활성 또는 프로스타글란딘 수용체 발현의 억제제이고, 상기 진통제는 아세트아미노펜인, 약학적 조성물.
  39. 제32항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소는 장용 코팅으로 코팅된 것인, 약학적 조성물.
  40. 제32항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 1-4 시간의 지연 시간 후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
  41. 제32항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소 내의 연장-방출형 하위 구성 요소는 약 2-10 시간의 시간 간격에 걸쳐 활성 성분을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소 내의 연장-방출형 하위 구성 요소는 약 2-10 시간의 시간 간격에 걸쳐 활성 성분을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
  43. 제32항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 구성 요소의 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  44. 즉시-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소는 진통제 및 프로스타글란딘 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것; 및
    즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 제2 구성 요소의 위배출 (gastric emptying) 후에 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것을 포함하되,
    상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 하위 구성 요소 중 적어도 하나는 진통제 및 프로스타글란딘 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  46. 제44항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 1-4 시간의 지연 시간 후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
  47. 제44항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소는 연장 방출형 하위 구성 요소를 더 포함하고, 상기 연장 방출형 하위 구성 요소는 진통제 및 프로스타글란딘 경로 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  48. 제44항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분, 및 제2 구성 요소의 즉시 방출형 하위 구성 요소 및 연장 방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  49. 아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg의 양으로 포함하는 즉시-방출형 구성 요소; 및
    아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg의 양으로 포함하는 연장-방출형 구성 요소를 포함하고,
    상기 즉시-방출형 구성 요소, 또는 상기 연장-방출형 구성 요소, 또는 두 가지 모두는 프로스타글란딘 경로 억제제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 연장 방출형 구성 요소는 지연 방출 코팅으로 더 코팅된 것인, 약학적 조성물.
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