JP2018538310A - 排尿の頻度を低減するための組成物、ならびにその作製および使用方法 - Google Patents

排尿の頻度を低減するための組成物、ならびにその作製および使用方法 Download PDF

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Abstract

排尿の頻度を低減するための医薬組成物が開示される。該医薬組成物は、一つ又はそれ以上のプロスタグランジン経路阻害剤及び医薬上許容可能な担体を含む。更に、該医薬組成物の作製および使用方法が開示される。【選択図】図１

Description

本願は、２０１５年１２月１８日出願の米国継続特許出願第１４／９７５，３３２号からの優先権を主張するものである。上記特許出願はその全体が参照により本願に援用される。
本願は一般に、膀胱の平滑筋を阻害するための方法および組成物に関し、特に排尿の頻度を低減するための方法および組成物に関する。
排尿筋は、らせん状、長軸方向および輪状の束に配列された平滑筋線維よりなる膀胱壁の層である。膀胱が伸展すると、これが副交感神経系にシグナルを送って排尿筋を収縮させる。これにより膀胱は尿道を経て尿を排出するよう促される。
尿が膀胱から出るためには、自律的に制御される内括約筋および随意的に制御される外括約筋が開かなければならない。これらの筋肉の問題は失禁につながることがある。尿の量が膀胱の絶対容量の１００％に達すれば、随意括約筋が不随意になると共に、直ちに尿が排泄されるであろう。
ヒト成人の膀胱は通常約３００〜３５０ｍＬの尿（実働容量）を保持するものの、満量の成人膀胱は、個人によって異なるが、約１０００ｍＬ（絶対容量）まで保持できる。尿が蓄積するにつれ、膀胱壁のしわ（襞）によって生成される隆起が平坦化し、また膀胱壁が伸展するにつれて薄くなるので、膀胱は内部圧の著しい上昇を伴うことなくより大量の尿を蓄積できる。
ほとんどの個体において、排尿への欲求は、膀胱内の尿の体積が約２００ｍｌに到達した時に始まるのが普通である。この段階では、必要であれば、対象は排尿への衝動に容易に耐えることができる。膀胱の充填が続くと、排尿への欲求は強くなり、無視することが困難となる。最終的には、膀胱は、排尿への衝動が圧倒的なものとなる点まで充填され、対象はこれを無視できなくなる。
一部の個体では、この排尿への欲求は、膀胱がその作動容積に対して１００％未満しか充填されていない時に始まる。このような排尿への欲求の増大によって、連続した十分な休息時間に睡眠を取る能力を含む、正常な活動が妨害される場合がある。一部の例では、排尿への欲求の増大は、男性の良性前立腺肥大または前立腺癌、または女性の妊娠などの医学的状態に随伴することもある。しかしながら、排尿への欲求の増大は、別の医学的状態によって影響を受けていない男性および女性両方の個体においても発生する。
子供等の一部の個体では、膀胱筋の制御不足の結果として、不随意排尿（たとえば夜尿症）が起こる場合がある。また他の一部の個体では、根底にある医学的状態の結果として、不随意排尿（たとえば尿失禁）が起こる場合がある。
したがって、望ましくない頻度の尿意に襲われる男性および女性対象の治療を目的とした組成物および方法に対するニーズが存在する。
本願の１つの態様は、排尿の頻度を低減するための医薬組成物の製造方法に関する。一部の実施形態においては、本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、第１の混合物を形成するステップ；上記第１の混合物を遅延放出コーティングでコーティングして、コア構造を形成するステップ；上記コア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分と、延長放出を目的として配合された第４の有効成分とを含む第２の混合物でコーティングするステップを含み、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む。一部の実施形態においては、上記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン（ＰＧ）阻害剤、またはプロスタグランジン輸送因子（ＰＧＴ）阻害剤、またはプロスタグランジン受容体（ＰＧＲ）阻害剤である。
他の実施形態においては、上記方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、コア構造を形成するステップ；コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；上記コーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分および延長放出を目的として配合された第４の有効成分と混合して、最終混合物を形成するステップ；ならびに上記最終混合物を用いて剤形を調製するステップを含み、上記第１、第２、第３および第４の有効成分は、プロスタグランジン経路阻害剤を含む。
他の実施形態では、本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、コア構造を形成するステップ；上記コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；上記コーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分、および延長放出を目的として配合された第４の有効成分と混合して、最終混合物を形成するステップ；ならびに上記最終混合物を錠剤へと圧縮するステップを含み、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む。
本願の別の態様は、望ましくない頻度の排尿をもたらす状態を治療するための医薬組成物に関する。一部の実施形態においては、上記医薬組成物は：即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第１のコンポーネントであって、上記第１のコンポーネントは上記サブコンポーネントを投与直後に放出するよう配合される、第１のコンポーネントと；即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネントであって、上記第２のコンポーネントは、上記サブコンポーネントの遅延放出を目的として配合される、第２のコンポーネントとを含み、上記第１のコンポーネントおよび上記第２のコンポーネントの上記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む有効成分を含む。
他の実施形態では、上記医薬組成物は：即時放出サブコンポーネントを含む第１のコンポーネントであって、上記即時放出サブコンポーネントは、鎮痛剤およびプロスタグランジン経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含み、上記第１のコンポーネントは、経口投与直後にそのサブコンポーネントを放出するよう配合される、第１のコンポーネントと；即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネントであって、上記第２のコンポーネントは、上記第２のコンポーネントが胃から排出された後にそのサブコンポーネントを放出するよう配合される、第２のコンポーネントとを含み、上記第１および第２のコンポーネントの上記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、鎮痛剤およびプロスタグランジン経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含む。
他の実施形態では、上記医薬組成物は：アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤをそれぞれ５〜２０００ｍｇの量で含む、即時放出コンポーネントと；アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤをそれぞれ５〜２０００ｍｇの量で含む、延長放出コンポーネントとを含み、上記即時放出コンポーネントまたは上記延長放出コンポーネントまたはこれら両方はさらに、プロスタグランジン経路阻害剤を含む。
ＬＰＳの非存在下（図１Ａ）または存在下（図１Ｂ）で、鎮痛剤がＲａｗ２６４マクロファージ細胞による共刺激分子の発現を調節することを示す。細胞は単独の、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＬＰＳ（０．０５μｇ／ｍＬ）を伴う鎮痛剤の存在下で２４時間培養された。結果はＣＤ４０＋ＣＤ８０＋細胞の平均相対％である。
以下の発明を実施するための形態は、任意の当業者が本発明を作製および使用することを可能とするために提示される。説明を目的として、本発明の完全な理解を提供するために具体的な用語が示される。しかし、これらの具体的な詳細は本発明を実践するために必要とされないことが、当業者に対して明らかとなる。具体的な適用の記載は、典型的な実施例としてのみ提供される。本発明は、提示する実施形態に限定されることではなく、本明細書に開示される原理および特徴と一致する可能な限り最も幅広い範囲で一致することを意図する。
本明細書で用いる用語「プロスタグランジン（ＰＧ）」は、脂肪酸から酵素によって得られ、動物の体内において平滑筋組織の収縮および弛緩の制御といった多様な生理学的効果を有する、脂質化合物の群を指す。全てのプロスタグランジンは、５炭素環を含む２０個の炭素原子を含有する。プロスタグランジンの例は、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＤ２、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２、プロスタサイクリン）、およびプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）を含む。
本明細書で用いる用語「プロスタグランジン（ＰＧ）経路阻害剤」は、ＰＧの合成または標的組織に対するＰＧの作用に関与する１つ以上のコンポーネントと直接的または間接的に相互作用し、プロスタグランジンのレベルまたは標的細胞に対する最終的な作用に干渉する、作用剤を指す。ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ阻害剤、プロスタグランジン輸送因子（ＰＧＴ）阻害剤およびプロスタグランジン受容体（ＰＧＲ）阻害剤を含むがこれらに限定されない。しかしながら用語「ＰＧ経路阻害剤」は、以下で定義される鎮痛剤を含まない。
本明細書で用いる用語「ＰＧ阻害剤」は、ＰＧ合成の阻害剤、およびＰＧ活性の阻害剤を含むがこれらに限定されない。本明細書で用いる用語「ＰＧ合成の阻害剤」は、プロスタグランジンの産生を阻害する作用剤、たとえばホスホリパーゼＡ２の発現または活性、プロスタグランジン合成、ならびに組織特異性イソメラーゼおよびシンターゼ酵素（たとえばトロンボキサンシンターゼ、ＰＧＦシンターゼ、細胞質ゾルＰＧシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）、プロスタグランジンＩシンターゼ（ＰＧＩＳ）およびミクロソームＰＧＥＳ酵素（ｍＰＧＥＳ））を阻害する作用剤を指す。ＰＧ合成阻害剤の例は、フルニキシンメグルミンを含む。本明細書で用いる用語「ＰＧ合成の阻害剤」および「ＰＧ合成阻害剤」は、以下で定義される鎮痛剤を含まない。
本明細書で用いる用語「ＰＧ活性の阻害剤」は、プロスタグランジン自体の活性にいずれの手段で拮抗する作用剤を指す。たとえばプロスタグランジン合成の作用に干渉することによって、プロスタグランジンの合成のみに干渉するものの、プロスタグランジンの作用には干渉しない作用剤は、本明細書で使用されるＰＧ活性の阻害剤の定義には含まれない。
本明細書で用いる用語「ＰＧＴ阻害剤」は、ＡＴＰ依存性多剤耐性（ＭＤＲ）輸送因子‐４、またはＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ６、ＡＢＣＧ２およびＡＢＣＢ１１などの他のＭＤＲチャネルといった、ＰＧ輸送因子の発現または活性を阻害する作用剤を指す。ＰＧＴ活性を阻害するＰＧＴ阻害剤の例は、トリアジン化合物、ベラパミルおよびカルシウムチャネルブロッカーといった、ＭＤＲ膜ポンプを阻害する化合物を含むが、これらに限定されず、チャネルは、キニジン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アジスロマイシン、バルスポダー、シクロスポリン、エラクリダー、フミトレモルギン‐Ｃ、ゲフィチニブおよびエリスロマイシンを含む。ＰＧＴ発現を阻害するＰＧＴ阻害剤の例は、プロモータ領域および／またはプロモータ領域もしくは他の遺伝子制御領域に結合する転写因子を標的とすることによって、ＭＤＲ遺伝子の転写を制御する作用剤を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語「ＰＧＲ阻害剤」は、ＰＧＲの活性または発現を阻害する作用剤を指す。一部の実施形態においては、ＰＧＲは、ＰＧＥ受容体；ＰＧＤ受容体（ＤＰ１）；ＰＧＦ受容体（ＦＰ）；ＰＧＩ受容体（ＩＰ）；およびトロンボキサン受容体（ＴＰ）の、Ｅプロスタノイド受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４サブタイプを含む。ヒトＴＰの２つの追加のアイソフォーム（ＴＰαおよびＴＰβ）ならびにＦＰの２つの追加のアイソフォーム（ＦＰＡおよびＦＰＢ）、ならびに８つのＥＰ３変異体が、Ｃ末端テールのみが異なる選択的スプライシングによって生成される。一部の実施形態においては、ＰＧＲはさらに、化学誘引物質受容体‐同種分子（ｃｈｅｍｏ‐ａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ‐ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ：ＣＲＨＭＥ）と呼ばれる、Ｇタンパク質結合受容体を含む。他の実施形態においては、ＰＧＲは、ロドプシン様７‐膜貫通スパニングＧタンパク質結合受容体を活性化させる全ての受容体を含む。
ＰＧＲ活性阻害剤の例は、抗ＰＧＲ抗体、およびＧタンパク質結合受容体シグナリング経路を阻害するいずれの作用剤を含むが、これらに限定されない。ＰＧＲ発現阻害剤は、転写レベル、翻訳レベルまたは転写後レベルにおいてＰＧＲ発現を阻害する作用剤を含む。ＰＧＲ発現阻害剤の例は、抗ＰＧＲｓｉＲＮＡおよびｍｉＲＮＡを含むがこれらに限定されない。
本明細書で用いる用語「有効量」は、選択された結果を達成するために必要な量を意味する。
本明細書で用いる用語「鎮痛剤」は、疼痛を緩和するために用いられる物質、化合物または薬剤を意味し、抗炎症化合物を含む。典型的な鎮痛剤および／または抗炎症剤、化合物または薬剤は、以下の物質を含むがこれに限定されない：非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート類、アスピリン、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、パラアミノフェノール誘導体、アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェナメート類、メフェナム酸、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、ヘテロアリール酢酸誘導体、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン；エノール酸、オキシカム誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ピラゾロン誘導体、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、コキシブ類、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、イソブチルフェニルプロピオン酸、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、チラコキシブ、エトドラク、ダルブフェロン、デクスケトプロフェン、アセクロフェナク、リコフェロン、ブロムフェナク、ロキソプロフェン、プラノプロフェン、ピロキシカム、ニメスリド、シゾリリン、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、メロキシカム、ロルノキシカム、ｄ−インドブフェン、モフェゾラク、アムトルメチン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、フルルビプロフェン、スプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、その医薬的塩、その水和物、およびその溶媒和物。
本明細書で用いる用語「コキシブ」および「ＣＯＸ阻害剤」は、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２酵素の活性もしくは発現を阻害できる化合物、または複数の化合物の組成物を意味する。
本明細書で用いる用語「誘導体」は、化学的に修飾された化合物を指し、この修飾は：酸のエステルまたはアミド；アルコールまたはチオールに対するベンジル基およびアミンに対するｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基といった保護基のような、通常の技術を有する科学者によって慣例と見做されるものである。
本明細書で用いる用語「アナログ」は、ある特定の化合物またはそのクラスの化学的に修飾された形態を含み、かつ上記化合物またはクラスの特徴である薬学的および／または薬理学的活性を維持する、化合物を指す。
本明細書で用いる用語「医薬上許容可能な塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。医薬上許容可能な塩の例は、限定するものではないが：アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸残基のアルカリまたは有機塩などを含む。医薬上許容可能な組成物は、たとえば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。たとえばこのような従来の非毒性塩は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などを含む。
本明細書で用いる句「医薬上許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するために好適な、化合物、材料、組成物および／または剤形を指して使用される。
用語「即時放出」は本明細書において、溶解速度制御材料を含有しない薬剤製剤を指して使用される。即時放出製剤の投与後の活性剤の放出には、ほとんど遅延はない。即時放出コーティングは、その中の薬剤内容物を放出するために、投与直後に溶解する適切な材料を含んでよい。一部の実施形態においては、用語「即時放出」は、患者への投与後１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、９０分または１２０分未満で有効成分を放出する薬物製剤を指して使用される。
本明細書で用いる用語「延長放出」は、持続放出（ＳＲ）、持続作用（ＳＡ）、時間放出（ＴＲ）、制御放出（ＣＲ）、修飾放出（ＭＲ）または連続放出（ＣＲ）の別名でも知られ、緩徐に溶解し、時間をかけて有効成分を放出する医薬錠剤またはカプセル剤において用いられるメカニズムを指す。延長放出錠剤またはカプセル剤の利点は、同じ薬剤の即時放出製剤よりも服用頻度を低くすることができることが多く、血流中の薬剤のレベルをより一定に保つことによって、薬剤作用の持続時間を延長し、血流中の薬剤のピーク量を低下させることである。一部の実施形態においては、用語「延長放出」は、錠剤またはカプセル剤中の有効成分が、患者への投与後２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間の期間にわたって、連続的にまたはパルス型で放出される、放出プロファイルを指す。
本明細書で用いる用語「遅延放出」は、医薬組成物の１つ以上の有効成分の放出を、医薬組成物の投与後、所与の期間（たとえば１、２、３、４もしくは５時間、または胃より後ろ）にわたって遅延または延期させる、薬物放出プロファイルを指す。
本明細書で用いる用語「遅延延長放出」は、医薬組成物の１つ以上の有効成分の放出を、医薬組成物の投与後所与の期間（たとえば１、２、３、４もしくは５時間、または胃より後ろ）にわたって遅延または延期させる、薬剤放出プロファイルを指す。放出が開始されると、１つ以上の有効成分は、長期間にわたって（たとえば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間にわたって）、連続的にまたはパルス型で放出される。
排尿の頻度を低減する方法
本願の一態様は、望ましくない排尿の頻度をもたらす状態を有する対象に、有効量の医薬組成物を投与することによって、排尿の頻度を低減する方法に関する。医薬組成物は、１つ以上のＰＧ経路阻害剤および医薬上許容可能なキャリアを含む。望ましくない排尿の頻度をもたらす状態は、夜間頻尿、過活動膀胱、尿失禁および夜尿症を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態においては、ＰＧ阻害剤は、ＰＧ合成の阻害剤である。ＰＧ合成の阻害剤の例は、ＰＧシンターゼの阻害剤を含むがこれらに限定されない。（これは冗長である。）他の実施形態においては、ＰＧはＰＧ活性の阻害剤を含む。ＰＧ活性の阻害剤の例は、ＰＧの受容体：ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＤＰ１、ＤＰ２、ＦＰ２、ＩＰおよびＴＰのうちのいずれに対するＰＧの結合をブロックする作用剤を含むが、これらに限定されない。これらのタイプの阻害剤の例は、Ｒｏｃｈｅが開発したＩＰ受容体阻害剤：ＲＯ３２４４０１９、ＥＰ１受容体アンタゴニストであるＯＮＯ‐８５‐３９、二重ＥＰ１およびＥＰ２受容体アンタゴニストＡＨ６８０９、およびＥＰ４アンタゴニストＲＱ‐１５９８６を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧＴ阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧＴ阻害剤はＰＧＴ活性阻害剤である。ＰＧＴ活性阻害剤の例は、抗ＰＧＴ抗体、およびＰＧを輸送することが示されているＡＴＰ依存性多剤耐性輸送因子‐４または関連するＭＤＲポンプを阻害できるいずれの公知の化合物を含むが、これらに限定されない。他の実施形態においては、ＰＧＴ阻害剤はＰＧＴ発現阻害剤である。ＰＧＴ発現阻害剤の例は、抗ＰＧＴｓｉＲＮＡ、ＰＧＴｍＲＮＡを標的とするアンチセンスＲＮＡ、ならびにＤＮＡメチル化および／またはクロマチン修飾に影響を及ぼすことによって遺伝子の転写を制御する作用剤を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２の両方に含有されるＣＯＸ活性部位およびＰＯＸ活性部位の両方を標的とする阻害剤を含む。他の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧＥ２経路を阻害する阻害剤を含む。
特定の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤はＰＧＲ阻害剤を含む。ＰＧＲは、７つの膜貫通ドメインを含有するＧタンパク質結合受容体である。ＰＧＲの例は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＤＰ１、ＤＰ２、ＦＰ、ＩＰ１、ＩＰ２、ＣＲＴＨ２およびＴＰ受容体を含む。一部の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、上述のＰＧ受容体のうちのいずれを阻害する阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧＲ阻害剤はＰＧＲ活性阻害剤である。ＰＧＲ活性阻害剤の例は、抗ＰＧＲ抗体を含むがこれに限定されない。一部の実施形態においては、ＰＧＲ阻害剤は、ＥＰ１活性阻害剤、ＥＰ２活性阻害剤、ＥＰ３活性阻害剤またはＥＰ４活性阻害剤といった、ＰＧＥ２受容体活性の阻害剤である。
他の実施形態においては、ＰＧＲ阻害剤はＰＧＲ発現阻害剤である。ＰＧＲ発現阻害剤の例は、抗ＰＧＲｓｉＲＮＡ、ＰＧＲ ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスＲＮＡ、またはＤＮＡメチル化および／もしくはクロマチン修飾に影響を及ぼすことによって遺伝子の転写を制御する作用剤を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、ＰＧＲ発現阻害剤は、ＥＰ１発現阻害剤、ＥＰ２発現阻害剤、ＥＰ３発現阻害剤またはＥＰ４発現阻害剤といった、ＰＧＥ２受容体発現の阻害剤である。一部の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、小分子阻害剤を含む。本明細書で用いる用語「小分子阻害剤」は、分子量が１０００ダルトン以下の阻害剤を指す。
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む。ｓｉＲＮＡは、ＰＧ経路のコンポーネントに対応するｍＲＮＡの配列特異的転写後遺伝子サイレンシングを誘発するよう操作できる、二重鎖ＲＮＡである。ｓｉＲＮＡは、たとえば標的となったＰＧＥ２受容体遺伝子の遺伝子発現を「サイレンシング（ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）」するために、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）の機序を利用する。この「サイレンシング」は元来、細胞内への二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の形質移入において観察されるものであった。細胞内に入ると、ｄｓＲＮＡは、ＲＮＡｓｅ ＩＩＩ様酵素Ｄｉｃｅｒによって、３’末端に２つのヌクレオチドオーバーハングを含有する長さ２１〜２３ヌクレオチドの二重鎖短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）へと切断されることが分かった。ＡＴＰ依存性ステップにおいては、ｓｉＲＮＡはマルチサブユニットＲＮＡｉ誘導型サイレンシング複合体（ＲＮＡｉ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ：ＲＩＳＣ）に一体化され、これは、相補的ｍＲＮＡ配列のＡＧＯ２仲介型切断のためのシグナルを提示し、そして上記切断は、細胞エキソヌクレアーゼによる上記相補的ｍＲＮＡ配列の分解につながる。
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、標的細胞／組織内のＰＧシンターゼＲＮＡ、ＰＧＴ ＲＮＡまたはＰＧＲ ＲＮＡを標的とする、合成ｓｉＲＮＡまたは他のクラスの小型ＲＮＡを含む。合成によって産生されるｓｉＲＮＡは、通常は酵素Ｄｉｃｅｒによって細胞内で処理されるタイプのｓｉＲＮＡを構造的に模倣する。合成によって産生されるｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡの安定性および機能性を向上させることが知られているいずれの化学的修飾をＲＮＡ構造に組み込むことができる。たとえば場合によっては、ｓｉＲＮＡは、ロックト核酸（ｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ：ＬＮＡ）修飾ｓｉＲＮＡとして合成してよい。ＬＮＡは、リボースの２’酸素と４’炭素とを連結するメチレン架橋を含むヌクレオチド類似体である。この二環構造は、３’内部立体配座のＬＮＡ分子のフラノース環をロックすることによって、標準的なＲＮＡモノマーを構造的に模倣する。
他の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、細胞内の標的ｓｉＲＮＡへと加工される短鎖二重鎖ヘパリン様ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を転写するよう操作された発現ベクターを含む。ｓｈＲＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ製ＳＩＬＥＮＣＥＲ（登録商標）ｓｉＲＮＡ構成キット、Ｉｍｇｅｎｅｘ製ＧＥＮＥＳＵＰＰＲＥＳＳＯＲ（商標）構成キット、ならびにＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製ＢＬＯＣＫ‐ＩＴ（商標）誘導性ＲＮＡｉプラスミドおよびレンチウイルスベクターといったキットを用いて、好適な発現ベクター内でクローニングできる。合成ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡは、公知のアルゴリズムを用いて設計してよく、また従来のＤＮＡ／ＲＮＡ合成器を用いて合成してよい。
一部の実施形態においては、二次活性剤は、ＰＧ経路のコンポーネントの発現を阻害できる、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、ＤＮＡ骨格、ＲＮＡ骨格またはこれらの化学的誘導体を含んでよい。一実施形態においては、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、分解を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。特定の実施形態においては、抗炎症剤は、ＰＧ経路のコンポーネントのｍＲＮＡ配列に対して相補的な、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、合成によって産生してよく、または好適な発現ベクターから発現させてよい。アンチセンス核酸は、相補的結合によってｍＲＮＡセンス鎖に結合して、ＲＮＡｓｅ Ｈ活性を促進するよう設計され、これはｍＲＮＡの分解につながる。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを化学的または構造的に修飾することによって、ヌクレアーゼ安定性および／または結合の増大を促進する。
一部の実施形態においては、アンチセンスオリゴヌクレオチドを修飾して、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックト核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ骨格核酸、メチルホスホネート、二本鎖安定化スチルベンまたはピレニルキャップ、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、ホスホトリエステルなどを含むがこれらに限定されない、従来のものではない化学的付加もしくは置換または骨格の付加もしくは置換を有するオリゴヌクレオチドを産生する。たとえば、修飾されたオリゴヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上に対して：類似体；非荷電結合（たとえばメチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、カルバメートなど）または荷電結合（たとえばホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を組み込むヌクレオチド間修飾；介入物（たとえばアクリジン、ソラレンなど）、キレート剤（たとえば金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）またはアルキル化剤および／もしくは修飾された結合（たとえばアルファアノマー核酸など）を組み込む修飾の、組み込みまたはこれらによる置換を行うことができる。
一部の実施形態においては、一本鎖オリゴヌクレオチドを内的に修飾して、少なくとも１つの中性電荷をその骨格内に含ませる。たとえば、オリゴヌクレオチドは、メチルホスホネート骨格、または標的特異性配列に対して相補的なペプチド核酸（ＰＮＡ）を含んでよい。これらの修飾は、ヘリカーゼ仲介型巻き戻しを防止または低減することが分かっている。非荷電プローブの使用により、従来のハイブリダイゼーションにおける負荷電核酸鎖の反発を緩和することによって、試料中のポリヌクレオチド標的へのハイブリダイゼーションの速度をさらに上昇させることができる。
ＰＮＡオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル骨格がポリアミドで置換された非荷電類似体であり、上記置換によりＰＮＡは、アミド結合によって結合された２‐アミノエチル‐グリシン単位のポリマーとなる。ＰＮＡは、標準的なペプチド合成に使用されるものと同一のＢｏｃまたはＦｍｏｃ基を用いて合成される。塩基（アデニン、グアニン、シトシンおよびチミン）は、メチレンカルボキシル結合によって骨格に結合する。したがって、ＰＮＡは非環状、アキラルおよび中性である。ＰＮＡの他の特性は：核酸に比べて向上した特異性および融点；三重らせんを形成する能力；酸性ｐＨでの安定性；ヌクレアーゼ、ポリメラーゼなどの細胞酵素による非認識などである。
メチルホスホネート含有オリゴヌクレオチドは、非結合ホスホリル酸素のうちの１つの代わりにメチル基を含有する中性ＤＮＡ類似体である。メチルホスホネート結合を有するオリゴヌクレオチドは、翻訳のアンチセンスブロックによってタンパク質合成を阻害することが報告された最初のもののうちの１つであった。
一部の実施形態においては、オリゴヌクレオチドのホスフェート骨格は、ホスホロチオエート結合またはホスホロアミデートを含有してよい。このようなオリゴヌクレオチド結合の組み合わせもまた、本発明の範囲内である。
他の実施形態においては、オリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合によって接合された修飾糖の骨格を含有してよい。修飾糖は、２‐デオキシリボフラノシド、α‐Ｄ‐アラビノフラノシド、α‐２’‐デオキシリボフラノシドおよび２’，３’‐ジデオキシ‐３’アミノリボフラノシドを含むがこれらに限定されない、フラノース類似体を含んでよい。代替実施形態においては、２‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノース基を、たとえばβ‐Ｄ‐リボフラノースといった他の糖で置換してよい。さらに、β‐Ｄ‐リボフラノースが存在してよく、ここでリボース部分の２‐ＯＨは、Ｃ１〜６アルキル基によって（２‐（Ｏ‐‐Ｃ１〜６アルキル）リボース）、もしくはＣ２〜６アルケニル基によって（２‐（Ｏ‐‐Ｃ２〜６アルケニル）リボース）アルキル化され、またはフルオロ基によって置換される（２‐フルオロリボース）。
関連するオリゴマー形成糖は、上述のロックト核酸（ＬＮＡ）に使用されるものを含む。例示的なＬＮＡオリゴヌクレオチドは、米国特許第６，２６８，４９０号に記載されているもののような、２’‐Ｏ‐４’‐Ｃメチレン架橋を有する修飾二環式モノマー単位を含む。
化学修飾オリゴヌクレオチドはまた：２’位の糖修飾；５位のピリミジン修飾（たとえば５‐（Ｎ‐ベンジルカルボキシアミド）‐２’‐デオキシウリジン、５‐（Ｎ‐イソブチルカルボキシアミド）‐２’‐デオキシウリジン、５‐（Ｎ‐［２‐（１Ｈ‐インドール‐３イル）エチル］カルボキシアミド）‐２’‐デオキシウリジン、塩化５‐（Ｎ‐［１‐（３‐トリメチルアンモニウム）プロピル］カルボキシアミド）‐２’‐デオキシウリジン、５‐（Ｎ‐ナフチルカルボキシアミド）‐２’‐デオキシウリジン、５‐（Ｎ‐［１‐（２，３‐ジヒドロプロピル）］カルボキシアミド）‐２’‐デオキシウリジン）；８位のプリン修飾；環外アミンにおける修飾；４‐チオウリジンの置換；５‐ブロモ‐または５‐インド‐ウラシルの置換；メチル化；イソ塩基イソシチジンおよびイソグアニジンなどといった通常のものではない塩基対の組み合わせを、単独でまたはいずれの組み合わせで、含んでよい。
一部の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ経路のコンポーネントの発現を阻害できるリボザイムを含む。リボザイムは、細胞内または細胞間での化学反応を触媒できる核酸分子である。したがってリボザイムは、触媒核酸である。リボザイムは、細胞間反応を触媒するのが好ましい。ハンマーヘッド型リボザイム、ヘアピン型リボザイムおよびテトラヒメナリボザイムといった天然系に見られるリボザイムをベースとするヌクレアーゼまたは核酸ポリメラーゼ型反応を触媒する、多数の異なるタイプのリボザイムが存在する。また、天然系には見られないものの、特異的な反応を触媒するように新規に操作された、多数のリボザイムも存在する。好ましいリボザイムは、ＲＮＡまたはＤＮＡ基質を切断し、より好ましくは、ＲＮＡ基質、たとえばＰＧ経路のｍＲＮＡコンポーネントを切断する。リボザイムは典型的には、標的基質の認識および結合と、それに続く切断によって、核酸基質を切断する。この認識はほとんどの場合、標準的なまたは非標準的な塩基対相互作用に基づくものである。この特性により、リボザイムは、核酸の標的特異的切断のための特に良好な候補となる。というのは、標的基質の認識が標的基質配列に基づくものであるためである。
一部の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ経路のコンポーネントの発現を阻害できる三重鎖形成オリゴヌクレオチドを含む。三重鎖形成オリゴヌクレオチド（ＴＦＯ）は、ゲノムＤＮＡ標的のコードおよび非コード領域両方を含む、二本鎖および／または一本鎖核酸と相互作用できる分子である。ＴＦＯが標的領域を相互作用すると、三重鎖と呼ばれる構造が形成され、この三重鎖内には、ワトソン・クリックの塩基対形成およびフーグスティーンの塩基対形成の両方に依存する複合体を形成するＤＮＡの３つの鎖が存在する。ＴＦＯは、高い親和性および特異性で標的領域に結合できる。好ましい実施形態においては、三重鎖形成分子は、１０〜６、１０〜８、１０〜１０または１０〜１２未満のＫｄで標的分子と結合する。本発明で使用するための例示的なＴＦＯは、ＰＮＡ、ＬＮＡ、およびＺｏｒｒｏ‐ＬＮＡなどのＬＮＡ修飾ＰＮＡを含む。
一部の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、外部ガイド配列（ＥＧＳ）を含む。外部ガイド配列（ＥＧＳ）は、複合体を形成する標的核酸分子と結合する分子である。この複合体は、標的分子を切断するＲＮＡｓｅ Ｐによって認識される。ＥＧＳは、選択したｍＲＮＡ分子を特異的に標的とするよう設計できる。ＲＮＡｓｅ Ｐは、細胞内の転写ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）の処理に役立つ。細菌ＲＮＡｓｅ Ｐを補充することにより、標的ＲＮＡ：ＥＧＳ複合体に天然ｔＲＮＡ基質を模倣させるＥＧＳを使用することによって、ほぼいずれのＲＮＡ配列を切断できる。同様に、ＲＮＡの真核生物ＥＧＳ／ＲＮＡｓｅ Ｐ指向性切断を利用して、真核細胞内の所望の標的を切断できる。
他の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は生体分子を含む。本明細書で用いる用語「生体分子」は、タンパク質、多糖類、脂質および核酸といった大型の巨大分子、ならびに一次代謝産物、二次代謝産物および天然産物といった小分子を含む、生体によって産生されたいずれの分子である。
他の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、標的中和剤を含む。本明細書で用いる用語「標的中和剤」は、ＰＧ経路のコンポーネントに直接的または間接的に、特異的に結合することによって、標的組織に対するプロスタグランジンの最終的な作用を阻害できる、抗体、抗体の断片、または他のいずれの非抗体ペプチドもしくは合成結合分子（たとえばアプタマーもしくはシンボディ）を指す。
標的中和剤は、ＳＥＬＥＸ、ファージディスプレイ、ならびにコンビナトリアルケミストリーおよび／または当業者に公知のハイスループット法を含む他の方法論を含む、高親和性結合リガンドを生成するためのいずれの従来の方法によって産生できる。
アプタマーは、多種多様な細胞表面分子、タンパク質および／または巨大分子構造に対する高親和性結合を呈する特異的な三次元構造を形成できる、オリゴヌクレオチドのあるクラスを含む、抗体の核酸型である。アプタマーは一般に、指数関数的濃縮によるリガンドの系統的進化（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ ＥＸｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）、または「ＳＥＬＥＸ」と呼ばれる、インビトロでの選択法によって同定される。ＳＥＬＥＸは典型的には、一般には分子標的あたり１つのアプタマーリガンドにまで狭められた、ランダム化されたポリヌクレオチドの非常に大きなプールを用いて開始される。典型的には、アプタマーは、ステムループまたはＧ‐カルテットなどの規定された二次および三次構造に折りたたまれた、長さが１５〜５０塩基の範囲の小型の核酸である。
アプタマーを、上述の核酸阻害剤に化学結合またはコンジュゲートさせて、アプタマー‐ｓｉＲＮＡキメラなどの標的化された核酸阻害剤を形成できる。アプタマー‐ｓｉＲＮＡキメラは、ｓｉＲＮＡに結合されたアプタマーの形態の標的化部分を含有する。アプタマー‐ｓｉＲＮＡキメラを使用する場合、細胞内在化アプタマーを用いることが好ましい。アプタマーは、特定の細胞表面分子に結合すると、核酸阻害剤が作用する細胞への内在化を促進できる。一実施形態においては、アプタマーおよびｓｉＲＮＡの両方がＲＮＡを含む。アプタマーおよびｓｉＲＮＡは、本明細書中でさらに説明されるような、いずれの核酸修飾を含んでよい。好ましくは、アプタマーは、ケモカイン、サイトカインおよび／または受容体標的遺伝子を発現する結合細胞、たとえばリンパ系、上皮細胞および／または内皮細胞を特異的に指向する標的化部分を含む。
シンボディは、関心対象の標的タンパク質への結合に関してスクリーニングされたランダムなペプチドの複数のストリングからなるライブラリーから産生された合成抗体である。
アプタマーおよびシンボディを含む標的中和剤を１０‐１０〜１０‐１２ＭのＫｄで標的分子に極めて緊密に結合するように操作できる。一部の実施形態においては、標的中和剤は、１０‐６未満、１０‐８未満、１０‐９未満、１０‐１０未満または１０‐１２Ｍ未満のＫｄで標的分子に結合する。
特定の実施形態においては、１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧＴ阻害剤および／またはＰＧＲ阻害剤をエンコードし、またこれらを発現するよう適合された、ポリヌクレオチドを含む。他の実施形態においては１つ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧＴ阻害剤および／またはＰＧＲ阻害剤をエンコードし、またこれらを発現するよう適合された、発現ベクターを含む。
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ経路のいずれのコンポーネントをエンコードする遺伝子を指向するＴＡＬＥ配列および／または操作されたジンクフィンガーを含有する、操作されたタンパク質である。このＴＡＬＥまたはジンクフィンガーは、遺伝子に直接結合し、遺伝子を切断すること、遺伝子のヌクレオチド配列を変更すること、または遺伝子のサイレンシングに役立つ抑制タンパク質を遺伝子に集めることによって、その発現を阻害するよう設計してよい。
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ系を用いて産生される。この戦略においては、各ＰＧ経路の遺伝子配列に対して特異的なガイド分子を設計して、上述の送達系（ウイルス、プラスミドなど）を用いて細胞または組織に導入する。ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ系の作用は、ＰＧ経路遺伝子を削除するかまたはＰＧ経路遺伝子のＲＮＡを発現する能力を阻害するように、遺伝子のＤＮＡ配列を修飾する。
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、翻訳後にクロマチン中のヒストンを修飾するクロマチン関連酵素を標的とすることにより、１つ以上のＰＧ経路遺伝子の転写をオフにすることができる。このような酵素の例は、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、およびヘリカーゼを含む（がこれらに限定されない）。
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、遺伝子のＤＮＡメチル化状態を変化させることによって、各コンポーネントをエンコードする遺伝子を標的とする。ＤＮＡデメチラーゼならびにＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴａおよびＤＮＭＴｂ）のＴＥＴファミリーを標的とする化合物は、ＰＧ経路の遺伝子のうちのいずれからのＲＮＡの発現を変化させることができる。
本願の発現ベクターは、ＰＧ経路阻害剤またはその一部分をエンコードするポリヌクレオチドを含む。発現ベクターはまた、発現されるポリヌクレオチドに結合して作用する１つ以上の調節配列も含む。これらの調節配列は、宿主細胞のタイプに基づいて選択される。発現ベクターの設計が、宿主細胞の選択および所望の発現レベルといった因子に左右されることは、当業者には理解されるだろう。
一部の実施形態においては、発現ベクターはプラスミドベクターである。他の実施形態においては、発現ベクターはウイルスベクターである。ウイルスベクターの例は、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルス、またはアルファウイルスベクターを含むが、これらに限定されない。ウイルスベクターは、アストロウイルス、コロナウイルス、オルトミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、またはトガウイルスベクターとすることもできる。哺乳類細胞に使用する場合、発現ベクターの制御機能は、ウイルス調節要素によって提供されることが多い。たとえば一般に使用されるプロモータは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。一部の実施形態においては、発現ベクターは、組織特異性調節要素を含有する。発現ベクターの送達は、ウイルスベクターによる直接感染、死滅したウイルスに結合したもしくは結合していない、ポリカチオン凝縮ＤＮＡへの標的組織の曝露、遺伝子銃、電離放射線、核電荷中和、または細胞膜との融合を含むが、これらに限定されない。裸のプラスミドまたはウイルスＤＮＡを採用することもできる。生分解性ラテックスビーズを使用して取り込み効率を改善してよい。この方法は、上記ビーズを処理して疎水性を高めることによって、さらに改善できる。リポソームベースの方法を用いて、プラスミドまたはウイルスベクターを標的組織に導入することもできる。
一部の実施形態においては、医薬組成物はさらに、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、およびゾルピデムからなる群から選択される、１つ以上の有効成分を含む。
抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピン、および三環系抗うつ薬を含むがこれらに限定されない。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、アンジオテンシンＩＩ、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシンアナログ（例：デスモプレシン、アルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン、テルリプレシン）；バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）受容体（すなわちＮＰＲ１、ＮＰＲ２、およびＮＰＲ３）拮抗剤（例：ＨＳ-１４２-１、イサチン、［Ａｓｕ７，２３’］ｂ-ＡＮＰ-（７-２８）］、アナンチン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ由来環状ペプチド、および３Ｇ１２モノクローナル抗体）；ソマトスタチン２型受容体拮抗剤（例：ソマトスタチン）、医薬上許容可能なその誘導体、およびそのアナログ、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これらに限定されない。鎮痙剤の例は、カリソプロドール、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンを含むがこれらに限定されない。ＰＤＥ５阻害剤の例はタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むがこれらに限定されない。
上記医薬組成物は、即時放出、延長放出、遅延放出またはこれらの組み合わせを目的として配合してよい。
一部の実施形態においては、医薬組成物は即時放出を目的として配合される。
他の実施形態においては、医薬組成物は、アクリルまたはキチンといった１つ以上の不溶性基質のマトリクス中に有効成分を埋入することにより、延長放出を目的として配合される。延長放出形態は、ある特定の期間にわたって一定の薬剤レベルを維持することによって、有効成分を所定の速度で放出するよう設計される。これは、ヒドロゲルといったリボソームおよび薬剤ポリマーコンジュゲートを含むがこれに限定されない、多様な製剤によって達成できる。
延長放出製剤は、薬剤の遅延放出に関する遅延期間後最大約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、約１２時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間または約２時間といった、指定された延長期間にわたって、一定の薬剤レベルを維持するために、有効成分を所定の速度で放出するよう設計できる。一定の有効成分レベルは、有効成分の連続放出または有効成分のパルス放出によって維持してよい。
特定の実施形態においては、延長放出製剤中の有効成分は、約１〜約２４時間または約２〜約１２時間の時間間隔にわたって放出される。あるいは有効成分は、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間にわたって放出されてよい。さらに他の実施形態においては、延長放出製剤中の有効成分は、投与後約５〜約８時間の期間にわたって放出される。
一部の実施形態においては、延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、薬剤含有コーティングまたはフィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれとる、１つまたは複数の不活性粒子から構成される活性コアを含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。あるいは活性コアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕、ならびに／または押出およびスフェロニゼーションによって調製してよい。本明細書で使用される用語「薬剤」は、医薬組成物の有効成分を指す。
有効成分は、薬剤層形成、粉末コーティング、押出／スフェロニゼーション、ローラーコンパクションまたは造粒などの、当業者に既知である技術によって不活性担体に導入してよい。コア中の有効成分の量は必要とされる用量に依存し、典型的には約１重量％から１００重量％まで、約５から１００重量％まで、約１０から１００重量％まで、約２０から１００重量％まで、約３０から１００重量％まで、約４０から１００重量％まで、約５０から１００重量％まで、約６０から１００重量％まで、約７０から１００重量％まで、または約８０から１００重量％まで変動する。
一般的に、活性コアに対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間ならびに／または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約１から５０％となる。当業者は、所望の用量を達成するために、コアにコーティングするための、またはその中に組み入れるための適切な薬剤の量を選択できる。１つの実施形態においては、不活性コアは、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶であってよい。
延長放出製剤は、活性剤の経時的な段階的放出を促進する多様な延長放出コーティングまたはメカニズムを利用できる。一部の実施形態においては、延長放出剤は溶解制御放出によるポリマー制御放出を含む。特定の実施形態においては、１つ以上の活性剤は、不溶性ポリマーと、厚さの異なるポリマー材料によってコーティングされた薬剤粒子または顆粒を含むマトリクスに組み入れられる。ポリマー材料は、カルナウバロウ、ミツロウ、鯨ロウ、カンデリラロウ、シェラックロウ、カカオ脂、セトステアリルアルコール、部分硬化植物油、セレシン、パラフィンロウ、セレシン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびステアリン酸などのロウ様材料を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤と共に含む脂質バリアを含んでよい。ポリマーコーティングは、生体液などの水性媒体と接触すると、ポリマーコーティングの厚さに応じた所定の遅延時間後に、乳化するかまたは浸食される。遅延時間は消化管運動性、ｐＨまたは胃内滞留と無関係である。
他の実施形態においては、延長放出剤は拡散制御放出を実現するポリマーマトリクスを含む。このマトリクスは、１つ以上の親水性および／もしくは水膨潤性マトリクス形成性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、ならびに／またはｐＨ非依存性ポリマーを含んでよい。
１つの実施形態においては、延長放出製剤は、１つ以上の溶解促進剤および／または放出促進剤を任意選択として含有する、水溶性または水膨潤性マトリクス形成性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの溶解時には、１つ以上の活性剤は（可溶性であれば）溶解し、マトリクスの水和部分を経て徐々に拡散する。ゲル層は、より多くの水がマトリクスのコアに浸透するにつれて時間と共に成長し、ゲル層の厚さを増加させ、薬剤放出に対する拡散バリアを提供する。外層が完全に水和するにつれて、ポリマー鎖は完全に緩み、ゲル層の完全性をもはや維持できなくなり、マトリクス表面上の外側水和ポリマーの離脱および浸食に至る。ゲル層が完全に浸食されるまで、水はゲル層を経てコアまで浸透し続ける。可溶性薬剤がこの拡散および浸食メカニズムの組み合わせによって放出される一方、不溶性薬剤にとって浸食は用量にかかわらず主要なメカニズムである。
同様に、水膨潤性ポリマーは、典型的には生体液中で水和および膨潤し、薬剤放出中はその形状を維持し、薬剤のための担体、溶解増進剤および／または放出促進剤の役割を果たす均一なマトリクス構造を形成する。初期のマトリクスポリマー水和相は、薬剤の徐放をもたらす（遅延相）。一旦水膨潤性ポリマーが完全に水和して膨潤すると、マトリクス内の水は同様に原薬を溶解し、マトリクスコーティングを経たその外部への拡散を可能とすることができる。
さらに、薬剤をより速い速度で放出するため、ｐＨ依存性放出促進剤の外部への到達によってマトリクスの空隙率を増加させることができる。その後、薬剤放出速度は一定となり、水和ポリマーゲルを経た薬剤の拡散の関数となる。マトリクスからの放出速度は：ポリマーの種類およびレベル；薬剤の溶解度および用量；ポリマーの薬剤に対する比率；充填剤の種類およびレベル；ポリマーの充填剤に対する比率；薬剤およびポリマーの粒子径；ならびにマトリクスの空隙率および形状を含む多様な因子に依存する。
典型的な親水性および／または水膨潤性マトリクス形成性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース；微結晶性セルロースなどの粉末化セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、その塩およびその組み合わせを含むセルロース系ポリマー；アルギン酸塩；キサンタン、トラガカント、ペクチン、アラビアゴム、カラヤガム、アルギン酸塩、寒天、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、ビーガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、ゲランガム、およびその誘導体などのヘテロ多糖ガムおよびホモ多糖ガムを含むガム類；アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、およびメタクリル酸メチルのポリマーおよびコポリマーを含むアクリル樹脂；およびカルボマー（例：ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ ＮＦを含む、Ｎｏｖｅｏｎ社（オハイオ州シンシナティ）より多様な分子量等級で入手可能なＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））などの架橋ポリアクリル酸誘導体、カラゲナン；ポリ酢酸ビニル（例：ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲ）；ならびにポリビニルピロリドン、およびクロスポビドンなどのその誘導体；ポリエチレンオキシド；ならびにポリビニルアルコールを含むが、これに限定されない。好ましい親水性および水膨潤性ポリマーはセルロース系ポリマー、特にＨＰＭＣを含む。
延長放出製剤は、生体液を含む水性媒体中で親水性化合物を架橋して、親水性ポリマーマトリクス（たとえばゲルマトリクス）を形成できる、少なくとも１つの結合剤をさらに含んでよい。
典型的な結合剤は、ガラクトマンナンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；例：Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）およびローカストビーンガムなどのホモ多糖類を含む。他の実施形態においては、結合剤はアルギン酸誘導体、ＨＰＣまたは微結晶化セルロース（ＭＣＣ）である。その他の結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これに限定されない。
１つの実施形態においては、導入方法は、１つ以上の活性剤および結合剤の懸濁液を不活性担体上に噴霧することによる薬剤層形成である。
結合剤は、約０．１重量％〜約１５重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１０重量％の量でビーズ製剤中に存在してよい。
一部の実施形態においては、親水性ポリマーマトリクスは、拡散および浸食速度、ならびに随伴的な１つ以上の活性剤の放出を緩徐にするために、より強いゲル層を提供する、および／またはマトリクス中の空隙の量とサイズを減少させる、イオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、または非水溶性疎水性ポリマーをさらに含んでよい。これは、初回バースト効果をさらに抑制して、１つ以上の活性剤のより安定した「ゼロ次放出」をもたらすことができる。
溶解速度を緩徐にするための典型的なイオン性ポリマーは、陰イオン性および陽イオン性ポリマーの双方を含む。典型的な陰イオン性ポリマーは、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ ＣＭＣ）；アルギン酸ナトリウム、アクリル酸ポリマーまたはカルボマー（例：ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４、９４０、９７４Ｐ ＮＦ）；ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、Ｌ ３０ Ｄ５５、Ａ、およびＦＳ ３０Ｄ）、および酢酸コハク酸ハイプロメロース（ＡＱＵＡＴ ＨＰＭＣＡＳ）などの腸溶性ポリマー；ならびにキサンタンガムなどを含む。典型的な陽イオン性ポリマーは、たとえば、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００）などを含む。陰イオン性ポリマー、具体的には腸溶性ポリマーの組入れは、親水性ポリマー単独と比較して、弱塩基性薬剤に対してｐＨ非依存的放出プロファイルを展開するために有用である。
溶解速度を緩徐にするための典型的な非イオン性ポリマーは、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）（例：ＰＯＬＹＯＸ（商標））を含む。
典型的な疎水性ポリマーは、エチルセルロース（例：ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、酢酸セルロース、メタクリル酸コポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）、アンモニオ−メタクリル酸コポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １００またはＰＯ ＲＳ１００）、ポリ酢酸ビニル、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸アセチルトリブチルなどの脂肪酸、ならびにその組み合わせおよび誘導体を含む。
膨潤性ポリマーは、１重量％〜５０重量％、好ましくは５重量％〜４０重量％、最も好ましくは５重量％〜２０重量％の割合で製剤中に組み入れることができる。膨潤性ポリマーおよび結合剤は造粒の前、または後に製剤に組み入れることができる。ポリマーは、有機溶媒またはハイドロアルコールに分散し、造粒の間噴霧することもできる。
典型的な放出促進剤は、約４．０未満のｐＨ値では無変化のままであり、４．０を上回る、好ましくは５．０を上回る、最も好ましくは６．０を上回るｐＨ値で溶解するｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含み、また本発明のための放出促進剤として有用と見なされる。典型的なｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー；メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００（Ａ型）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（Ｂ型）、Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ、ドイツ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｃ型）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５コポリマー分散剤、Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ、ドイツ）；メタクリル酸−メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ）；メタクリル酸、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エチルのターポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）（例：ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業、日本）；ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）（例：ＣＯＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）腸溶性白色ＯＹ−Ｐ−７１７１）；ポリビニルブチレートアセテート、酢酸コハク酸セルロース（ＣＡＳ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）（例：ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦおよびＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＦ（信越化学工業、日本）を含むＨＰＭＣＡＳ ＬＦグレード、ＭＦグレード、およびＨＦグレード）、シェラック（例：ＭＡＲＣＯＡＴ（商標）１２５およびＭＡＲＣＯＡＴ（商標）１２５Ｎ）；酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業、日本）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（例；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標））、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）；ならびに重量比約３：１から約２：１のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００−５５とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００の混合物、または重量比約３：１から約５：１のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ−５５とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳの混合物などの、その２つ以上の約２：１から約５：１の間の重量比の混合物を含むが、これに限定されない。
これらのポリマーは、単独でもしくは組み合わせて、または上記以外のポリマーと共に使用できる。好ましい腸溶性ｐＨ依存性ポリマーは、医薬上許容可能なメタクリル酸コポリマーである。これらのコポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルを基とする陰イオン性ポリマーであり、好ましくは約５０，０００〜２００，０００、好ましくは約１３５，０００の平均分子量を有する。これらのコポリマーにおける遊離カルボキシル基対メチルエステル化カルボキシル基の比率は、たとえば１：１から１：３、たとえば１：１または１：２前後の範囲内で変動してよい。放出促進剤はｐＨ依存性ポリマーに限定されない。迅速に溶解し、剤型の外に速やかに到達して空隙構造を残すその他の親水性分子も、同じ目的のために用いることができる。
一部の実施形態においては、マトリクスは放出促進剤と溶解増進剤の組み合わせを含んでよい。溶解増進剤は、イオン性および非イオン性界面活性剤、錯化剤、親水性ポリマー、ならびに酸性化剤およびアルカリ性化剤などのｐＨ調節剤、さらには溶解度の乏しい薬剤の溶解度を分子捕捉によって高める分子とすることができる。数種類の溶解増進剤を同時に利用できる。
溶解増進剤は、ドクセートナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリルフマル酸ナトリウム；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびＳｐａｎ（ＰＥＯ修飾ソルビタンモノエステルおよび脂肪酸ソルビタンエステル）；ポリ（エチレンオキシド）−ポリプロピレンオキシド−ポリ（エチレンオキシド）ブロックコポリマー（別名ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標））などの界面活性剤；低分子量ポリビニルピロリドンおよび低分子量ヒドロキシメチルセルロースなどの錯化剤；シクロデキストリンなどの分子捕捉によって溶解を促進する分子；ならびにクエン酸、フマル酸、酒石酸、および塩酸などの酸性化剤と、メグルミンおよび水酸化ナトリウムなどのアルカリ性化剤とを含むｐＨ修飾剤を含んでよい。
溶解促進剤は、典型的には剤型の１重量％〜８０重量％、１重量％〜６０重量％、１重量％〜５０重量％、１重量％〜４０重量％、および１重量％〜３０重量％を構成し、多様な様式で組み入れることができる。それらは乾式または湿式造粒の前に製剤に組み入れることができる。それらは残りの材料を造粒した後か、または他の方法で処理した後で製剤に添加することもできる。造粒中、結合剤を含むかまたは含まない溶液として、溶解増進剤を噴霧できる。
１つの実施形態においては、延長放出製剤は、活性コアを覆う１つ以上の非水溶性水浸透性フィルム形成を含む非水溶性水浸透性ポリマーコーティングまたはマトリクスを含む。コーティングは、１つ以上の水溶性ポリマーおよび／または１つ以上の可塑剤を追加的に含んでよい。非水溶性ポリマーコーティングは、低分子量（粘性）等級が高粘性等級と比較して速い放出速度を示す、コア中の活性剤の放出を目的としたバリアコーティングを含む。
一部の実施形態においては、非水溶性フィルム形成性ポリマーは、エチルセルロースなどの１つ以上のアルキルセルロースエーテルおよびその混合物（例：エチルセルロースグレードＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０およびＰＲ７；ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ）を含む。
一部の実施形態においては、非水溶性ポリマーは、可塑剤を必要とすることなく、適した特性（例：延長放出性、機械的特性、およびコーティング特性）を提供する。たとえば、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄなどのアクリル酸／メタクリル酸エステルの中性コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせたエチルセルロース、ロウなどを含むコーティングを、可塑剤を用いることなく適用できる。
さらなる他の実施形態においては、非水溶性ポリマーマトリクスは可塑剤をさらに含んでよい。必要とされる可塑剤の量は、可塑剤、非水溶性ポリマーの特性および最終的に所望されるコーティングの特性に依存する。可塑剤の適切なレベルは、その間の全ての範囲および部分範囲を含めて、コーティングの総重量に対して約１重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約５重量％、約７重量％〜約１０重量％、約１２重量％〜約１５重量％、約１７重量％〜約２０重量％、または約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％または約２０重量％の範囲である。
典型的な可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、油類（ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ブドウ種子油、ゴマ油、オリーブ油、など）；クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチルクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセロトリブチラート、置換トリグリセリドおよびグリセリド、モノアセチル化およびジアセチル化グリセリド（例：ＭＹＶＡＣＥＴ（登録商標）９−４５）、モノステアリン酸グリセリン、トリ酪酸グリセロール、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４０００およびＰＥＧ−４００など）、プロピレングリコール、１，２−プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、コハク酸ジブチル、脂肪酸、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、ならびにその混合物を含むが、これに限定されない。可塑剤は、放出修飾剤として作用できるような、界面活性特性を有することができる。たとえば、Ｂｒｉｊ５８（ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル）といった非イオン性界面活性剤などを用いることができる。
可塑剤は、これを用いなければ硬いかまたはもろいポリマー材料に可撓性を付与するために用いられる、高沸点の有機溶媒とすることができ、１つ以上の活性剤の放出プロファイルに影響を及ぼすことができる。可塑剤は、全般的に、ポリマー鎖に沿った分子間凝集力の低下を引き起こし、ポリマーの性質に多様な変化をもたらす。これらの変化は、ポリマーの引っ張り強さの低下と、延伸の増加、ガラス転移または軟化温度の低下を含むが、これらに限定されない。可塑剤の量および選択は、たとえば錠剤の硬度に影響することがあり、その溶出または崩壊特性、さらにはその物理的および化学的安定性にまで影響することがある。一定の可塑剤は被覆の弾性および／または柔軟性を高め、これにより被覆のもろさを低下させることができる。
他の実施形態においては、延長放出製剤は、少なくとも１つの非イオン性ゲル形成性ポリマー、および／または少なくとも１つの陰イオン性ゲル形成性ポリマーを含む、少なくとも２つのゲル形成性ポリマーの組み合わせを含む。ゲル形成性ポリマーの組み合わせによって形成されるゲルは、製剤が摂取されて消化管液と接触する時、表面に最も近いポリマーが水和して粘稠なゲル層を形成するような制御放出を提供する。高い粘度のために、粘稠な層は徐々に溶解するに過ぎず、下の材料を同じプロセスに曝露する。したがって集塊は緩徐に溶解し、これにより有効成分を消化管液に緩徐に放出する。少なくとも２つのゲル形成性ポリマーの組み合わせによって、所望の放出プロファイルを提供するために、粘度などの生成するゲルの性質を操作できる。
特定の実施形態においては、製剤は少なくとも１つの非イオン性ゲル形成性ポリマーおよび少なくとも１つの陰イオン性ゲル形成性ポリマーを含む。他の実施形態においては、製剤は、２つの相異なる非イオン性ゲル形成性ポリマーを含む。さらに他の実施形態においては、製剤は、化学的性質が同じであるが溶解度、粘度および／または分子量が異なる非イオン性ゲル形成性ポリマーの組み合わせ（たとえばＨＰＭＣ Ｋ１００およびＨＰＭＣ Ｋ１５ＭまたはＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍなどの異なる粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせ）を含む。
典型的な陰イオン性ゲル形成性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ペクチン、ポリグルクロン酸（ポリ−α−およびβ−１，４−グルクロン酸）、ポリガラクツロン酸（ペクチン酸）、コンドロイチン硫酸、カラゲナン、ファーセレランなどの陰イオン性多糖類、キサンタンガムなどの陰イオン性ガム、アクリル酸ポリマーまたはカルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、９４０、９７４Ｐ ＮＦ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）コポリマー、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ポリマー、ポリカルボフィル他を含むが、これに限定されない。
典型的な非イオン性ゲル形成性ポリマーは、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ＰＶＰとポリ酢酸ビニルのコポリマー、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、デンプン、ポリヒドロキシエチルメタクリラート（ＰＨＥＭＡ）、水溶性非イオン性ポリメタクリル酸エステルおよびそのコポリマー、修飾セルロース、修飾多糖類、非イオン性ガム、非イオン性多糖類、ならびに／またはその混合物を含むが、これに限定されない。
製剤は上記の腸溶性ポリマー、ならびに／または充填剤、（上述の）結合剤、崩壊剤ならびに／もしくは流動促進剤および滑剤などの少なくとも１つの添加剤を任意選択として含んでよい。
典型的な充填剤は：ラクトース；グルコース；フルクトース；スクロース；リン酸二カルシウム；ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトールおよび水素化デンプン加水分解物（数種類の糖アルコールの混合物）などの「糖ポリオール」の別名でも知られる糖アルコール類；コーンスターチ；バレイショデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム；エチルセルロース、および酢酸セルロース；腸溶性ポリマー；またはその混合物を含むが、これに限定されない。
典型的な結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、コポビドン（ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマー）、低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびデンプン、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅなどのポリメタクリル酸エステル類、ポリ酢酸ビニル、腸溶性ポリマーまたはその混合物などの水溶性親水性ポリマーを含むが、これに限定されない。
典型的な崩壊剤は、低置換カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性セルロース、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびケイ酸マグネシウムまたはアルミニウムを含むが、これに限定されない。
典型的な滑剤はマグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、デンプン、二酸化チタンなどを含むが、これに限定されない。
さらに他の実施形態においては、延長放出製剤は、（上述のような）その中の１つのビーズまたはビーズ集団などの水溶性／水分散性薬剤含有粒子を、コーティング材料、ならびに任意選択として空隙形成剤および他の添加剤でコーティングすることにより形成される。コーティング材料は、好ましくはエチルセルロース（例：ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系ポリマー；ポリビニルアルコール；ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルおよびそのコポリマーなどのアクリル性ポリマー；ならびにその他の水基剤または溶媒基剤のコーティング材料を含む群から選択される。所与のビーズ集団に対する放出制御コーティングは、コーティングの性質、コーティングレベル、空隙形成剤の種類および濃度、工程パラメーター、ならびにその組み合わせなどの、放出制御コーティングの少なくとも１つのパラメーターによって制御できる。したがって、空隙形成剤濃度などのパラメーターまたは硬化の条件を変更することで、任意の所与のビーズ集団からの１つ以上の活性剤放出の変化を可能とし、これにより製剤を所定の放出プロファイルに選択的調節することを可能とする。
本明細書における放出制御コーティングにおける使用に適した空隙形成剤は、有機物質または無機物質とすることが可能であり、使用環境においてコーティングより溶出、抽出または浸出できる材料を含む。典型的な空隙形成剤は、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトール、プルラン、デキストランを含む単糖類、オリゴ糖類および多糖類などの有機化合物；水溶性親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カルボワックス、カルボポールなど、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロックポリマー、ポリグリコール、およびポリ（α−Ω）アルキレンジオールといった使用環境に可溶性のポリマー；ならびにアルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩、その組み合わせなどの無機化合物などを含むが、これに限定されない。放出制御コーティングは、可塑剤、抗接着剤、滑剤（または流動促進剤）および消泡剤などの技術上既知である他の添加剤をさらに含むことができる。
一部の実施形態においては、コーティングされた粒子またはビーズは、たとえば水分保護、静電気減少、矯味、着香、着色、および／または光沢またはビーズに対する他の美観上の訴求力を提供する「オーバーコート」を追加的に含んでよい。そのようなオーバーコートに適したコーティング材料は技術上既知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶性セルロース、またはその組み合わせ（たとえば多様なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）コーティング材料）などのセルロース系ポリマーを含むが、これに限定されない。
コーティングされた粒子またはビーズは、溶解増進剤、溶出増進剤、吸収増進剤、浸透増進剤、安定化剤、錯剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、および多剤耐性タンパク質阻害剤などによって例示されるがこれに限定されない、増進剤をさらに含有してよい。あるいは製剤は、たとえば別のビーズ集団の形態で、または粉末として、コーティング粒子から分離された促進剤も含有できる。さらに他の実施形態においては、１つ以上の増進剤は、コーティング粒子上の、放出制御コーティングの下層または上層のいずれかの別の層に含有されてよい。
他の実施形態においては、延長放出製剤は、１つ以上の活性剤を浸透圧メカニズムによって放出するよう配合される。例として、カプセルは単一の浸透圧ユニットと共に製剤化するか、またはゼラチンハードカプセル内に封入された２、３、４、５、または６個のプッシュ−プルユニットを組み入れることによって、それぞれの二層プッシュ−プルユニットが、いずれも半透過性膜に囲まれた浸透圧プッシュ層および薬剤層を含んでよい。１つ以上の開口部が、薬剤層と隣接する膜を経て掘削される。この膜は、胃内容物の排出後まで放出を防止するｐＨ依存性腸溶性コーティングによって、さらに被覆されてよい。ゼラチンカプセルは摂取の直後に溶解する。１つ以上のプッシュ−プルユニットが小腸に入ると、腸溶性コーティングが崩壊し、これにより、半透過性膜を経た液体が流入できるようになり、浸透圧プッシュコンパートメントが膨潤し、半透過性膜を経た水輸送速度によって正確に制御された速度で、１つ以上の開口部を経て薬剤を押し出させる。薬剤の放出は２４時間以上まで一定の速度で発生できる。
浸透圧プッシュ層は、半透過性膜を経た送達担体コアへの水の輸送のための駆動力を作り出す、１つ以上の浸透圧剤を含む。浸透圧剤の１つのクラスは、親水性ビニルおよびアクリル酸ポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性単量体を有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれに限定されない、「オスモポリマー」および「ハイドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性ポリマーを含む。
その他の浸透圧剤のクラスは、水を吸収して半透過性膜を横断する浸透圧勾配をもたらすことのできるオスモゲンを含む。典型的なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；ならびにその混合物を含むが、これに限定されない。
半透過性膜を形成する際に有用な材料は、生理的に妥当なｐＨで水透過性且つ非水溶性であるか、または架橋などの化学的改変によって非水溶性に変化することのできる多様な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。
一部の実施形態においては、延長放出製剤は、胃および腸のいずれにおける浸食に対しても抵抗性である多糖コーティングを含む。そのようなポリマーは、たとえば多糖コーティングなどを分解する生分解性酵素を含む、大きな微生物叢を含む結腸においてのみ分解され、薬剤内容物を制御された時間依存的な様式で放出できる。典型的な多糖類コーティングは、たとえばアミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キシラン、およびその組み合わせまたは誘導体を含んでよい。
一部の実施形態においては、上記医薬組成物は、遅延放出または遅延延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、遅延延長放出製剤は、薬物が小腸に達する前にその放出を防止する、経口薬物に適用されるバリアである腸溶性コーティングでコーティングされた、延長放出製剤を含む。腸溶性コーティングなどの遅延放出製剤は、アスピリンなどの胃に対して刺激作用を有する薬剤が胃の中で溶解することを防止する。本明細書で用いる用語「腸溶性コーティング」は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性放出プロファイルを有する１つ以上のポリマーからなるコーティングである。腸溶性コーティング済み丸剤は、酸性の胃液（ｐＨ〜３）中で溶解しないが、小腸または結腸内に存在するアルカリ性（ｐＨ７〜９）環境で溶解する。腸溶性ポリマーコーティングは典型的には、投与の約３〜４時間後の胃内容物排出の遅滞期間の後、ある程度の時間まで、活性剤の放出を耐える。したがって、そのコンポーネントを「胃内容物を排出した後に」放出する製剤は、製剤が胃から排出されて腸内に入った後に１つ以上の有効成分を放出する遅延放出製剤と呼ばれる。
そのようなコーティングは、酸不安定性薬剤を胃の酸性曝露から保護し、その代わりに分解しない塩基性ｐＨ環境（腸のｐＨ５．５以上）に送達して、その所望の作用を得るためにも用いられる。用語「パルス型放出」は遅延放出の一種であり、本明細書においては、所定の遅延時間の直後に、短時間内での薬剤の迅速および一過性の放出を提供し、これにより薬剤投与後の薬剤の「パルス型」血漿プロファイルを生成する薬剤製剤に関して用いられる。製剤は、投与後に単パルス型放出または所定の時間間隔での多パルス型放出、またはある期間にわたる延長放出（たとえば有効成分の残部の連続放出）が後に続くパルス型放出（たとえば有効成分の２０〜６０％）を提供するよう設計してよい。遅延放出またはパルス型放出製剤は、一般に、規定された遅延相の後に溶解するか、侵食されるか、または破裂するバリアコーティングで被覆された１つ以上の要素を含む。
遅延放出を目的としたバリアコーティングは、目的に応じて多様な異なる材料から構成できる。さらに製剤は、一時的に放出を促進するための複数のバリアコーティングを含んでよい。コーティングは、糖衣であるか、フィルムコーティング（例：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エステルコポリマー、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンを基とする）、またはメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック、および／もしくはエチルセルロースによるコーティングであってよい。さらに製剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を追加的に含んでよい。
一部の実施形態においては、遅延延長放出製剤は、消化管の近位または遠位領域において活性剤の放出を促進する、１つ以上のポリマーを含む腸溶性コーティングを含む。ｐＨ依存性腸溶性コーティングは、胃の中のように低ｐＨではその構造的完全性を維持するが、小腸などの消化管のより遠位の領域内のより高いｐＨ環境で溶解し、そこで薬剤内容物が放出される、１つ以上のｐＨ依存性またはｐＨ感受性ポリマーを含む。本発明の目的について、「ｐＨ依存性」は環境ｐＨに応じて変動する特性（例：溶解）を有することと定義される。例示的なｐＨ依存性ポリマーは上述されている。ｐＨ依存性ポリマーは、典型的には特徴的な溶解至適ｐＨを示す。一部の実施形態においては、ｐＨ依存性ポリマーは約５．０と５．５の間、約５．５と６．０の間、約６．０と６．５の間、または約６．５と約７．０の間の至適ｐＨを示す。他の実施形態においては、ｐＨ依存性ポリマーは≧５．０の、≧５．５の、≧６．０の、≧６．５の、または≧７．０の至適ｐＨを示す。
特定の実施形態においては、コーティングの方法論は、１つ以上のｐＨ依存性ポリマーおよび１つ以上のｐＨ非依存性ポリマーの配合を用いる。ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性ポリマーの配合によって、可溶性ポリマーがその可溶化至適ｐＨに一旦到達した場合の、有効成分の放出速度を低下させることができる。
一部の実施形態においては、１つ以上の活性剤を収容する非水溶性カプセル本体であって、カプセル本体の一方の端が、不溶性であるが浸透性且つ膨潤性のハイドロゲルのプラグで閉じられた非水溶性カプセル本体を用いて、「遅延放出」または「遅延延長放出」プロファイルを得ることができる。消化管液または溶媒に触れると、プラグは膨潤し、所定の遅延時間後にそれ自体をカプセルの外に押し出して薬剤を放出し、これはたとえばプラグの位置または寸法などによって制御できる。カプセル本体は、カプセルが小腸に達するまでカプセルを無傷に保つ外層ｐＨ依存性腸溶性コーティングで、さらにコーティングしてもよい。適切なプラグの材料は、たとえばポリメタクリル酸エステル、浸食性圧縮ポリマー（例：ＨＰＭＣ、ポリビニルアルコール）、凝結融解ポリマー（例：モノオレイン酸グリセリン）、ならびに酵素制御浸食性ポリマー（例：アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチンおよびキシランなどの多糖類）を含む。
他の実施形態においては、膨潤層、および不溶性であるが半透過性である外層ポリマーコーティングまたは膜によって被覆された薬剤含有コアを含むよう、カプセルまたは二層錠を製剤化してよい。破裂前の遅延時間は、ポリマーコーティングの浸透および機械特性、ならびに膨潤層の膨潤挙動によって制御できる。典型的には、膨潤層は、膨潤してその構造内に水を保持する膨潤性親水性ポリマーなどの、１つ以上の膨潤剤を含む。
遅延放出コーティングに用いられる典型的な水膨潤性材料は、ポリエチレンオキシド（たとえばＰＯＬＹＯＸ（登録商標）のように１，０００，０００〜７，０００，０００の平均分子量を有する）；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）を含むがこれに限定されない１００，０００〜６，０００，０００の重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、２５，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、グリオキサール、ホルムアルデヒド、またはグルタルアルデヒドと架橋する低アセタール残基を有し、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋寒天、およびカルボキシメチルセルロースの混合物；コポリマー中で無水マレイン酸１モルに対して０．００１〜０．５モルの飽和架橋剤により架橋する無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはイソブチレンの微細に分割されたコポリマーの分散を形成することによって生成されるハイドロゲル形成性コポリマー；４５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）酸性カルボキシコポリマー；ＣＹＡＮＡＭＥＲ（登録商標）ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン無水マレイン酸ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧＯＯＤＲＩＴＥ（登録商標）ポリアクリル酸；デンプングラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグリカンなどの縮合グルコース単位から構成されるＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ（登録商標）アクリル酸ポリマー多糖；０．５〜１％ｗ／ｖ水溶液として３，０００〜６０，０００ｍＰａｓの粘度を有するカルボマー；１％ｗ／ｖ水溶液（２５℃）として約１０００〜７０００ｍＰａｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル；２％ｗ／ｖ水溶液として約１０００以上、好ましくは２，５００以上から最大２５，０００ｍＰａｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；２０℃の１０％ｗ／ｖ水溶液として約３００〜７００ｍＰａｓの粘度を有するポリビニルピロリドン；ならびにその組み合わせを含むが、これに限定されない。
あるいは、薬剤の放出時間は、本体の底部にあって所定の細孔を含む、（エチルセルロース（ＥＣ）などの）非水溶性ポリマー膜の耐性および厚さと、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）およびグリコール酸ナトリウムなどの膨潤性添加剤の量とのバランスに依存した崩壊遅延時間によって、制御できる。経口投与後、ＧＩ液が細孔を経て浸透し、膨潤性添加剤の膨潤を引き起こし、これが膨潤性材料を収容する第１のカプセル本体、薬剤を収容する第２のカプセル本体、および第１のカプセル本体に着接する外キャップを含むカプセルコンポーネントを分離させる内圧をもたらす。
遅延放出コーティング層は、タルクおよびモノステアリン酸グリセリンなどの抗粘着剤をさらに含んでよい。遅延放出コーティング層は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールアセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例：フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、二酸化チタン、酸化第二鉄、ヒマシ油、ソルビトール、およびセバシン酸ジブチルを含むがこれに限定されない１つ以上の可塑剤をさらに含んでよい。
別の実施形態においては、遅延放出製剤は、有効成分および浸透圧剤を封入する水透過性であるが非水溶性であるフィルムコーティングを用いる。腸からの水がフィルムを通過して緩徐にコアに拡散するにつれて、コアはフィルムが破裂するまで膨張し、これにより有効成分が放出される。フィルムコーティングを調節して、多様な水浸透速度または放出時間を可能としてよい。
別の実施形態においては、遅延放出製剤は非水透過性の錠剤コーティングを用い、これにより水はコーティング内の制御された開口部を経てコアが破裂するまで流入する。錠剤が破裂すると、薬剤内容物は即時に、またはより長い時間をかけて放出される。これらおよび他の技術は、薬剤の放出が開始される前の所定の遅延時間を可能とするために変更してよい。
別の実施形態においては、活性剤は、遅延放出および延長放出の両者を提供する（遅延延長放出）製剤の形態で送達される。本明細書で用いる用語「遅延延長放出」は、投与後の所定の時間または遅延時間に活性剤のパルス型放出を提供し、次にその後活性剤が延長放出される薬剤製剤に関して用いられる。
一部の実施形態においては、即時放出、延長放出、遅延放出、または遅延延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有フィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされた、ビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれとる１つ以上の不活性粒子から構成される活性コアを含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。あるいは、活性コアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕、ならびに／または押出およびスフェロニゼーションによって調製してよい。
コア中の薬剤の量は必要とされる用量に依存し、典型的には約１〜１００重量％、約５〜１００重量％、約１０〜１００重量％、約２０〜１００重量％、約３０〜１００重量％、約４０〜１００重量％、約５０〜１００重量％、約６０〜１００重量％、約７０〜１００重量％または約８０〜１００重量％で変動する。一般的に、活性コアに対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および放出プロファイルの種類、ならびに／または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約１〜５０％となる。当業者は、所望の用量を達成するために、コアにコーティングするための、またはその中に組み入れるための適切な薬剤の量を選択できる。１つの実施形態においては、不活性コアは、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶としてよい。
一部の実施形態においては、たとえば、遅延放出または遅延延長放出組成物は、ビーズなどの水溶性／水分散性薬剤含有粒子を、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーが４：１から１：１の重量比で存在してよい、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの混合物でコーティングすることにより形成してよく、コーティングの総重量はコーティングされるビーズの総重量の１０〜６０重量％である。薬剤積層ビーズは、エチルセルロースの内部溶出速度制御膜を、任意選択として含んでよい。ポリマー膜の外層の組成、さらには内層および外層の個々の重量は、インビトロ／インビボ相関に基づいて予測される、所与の活性についての所望の概日周期放出プロファイルを達成するために最適化される。
他の実施形態においては、製剤は、溶出速度制御ポリマー膜を伴わない即時放出薬剤含有粒子と、たとえば経口投与後２〜４時間の遅延時間を示す遅延延長放出ビーズの混合物を含み、これにより２パルス放出プロファイルを提供できる。
一部の実施形態においては、活性コアは、遅延時間を有するまたは有しない所望の放出プロファイルを得るために、溶出速度制御ポリマーの１つ以上の層でコーティングされる。内層膜は、主として水または体液のコアへの吸収後の薬剤放出速度を制御できる一方、外層膜は、所望の遅延時間（水または体液のコアへの吸収後の薬剤放出がほとんどない時間）を提供することができる。内層膜は非水溶性ポリマー、または非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの混合物を含んでよい。
主として６時間までの遅延時間を制御する外膜に適したポリマーは、上述の腸溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを１０〜５０重量％含んでよい。腸溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーの比率は４：１から１：２まで変動することがあり、好ましくはポリマーは約１：１の比率で存在する。典型的に用いられる非水溶性ポリマーは、エチルセルロースである。
典型的な非水溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（ＢＡＳＦ製Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ＃０Ｄ）、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルを基とした中性コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＳおよびＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄなどの、四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む。典型的な水溶性ポリマーは、使用する水および溶媒またはラテックス懸濁液基剤コーティング製剤中の活性の溶解度に応じて、濃度が約１重量％〜１０重量％の低分子量ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（分子量＞３０００のＰＥＧ）を含む。水溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーは、典型的には９５：５から６０：４０、好ましくは８０：２０から６５：３５まで変動してよい。一部の実施形態においては、延長放出担体としてＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ６９樹脂が使用される。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ６９は、陽イオン性（塩基性）物質の担体に適した不溶性、強酸性、ナトリウム型陽イオン交換樹脂である。他の実施形態においては、延長放出担体としてＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０９３樹脂が使用される。ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０９３は、陰イオン性（酸性）物質の担体として適した不溶性、強塩基性、陰イオン交換樹脂である。医薬品担体として用いるとき、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ６９または／およびＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０９３樹脂は、薬剤を不溶性ポリマーマトリクス上に結合するための手段を提供する。延長放出は樹脂−薬剤複合体（樹脂酸塩）の形成を経て達成される。インビボで薬剤が消化管で典型的である高電解質濃度と平衡に達するにつれ、薬剤は樹脂より放出される。より疎水性の薬剤は、陽イオン交換系の芳香族構造との疎水性相互作用により、通常はより低い速度で樹脂から溶離することになる。
一部の実施形態においては、上記医薬組成物は経口投与を目的として配合される。経口剤型は、たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などを含み、また封入されることもされないこともある複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤も含んでよい。錠剤およびカプセル剤は、固形医薬担体が採用される場合の最も簡便な経口剤型を代表する。
遅延放出製剤においては、緩徐な溶解および薬剤の腸内への随伴的放出を促進するために、１つ以上のバリアコーティングをペレット剤、錠剤、またはカプセル剤に適用できる。典型的には、バリアコーティングは、治療組成物または活性コアを収容するか、包囲するか、またはその周囲に層または膜を形成する１つ以上のポリマーを含有する。一部の実施形態においては、活性剤は投与後の所定の時間に遅延放出を提供する製剤の形態で送達される。遅延は最長約１０分であるか、または約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間またはそれ以上であってよい。
活性剤を含有する顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤、錠剤、カプセル剤、またはその組み合わせに多様なコーティング技術を適用して、相異なる特徴的な放出プロファイルをもたらすことができる。一部の実施形態においては、医薬組成物は単一のコーティング層を含む錠剤またはカプセル剤の形態にある。他の実施形態においては、医薬組成物は複数のコーティング層を含む錠剤またはカプセル剤の形態にある。一部の実施形態においては、本願の医薬組成物は、有効成分の最大１００％の、延長放出または遅延延長放出を目的として配合される。
他の実施形態においては、本願の医薬組成物は投与２時間以内に放出される「即時放出」コンポーネント、および２〜１２時間の期間にわたって放出される「延長放出」コンポーネントを特徴とする、２段階延長放出または遅延２段階延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、「即時放出」コンポーネントは、医薬製剤によって送達される１つ以上の活性剤の全投薬量の約１〜９０％を提供し、「延長放出」コンポーネントは、医薬製剤によって送達される１つ以上の活性剤の全投薬量の約１０〜９９％を提供する。たとえば、即時放出コンポーネントは、医薬製剤が送達する１つ以上の活性剤の総投薬量の約１０〜９０％、または約１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％を提供する。延長放出コンポーネントは、医薬製剤が送達する１つ以上の活性剤の総投薬量の約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を提供する。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは、同一の有効成分を含有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは、異なる有効成分（たとえば一方のコンポーネント中にあるＰＧ経路阻害剤、もう一方のコンポーネント中に別のＰＧ経路阻害剤）を含有する。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントはそれぞれ、ＰＧ経路阻害剤と、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤とを含有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび／または延長放出コンポーネントはさらに、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ホスホジエステラーゼ５型の阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、およびゾルピデムからなる群から選択される、１つ以上の追加の活性剤を含む。
一部の実施形態においては、医薬組成物はＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤およびゾルピデムからなる群から選択される複数の有効成分を含む。抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピン、および三環系抗うつ薬を含むがこれらに限定されない。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、アンジオテンシンＩＩ、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシンアナログ（例：デスモプレシン、アルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン、テルリプレシン）；バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）受容体（すなわちＮＰＲ１、ＮＰＲ２、およびＮＰＲ３）拮抗剤（例：ＨＳ-１４２-１、イサチン、［Ａｓｕ７，２３’］ｂ-ＡＮＰ-（７-２８）］、アナンチン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ由来環状ペプチド、および３Ｇ１２モノクローナル抗体）；ソマトスタチン２型受容体拮抗剤（例：ソマトスタチン）、医薬上許容可能なその誘導体、およびそのアナログ、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これらに限定されない。鎮痙剤の例は、カリソプロドール、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンを含むがこれらに限定されない。ＰＤＥ５阻害剤の例はタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、（１）１つ以上のＰＧ経路阻害剤と、（２）鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤およびゾルピデムからなる群から選択される１つ以上の他の有効成分とを含む、複数の有効成分を含む。一部の実施形態においては、上記複数の有効成分は即時放出を目的として配合される。他の実施形態では、上記複数の有効成分は延長放出を目的として配合される。他の実施形態では、上記複数の有効成分は遅延放出を目的として配合される。他の実施形態では、複数の有効成分は即時放出および延長放出の双方を目的として配合される（例：各有効成分の第１の部分は即時放出を目的として配合され、各有効成分の第２の部分は延長放出を目的として配合される）。さらに他の実施形態においては、複数の有効成分の一部は即時放出を目的として配合され、複数の有効成分の一部は延長放出を目的として配合される（例：有効成分Ａ、Ｂ、Ｃは即時放出を目的として配合され、有効成分ＣおよびＤは延長放出を目的として配合される）。一部の他の実施形態においては、上記複数の有効成分は遅延延長放出を目的として配合される。
特定の実施形態においては、医薬組成物は、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む。即時放出コンポーネントは、ＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、αブロッカー、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤およびゾルピデムからなる群から選択される１つ以上の有効成分を含んでよい。延長放出コンポーネントは、ＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤およびゾルピデムからなる群から選択される１つ以上の有効成分を含んでよい。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは全く同じ有効成分を有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは異なる有効成分を有する。さらに他の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは、１つ以上の共通する有効成分を有する。他の一部の実施形態では、即時放出コンポーネントおよび／または延長放出コンポーネントは、腸溶性コーティングといった遅延放出コーティングでさらにコーティングされる。他の実施形態においては、医薬組成物は、それぞれ異なる延長放出プロファイルを提供する、２つの延長放出コンポーネントとして配合される、２つ以上の有効成分を含む。たとえば、第１の延長放出コンポーネントが第１の有効成分を第１の放出速度で放出し、第２の延長放出コンポーネントが第２の有効成分を第２の放出速度で放出する。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、即時放出コンポーネントおよび遅延放出コンポーネントを含む。他の実施形態においては、医薬組成物は、それぞれ異なる遅延放出プロファイルを提供する２つの遅延放出コンポーネントとして配合された、２つ以上の有効成分を含む。たとえば第１の遅延放出コンポーネントは、第１の時点において第１の有効成分を放出し、第２の遅延放出コンポーネントは、第２の時点において第２の有効成分を放出する。
複合放出プロファイル製剤（たとえば即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントとの組み合わせ、即時放出コンポーネントと遅延放出コンポーネントとの組み合わせ、即時放出コンポーネントと遅延放出コンポーネントと延長放出コンポーネントとの組み合わせ、２つ以上の即時放出コンポーネントの組み合わせ、または２つ以上の延長放出コンポーネントの組み合わせ）中のコンポーネントは、同一の１つ以上の有効成分を含有してよく、または異なる１つ以上の有効成分を含有してよい。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントは、医薬製剤が送達する１つ以上の有効成分の総投薬量の約１％〜約８０％を提供してよい。一部の実施形態においては、複合放出プロファイル製剤は即時放出コンポーネントを含有し、この即時放出コンポーネントは、医薬製剤が送達する各有効成分の総投薬量の約１％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約２０〜約９０％、約３０〜約９０％、約４０〜約９０％、約５０〜約９０％、約６０〜約９０％、約７０〜約９０％または約８０〜約９０％を提供する。代替実施形態においては、即時放出コンポーネントは、製剤が送達する各成分の総投薬量の、最大約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を提供する。
一部の実施形態においては、医薬製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有フィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれとる、１つ以上の不活性粒子から構成される活性コアを含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズとすることができる。あるいは、活性コアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕、ならびに／または押出およびスフェロニゼーションによって調製してよい。
コア中の薬剤の量は必要とされる用量に依存し、典型的には約５〜９０重量％で変動する。一般的に、活性コアに対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および放出プロファイルの種類ならびに／または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約１〜５０％となる。当業者は、所望の用量を達成するために、コアにコーティングするための、またはその中に組み入れるための適切な薬剤の量を選択できる。１つの実施形態においては、不活性コアは、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶であってよい。
一部の実施形態においては、医薬組成物は遅延放出コンポーネントを含み、上記遅延放出コンポーネントは、ビーズなどの水溶性／水分散性薬剤含有粒子を、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーが４：１から１：１の重量比で存在してよい、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの混合物でコーティングすることにより形成され、コーティングの総重量はコーティングされるビーズの総重量の１０〜６０重量％である。薬剤積層ビーズは、エチルセルロースの内部溶出速度制御膜を、任意選択として含んでよい。ポリマー膜の外層の組成、さらには内層および外層の個々の重量は、インビトロ／インビボ相関に基づいて予測される、所与の活性についての所望の概日周期放出プロファイルを達成するために最適化される。
他の実施形態においては、製剤は、溶出速度制御ポリマー膜を伴わない即時放出薬剤含有粒子と、たとえば経口投与後２〜４時間の遅延時間を示す遅延放出ビーズの混合物を含み、これにより２パルス放出プロファイルを提供する。さらに他の実施形態においては、製剤は２種類の遅延放出ビーズ：１〜３時間の遅延時間を示す第１の種類および４〜６時間の遅延時間を示す第２の種類の混合物を含む。さらに他の実施形態においては、製剤は、２種類、即ち、即時放出を示す第１のタイプ、ならびに１〜４時間の遅延時間およびこれに続く延長放出を示す第２のタイプの放出ビーズの混合物を含む。
一部の実施形態においては、製剤は、１つ以上の有効成分の一部（たとえば１０〜８０％）が即時または投与の２時間以内に放出され、残りがある延長された期間（たとえば２〜２４時間の期間）にわたって放出されるような放出プロファイルで設計される。他の実施形態においては、製剤は、１つの有効成分（たとえば鎮痛剤）が即時または投与後２時間以内に放出され、１つ以上の他の有効成分（たとえばＰＧ経路阻害剤）がある延長された期間にわたって（たとえば２〜２４時間の期間にわたって）放出されるような、放出プロファイルを用いて設計される。
医薬組成物は、毎日、または必要に応じて投与できる。医薬組成物は、経口、静脈内、または筋肉内投与してよい。ある好ましい実施形態においては、医薬組成物は経口投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は、尿管を通した逆行性灌流によって投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は、膀胱筋への直接注射によって投与される。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、毎日、１日２回、または１日３回投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は、１日おき、３日毎、４日毎、４日毎、５日毎、６日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎、または３ヶ月毎に投与される。
一部の実施形態においては、医薬組成物は就寝時に投与される。一部の実施形態においては、医薬組成物は、就寝の約２時間前、好ましくは就寝前約１時間以内に投与される。別の実施形態においては、医薬組成物は就寝の約２〜４時間前に投与される。さらなる実施形態においては、医薬組成物は就寝の少なくとも４時間前に投与される。
即時放出コンポーネント、延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、または遅延延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の１つ以上の有効成分の適切な用量（「治療有効量」）は、たとえば、病状の重症度および経過、投与様式、１つ以上の特定の成分のバイオアベイラビリティ、患者の年齢および体重、患者の病歴および１つ以上の活性剤に対する反応、医師の裁量などに依存することになる。
一般的な提案として、即時放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、延長放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の１つ以上のＰＧ経路阻害剤の治療有効量は、１回の投与によるにせよまたは２回以上の投与によるにせよ、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与される。一部の実施形態では、単一用量または複数用量で連日投与される各活性剤の範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日〜約３μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または３０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
一般的な提案として、即時放出コンポーネント、延長放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の１つ以上の活性剤の治療有効量は、１回の投与によるにせよまたは２回以上の投与によるにせよ、約１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与される。一部の実施形態においては、単一用量または複数用量で連日投与される各活性剤の範囲は、約１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または３０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
本明細書に記載の１つ以上の鎮痙剤は、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜３００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜２０００ｍｇ、３ｍｇ〜１０００ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜２０００ｍｇ、３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、３０ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜２０００ｍｇ、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの単一用量または複合用量範囲での連日経口投与のために、即時放出コンポーネントまたは延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、遅延延長放出コンポーネントまたはその組み合わせに含めてよい。予測されるように、用量は体調、サイズ、年齢、および患者の状態に依存的となる。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、単一の鎮痛剤を含む。１つの実施形態においては、単一の鎮痛剤はアスピリンである。別の実施形態においては、単一の鎮痛剤はイブプロフェンである。別の実施形態においては、単一の鎮痛剤はナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムである。別の実施形態においては、単一の鎮痛剤はインドメタシンである。別の実施形態においては、単一の鎮痛剤はナブメトンである。別の実施形態においては、単一の鎮痛剤はアセトアミノフェンである。
他の実施形態においては、医薬組成物は一対の鎮痛剤を含む。そのような一対の鎮痛剤の例は、アセチルサリチル酸とイブプロフェン、アセチルサリチル酸とナプロキセンナトリウム、アセチルサリチル酸とナブメトン、アセチルサリチル酸とアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸とインドメタシン、イブプロフェンとナプロキセンナトリウム、イブプロフェンとナブメトン、イブプロフェンとアセトアミノフェン、イブプロフェンとインドメタシン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウムとナブメトン、ナプロキセンナトリウムとアセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウムとインドメタシン、ナブメトンとアセトアミノフェン、ナブメトンとインドメタシン、およびアセトアミノフェンとインドメタシンを含むがこれに限定されない。一対の鎮痛剤は、０．１：１〜１０：１、０．２：１〜５：１または０．３：１〜３：１の範囲の重量比で混合される。１つの実施形態においては、鎮痛剤の対は重量比１：１で混合される。
一部の他の実施形態においては、本発明の医薬組成物は１つ以上の抗ムスカリン剤をさらに含む。抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピンおよび三環系抗うつ剤を含むが、これに限定されない。抗ムスカリン剤の１日用量は、１μｇ〜３００ｍｇ、１μｇ〜１００ｍｇ、１μｇ〜３０ｍｇ；１μｇ〜１０ｍｇ、１μｇ〜３ｍｇ、１μｇ〜１ｍｇ、１μｇ〜３００μｇ、１μｇ〜１００μｇ、１μｇ〜３０μｇ、１μｇ〜１０μｇ、１μｇ〜３μｇ、３μｇ〜１００ｍｇ、３μｇ〜１００ｍｇ、３μｇ〜３０ｍｇ；３μｇ〜１０ｍｇ、３μｇ〜３ｍｇ、３μｇ〜１ｍｇ、３μｇ〜３００μｇ、３μｇ〜１００μｇ、３μｇ〜３０μｇ、３μｇ〜１０μｇ、１０μｇ〜３００ｍｇ、１０μｇ〜１００ｍｇ、１０μｇ〜３０ｍｇ；１０μｇ〜１０ｍｇ、１０μｇ〜３ｍｇ、１０μｇ〜１ｍｇ、１０μｇ〜３００μｇ、１０μｇ〜１００μｇ、１０μｇ〜３０μｇ、３０μｇ〜３００ｍｇ、３０μｇ〜１００ｍｇ、３０μｇ〜３０ｍｇ；３０μｇ〜１０ｍｇ、３０μｇ〜３ｍｇ、３０μｇ〜１ｍｇ、３０μｇ〜３００μｇ、３０μｇ〜１００μｇ、１００μｇ〜３００ｍｇ、１００μｇ〜１００ｍｇ、１００μｇ〜３０ｍｇ；１００μｇ〜１０ｍｇ、１００μｇ〜３ｍｇ、１００μｇ〜１ｍｇ、１００μｇ〜３００μｇ、３００μｇ〜３００ｍｇ、３００μｇ〜１００ｍｇ、３００μｇ〜３０ｍｇ；３００μｇ〜１０ｍｇ、３００μｇ〜３ｍｇ、３００μｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇまたは１００ｍｇ〜３００ｍｇである。
一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つ以上の抗利尿剤をさらに含む。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、アンジオテンシンＩＩ、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシンアナログ（例：デスモプレシン、アルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシンおよびテルリプレシン）；バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）受容体（すなわちＮＰＲ１、ＮＰＲ２およびＮＰＲ３）拮抗剤（例：ＨＳ-１４２-１、イサチン、［Ａｓｕ７，２３’］ｂ-ＡＮＰ-（７-２８）］、アナンチン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ由来環状ペプチド、および３Ｇ１２モノクローナル抗体）；ソマトスタチン２型受容体拮抗剤（例：ソマトスタチン）、医薬上許容可能なその誘導体、およびそのアナログ、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、１つ以上の抗利尿剤はデスモプレシンを含む。他の実施形態においては、１つ以上の抗利尿剤はデスモプレシンである。抗利尿剤の１日用量は、１μｇ〜３００ｍｇ、１μｇ〜１００ｍｇ、１μｇ〜３０ｍｇ；１μｇ〜１０ｍｇ、１μｇ〜３ｍｇ、１μｇ〜１ｍｇ、１μｇ〜３００μｇ、１μｇ〜１００μｇ、１μｇ〜３０μｇ、１μｇ〜１０μｇ、１μｇ〜３μｇ、３μｇ〜１００ｍｇ、３μｇ〜１００ｍｇ、３μｇ〜３０ｍｇ；３μｇ〜１０ｍｇ、３μｇ〜３ｍｇ、３μｇ〜１ｍｇ、３μｇ〜３００μｇ、３μｇ〜１００μｇ、３μｇ〜３０μｇ、３μｇ〜１０μｇ、１０μｇ〜３００ｍｇ、１０μｇ〜１００ｍｇ、１０μｇ〜３０ｍｇ；１０μｇ〜１０ｍｇ、１０μｇ〜３ｍｇ、１０μｇ〜１ｍｇ、１０μｇ〜３００μｇ、１０μｇ〜１００μｇ、１０μｇ〜３０μｇ、３０μｇ〜３００ｍｇ、３０μｇ〜１００ｍｇ、３０μｇ〜３０ｍｇ；３０μｇ〜１０ｍｇ、３０μｇ〜３ｍｇ、３０μｇ〜１ｍｇ、３０μｇ〜３００μｇ、３０μｇ〜１００μｇ、１００μｇ〜３００ｍｇ、１００μｇ〜１００ｍｇ、１００μｇ〜３０ｍｇ；１００μｇ〜１０ｍｇ、１００μｇ〜３ｍｇ、１００μｇ〜１ｍｇ、１００μｇ〜３００μｇ、３００μｇ〜３００ｍｇ、３００μｇ〜１００ｍｇ、３００μｇ〜３０ｍｇ；３００μｇ〜１０ｍｇ、３００μｇ〜３ｍｇ、３００μｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇまたは１００ｍｇ〜３００ｍｇである。
他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つ以上の鎮痙剤をさらに含む。鎮痙剤の例は、カリソプロドール、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態においては、鎮痙剤は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜３ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．３ｍｇ、０．３ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．３ｍｇ〜３００ｍｇ、０．３ｍｇ〜１００ｍｇ、０．３ｍｇ〜３０ｍｇ、０．３ｍｇ〜１０ｍｇ、０．３ｍｇ〜３ｍｇ、０．３ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜３００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０００ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、３０ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇまたは３００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で使用される。
他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つ以上のＰＤＥ５阻害剤をさらに含む。ＰＤＥ５阻害剤の例は、タダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態においては、１つ以上のＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルを含む。他の実施形態においては、１つ以上のＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルである。一部の実施形態においては、ＰＤＥ５阻害剤は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜３ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．３ｍｇ、０．３ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．３ｍｇ〜３００ｍｇ、０．３ｍｇ〜１００ｍｇ、０．３ｍｇ〜３０ｍｇ、０．３ｍｇ〜１０ｍｇ、０．３ｍｇ〜３ｍｇ、０．３ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜３００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０００ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、３０ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇまたは３００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で使用される。
一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物はゾルピデムをさらに含む。ゾルピデムの１日用量は、１００μｇ〜１００ｍｇ、１００μｇ〜３０ｍｇ、１００μｇ〜１０ｍｇ、１００μｇ〜３ｍｇ、１００μｇ〜１ｍｇ、１００μｇ〜３００μｇ、３００μｇ〜１００ｍｇ、３００μｇ〜３０ｍｇ、３００μｇ〜１０ｍｇ、３００μｇ〜３ｍｇ、３００μｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇまたは３０ｍｇ〜１００ｍｇである。
抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ゾルピデムおよび／またはＰＤＥ５阻害剤は、即時放出、延長放出、遅延放出、遅延延長放出またはこれらの組み合わせのために、医薬組成物中において単独で、または他の１つ以上の有効成分と合わせて、配合してよい。
特定の実施形態においては、医薬組成物は延長放出を目的として配合され、（１）アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナブメトン、アセトアミノフェンおよびインドメタシンからなる群から選択される鎮痛剤、ならびに（２）タダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤を含む。
医薬組成物は、錠剤、口腔崩壊錠剤、カプセル、糖衣錠、散剤、顆粒剤、液剤、ゲル剤、または乳濁剤の形態に製剤化してよい。上記液剤、ゲル剤または乳濁剤は、裸の形態で、またはカプセル内に収容されて、対象に摂取され得る。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、単一の鎮痛剤および単一のＰＤＥ５阻害剤を含む。一実施形態においては、上記単一の鎮痛剤はアスピリンである。別の実施形態においては、上記単一の鎮痛剤はイブプロフェンである。別の実施形態においては、上記単一の鎮痛剤はナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムである。別の実施形態においては、上記単一の鎮痛剤はインドメタシンである。別の実施形態においては、上記単一の鎮痛剤はナブメトンである。別の実施形態においては、上記単一の鎮痛剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態においては、上記単一のＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルである。鎮痛剤およびＰＤＥ５阻害剤は、上述の範囲内の用量で投与してよい。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、それぞれまたは合わせて１０〜１０００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、３０〜１０００ｍｇ、３０〜８００ｍｇ、３０〜６００ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４００ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜２５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜１０００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、６００〜８００ｍｇまたは８００〜１０００ｍｇの量の、１つ以上の鎮痛剤を含み、上記組成物は、１つ以上の鎮痛剤が２〜１２時間または５〜８時間の期間にわたって連続して放出される放出プロファイルを有する延長放出を目的として配合される。
一部の実施形態においては、組成物は、１つ以上の鎮痛剤の少なくとも９０％が、２〜１２時間または５〜８時間の期間にわたって連続して放出される放出プロファイルを有する延長放出を目的として配合される。
一部の実施形態においては、組成物は、１つ以上の鎮痛剤が５、６、７、８、１０または１２時間の期間にわたって連続して放出される放出プロファイルを有する延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、医薬組成物は、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ゾルピデムまたはＰＤＥ５阻害剤をさらに含む。
他の実施形態においては、組成物は、鎮痛剤が２〜１２時間または５〜８時間の期間にわたって安定した速度で放出される放出プロファイルを有する延長放出を目的として配合される。他の実施形態においては、組成物は、鎮痛剤が５、６、７、８、１０または１２時間の期間にわたって安定した速度で放出される放出プロファイルを有する延長放出を目的として配合される。本明細書で用いる用語「ある期間にわたって安定した速度で」は、所与の期間中のいずれの時点における放出速度が、上記所与の期間にわたる平均放出速度の３０％〜３００％以内である放出プロファイルとして定義される。たとえば８０ｍｇのアスピリンを、８時間の期間にわたって安定した速度で放出する場合、平均放出速度は、この期間中１０ｍｇ／時間となり、この期間中のいずれの時点における実際の放出速度は、３ｍｇ／時間〜３０ｍｇ／時間（即ち８時間の期間中の平均放出速度１０ｍｇ／時間の３０％〜３００％）となる。一部の実施形態においては、医薬組成物は、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ゾルピデムまたはＰＤＥ５阻害剤をさらに含む。
一部の実施形態においては、鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される。一実施形態においては、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。医薬組成物は、少量の鎮痛剤の安定した放出を提供することによって血中有効薬剤濃度を維持するように配合され、これにより、単一用量の薬剤の全量が、即時放出製剤に比べて削減される。他の有効成分は、投与直後に放出されても、鎮痛剤と共に放出されてもよい。
一部の他の実施形態においては、医薬組成物は１つ以上の鎮痛剤を、それぞれまたは合わせて１０〜１０００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、３０〜１０００ｍｇ、３０〜８００ｍｇ、３０〜６００ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４００ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜２５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜１０００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、６００〜８００ｍｇまたは８００〜１０００ｍｇの量で含み、上記１つ以上の鎮痛剤は、上記１つ以上の鎮痛剤の２０〜８０％が投与２時間以内に放出され、残りが２〜１２時間または５〜８時間の期間にわたって連続してまたは安定した速度で放出される２段階放出プロファイルを特徴とする、延長放出を目的として配合される。さらに別の実施形態においては、上記１つ以上の鎮痛剤は、上記１つ以上の鎮痛剤の２０、３０、４０、５０または６０％が投与２時間以内に放出され、残りが２〜１２時間または５〜８時間の期間にわたって連続してまたは安定した速度で放出される２段階放出プロファイルを有する延長放出を目的として配合される。一実施形態においては、上記１つ以上の鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される。一実施形態においては、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態においては、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。一部の実施形態においては、医薬組成物は、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ゾルピデムおよび／またはＰＤＥ５阻害剤をさらに含む。一部の実施形態においては、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ゾルピデムおよび／またはＰＤＥ５阻害剤は、即時放出を目的として配合される。
本願の別の態様は、薬剤耐性の発現を防止するために、２つ以上のＰＧ経路阻害剤を交互に、それを必要とする対象に投与することによって、排尿の頻度を低減するための方法に関する。１つの実施形態においては、本方法は、第１の期間にわたって第１のＰＧ経路阻害剤を投与すること；およびこれに続いて、第２の期間にわたって第２のＰＧ経路阻害剤を投与することを含む。別の実施形態においては、本方法はさらに、第３の期間にわたって第３のＰＧ経路阻害剤を投与することを含む。第１、第２および第３のＰＧ経路阻害剤は互いに異なっており、即時放出、延長放出、遅延放出またはこれらの組み合わせを目的として配合される。
本願の別の態様は、それを必要とする人物に利尿剤を投与した後、本出願の医薬組成物を投与することによって、夜間頻尿を治療するための方法に関する。利尿剤は、就寝６時間以内に利尿効果を有するように用量設定および配合され、就寝時間の少なくとも８または７時間前に投与される。本願の医薬組成物は、延長放出または遅延延長放出を目的として配合され、就寝前２時間以内に投与される。
利尿剤の例は：ＣａＣｌ２およびＮＨ４Ｃｌといった酸性化塩；アンフォテリシンＢおよびクエン酸リチウムといったアルギニンバソプレシン受容体２拮抗薬；アキノキリンソウおよびネズといった水利尿薬；ドーパミンといったＮａ−Ｈ交換体拮抗薬；アセタゾラミドおよびドルゾラミドといった炭酸脱水酵素阻害剤；グルコースおよびマンニトールといった浸透圧利尿剤；アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、カリウムカンレノエートといった、カリウム保有利尿薬；ベンドロフルメチアジドおよびヒドロクロロチアジドといったチアジド類；ならびにカフェイン、テオフィリンおよびテオブロミンといったキサンチン類を含むがこれに限定されない。
本願の別の態様は、それを必要とする対象に、有効量の本出願の医薬組成物と、有効量のボツリヌス毒素を投与するステップを含む、排尿の頻度を低減するための方法に関する。
一部の実施形態においては、上記ボツリヌス毒素は、膀胱筋への注射によって投与され、また上記方法は、本出願の医薬組成物を上記対象に経口投与するステップを含む。一部の実施形態においては、上記注射ステップは、膀胱筋の５〜２０箇所に、１箇所あたり２〜１０ユニットの注射量で、１０〜２００ユニットのボツリヌス毒素を注射することを含む。一実施形態においては、上記注射ステップは、膀胱筋の５箇所に、１箇所あたり２〜１０ユニットの注射量でボツリヌス毒素を注射することを含む。別の実施形態においては、上記注射ステップは、膀胱筋の１０箇所に、１箇所あたり２〜１０ユニットの注射量でボツリヌス毒素を注射することを含む。別の実施形態においては、上記注射ステップは、膀胱筋の１５箇所に、１箇所あたり２〜１０ユニットの注射量でボツリヌス毒素を注射することを含む。さらに別の実施形態においては、上記注射ステップは、膀胱筋の２０箇所に、１箇所あたり２〜１０ユニットの注射量でボツリヌス毒素を注射することを含む。一部の実施形態においては、上記注射ステップは、３、４、６、８、１０または１２ヶ月毎に繰り返される。
一部の実施形態においては、医薬組成物は、作用剤あたり合計量５〜２０００ｍｇの、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される１つ以上の鎮痛剤、ならびに合計量５０〜５００ｍｇの、カリソプロドール、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、シクロベンザピリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンから選択される１つ以上の鎮痙剤を含み、ここで医薬組成物は、有効成分の２０〜６０％が投与の２時間以内に放出され、残りが、５〜２４時間、５〜８時間、８〜１６時間または１６〜２４時間の期間、連続してまたは安定した速度で放出される２段階放出プロファイルを有する、延長放出を目的として配合される。
本願の別の態様は：即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを有する第１のコンポーネント（ここで第１のコンポーネントは、これらのサブコンポーネントを投与直後に放出するよう配合される）；ならびに即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネント（ここで第２のコンポーネントは、これらのサブコンポーネントの遅延放出を目的として配合される）を含む、医薬組成物に関する。一部の実施形態においては、第１のコンポーネントまたは第２のコンポーネント中のサブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、１つ以上の鎮痛剤を含む有効成分を含み、また第１のコンポーネントまたは第２のコンポーネント中のサブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、第１のコンポーネントまたは第２のコンポーネント中の各サブコンポーネントは、１つ以上の鎮痛剤および／またはＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤もしくはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含む。
一部の実施形態においては、１つ以上の鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、１つ以上の鎮痛剤および／またはＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤もしくはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含む。他の実施形態においては、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、１つ以上の鎮痛剤および／またはＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤もしくはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含む。
一部の実施形態においては、１つ以上の鎮痛剤はアセトアミノフェンを含む。さらに他の実施形態においては、第１のコンポーネントまたは第２のコンポーネント中のサブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、１つ以上の鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含む。
一部の関連する実施形態においては、第２のコンポーネントは腸溶性コーティングでコーティングされる。
一部の関連する実施形態においては、第２のコンポーネントは、経口投与後１〜４または２〜４時間、または４〜８時間の遅延時間の後に、サブコンポーネントを放出するよう配合される。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネント中の延長放出サブコンポーネントは、約２〜１０時間の時間間隔にわたってその有効成分を放出するよう配合される。
一部の関連する実施形態においては、第２のコンポーネント中の延長放出サブコンポーネントは、約２〜１０時間の時間間隔にわたってその有効成分を放出するよう配合される。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗ムスカリン剤を含む。一部の実施形態においては、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗ムスカリン剤を含む。一部の実施形態においては、第１および第２のコンポーネント両方の中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗ムスカリン剤を含む。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗利尿剤を含む。一部の実施形態においては、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗利尿剤を含む。一部の実施形態においては、第１および第２のコンポーネント両方の中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗利尿剤を含む。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、鎮痙剤を含む。一部の実施形態においては、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、鎮痙剤を含む。一部の実施形態においては、第１および第２のコンポーネント両方の中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、鎮痙剤を含む。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤を、５〜２０００ｍｇの量で含む。一部の実施形態においては、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤を、５〜２０００ｍｇの量で含む。第１および第２のコンポーネント両方の中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤を、５〜２０００ｍｇの量で含む。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネントの即時放出サブコンポーネント中の有効成分、および第２のコンポーネントの即時放出サブコンポーネント中の有効成分はいずれも、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤を含む。一部の実施形態においては、第１のコンポーネントの即時放出サブコンポーネント中の有効成分、および第２のコンポーネントの即時放出サブコンポーネント中の有効成分は、異なる鎮痛剤を含む。
本願の別の態様は：即時放出サブコンポーネントを含む第１のコンポーネント（ここで即時放出サブコンポーネントは、鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含み、第１のコンポーネントは経口投与直後にそのサブコンポーネントを放出するよう配合される）；ならびに即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネント（ここで第２のコンポーネントは、胃内容物の排出後にそのサブコンポーネントを放出するよう配合され、第２のコンポーネント中のサブコンポーネントはそれぞれ、鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含む）を含む、医薬組成物に関する。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、１つ以上の鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される。
一部の関連する実施形態においては、第２のコンポーネントは、経口投与後２〜１２時間、２〜４時間、２〜６時間、２〜８または４〜８時間の遅延時間の後に、サブコンポーネントを放出するよう配合される。
一部の関連する実施形態においては、第２のコンポーネントの即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネント中の有効成分は、１つ以上の鎮痛剤を含む。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネントはさらに、延長放出サブコンポーネントを含み、延長放出サブコンポーネントは、鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含む。一部の実施形態においては、１つ以上の作用剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤を含む。
一部の実施形態においては、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。
一部の関連する実施形態においては、第１および第２のコンポーネントの即時放出サブコンポーネントおよび／または延長放出サブコンポーネント中の有効成分のうちの少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤をさらに含む。
一部の関連する実施形態においては、第１のコンポーネントの即時放出サブコンポーネントおよび／または延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤を含む。
一部の関連する実施形態においては、第２のコンポーネントの即時放出サブコンポーネントおよび／または延長放出サブコンポーネント中の有効成分はさらに、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤を含む。
本願の別の態様は：即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第１のコンポーネント（ここで第１のコンポーネントは、投与直後にサブコンポーネントを放出するよう配合される）；ならびに即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネント（ここで第２のコンポーネントは、サブコンポーネントの遅延放出を目的として配合される）を含む、医薬組成物に関し、第１のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、１つ以上の鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含み、第２のコンポーネント中の即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントはそれぞれ、１つ以上の鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む有効成分を含み、医薬組成物は、それを必要とする患者の排尿の頻度を低減する。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、１つ以上の鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される。一部の実施形態においては、１つ以上の鎮痛剤はアセトアミノフェンを含む。
他の実施形態においては、医薬組成物は、１対の鎮痛剤を含む。このような対となる鎮痛剤の例は、アセトアミノフェンとＮＳＡＩＤ、アセチルサリチル酸とイブプロフェン、アセチルサリチル酸とナプロキセンナトリウム、アセチルサリチル酸とナブメトン、アセチルサリチル酸とアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸とインドメタシン、イブプロフェンとナプロキセンナトリウム、イブプロフェンとナブメトン、イブプロフェンとアセトアミノフェン、イブプロフェンとインドメタシン、ナプロキセンナトリウムとナブメトン、ナプロキセンナトリウムとアセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウムとインドメタシン、ナブメトンとアセトアミノフェン、ナブメトンとインドメタシン、およびアセトアミノフェンとインドメタシンを含むが、これに限定されない。対となる鎮痛剤は、５ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２００ｍｇ〜２０００ｍｇ、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜１５００ｍｇ、２０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５００ｍｇ、２００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５ｍｇ〜１０００ｍｇ、２０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、５００ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１５００ｍｇおよび１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の複合用量または単一用量（即ち各鎮痛剤に関する用量）で、０．１：１〜１０：１、０．２：１〜５：１または０．３：１〜３：１の範囲の重量比で混合される。１つの実施形態においては、対となる鎮痛剤は１：１の重量比で混合される。
本願の別の態様は、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む医薬組成物に関する。各コンポーネントは、上述のような１対の鎮痛剤、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。一部の実施形態においては、上記即時放出コンポーネントおよび上記延長放出コンポーネントは、異なる鎮痛剤の対を含む。一部の実施形態においては、上記即時放出コンポーネントおよび上記延長放出コンポーネントは、同一の鎮痛剤の対を含む。一部の実施形態においては、上記即時放出コンポーネントおよび上記延長放出コンポーネントはそれぞれ、アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤを含む。一部の実施形態においては、上記即時放出コンポーネントおよび上記延長放出コンポーネントはそれぞれ、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンを含む。一部の実施形態においては、上記即時放出コンポーネントおよび上記延長放出コンポーネントはそれぞれ、アセトアミノフェン、イブプロフェン、およびＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤からなる群から選択される作用剤からなる。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、延長放出コンポーネントは、０．５〜２４、２〜６、６〜１０、１０〜１４または１４〜２４時間の期間にわたる延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、延長放出コンポーネントは、約８時間の期間にわたる延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、延長放出コンポーネントは、遅延放出コーティングでコーティングされる。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは、延長放出コンポーネントの放出を、０．１〜１２、０．５〜１２、１〜１２、２〜１２、１〜４、２〜４、４〜８または８〜１２時間の期間にわたって遅延させる。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは腸溶性コーティングである。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む医薬組成物は、口腔崩壊錠剤へと製剤される。
本明細書で用いる用語「口腔崩壊錠剤」または「口腔崩壊製剤」は、口腔内で迅速に崩壊または溶解する薬剤錠剤または製剤を指す。口腔崩壊製剤は、全体を嚥下するのではなく、舌の上で溶解するよう設計されているという点で、従来の錠剤と異なる。一部の実施形態においては、口腔崩壊製剤は、追加の水の助け借りずに（即ち唾液のみの中で）、口腔内で５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０または３００秒で完全に崩壊または溶解するよう設計される。
一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む医薬組成物は、経口投与のための液体形態へと製剤される。液体形態製剤の例は、ゲル、乳濁液および粒子懸濁液を含むがこれに限定されない。たとえば、延長放出コンポーネントは、胃内で固化するゲル形態へと製剤化してよい。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む医薬組成物は、舌上で迅速に溶けることができる散剤のＰｉｘｉｅ Ｐａｃｋへと製剤される。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントまたは延長放出コンポーネントまたはこれら両方はさらに、抗ムスカリン剤、鎮痙剤および抗利尿剤からなる群から選択される１つ以上の追加の作用剤を含む。
製造方法
本願の別の態様は、排尿の頻度を低減するための延長放出医薬組成物を製造する方法に関する。一部の実施形態においては、本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、第１の混合物を形成するステップ；第１の混合物を遅延放出コーティングでコーティングして、コア構造を形成するステップ；およびその後、コア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分と、延長放出を目的として配合された第４の有効成分とを含む第２の混合物でコーティングするステップを含む。１つの実施形態においては、第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは鎮痛剤を含み、第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択され、第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、５ｍｇ〜２０００ｍｇの鎮痛剤を含む。
一部の実施形態においては、第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、（１）アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛ならびに（２）ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。
一部の実施形態においては、第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、（１）アセトアミノフェン、および（２）ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。
一部の実施形態においては、第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤を含む。
一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは腸溶性コーティングである。一部の実施形態においては、腸溶性コーティングはｐＨ依存性ポリマーを含む。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは、外側半透過性ポリマー層で覆われた膨潤層を含む。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは、経口投与後０．１〜１２時間、０．５〜１２時間、１〜１２時間、２〜１２時間、１〜４時間、２〜４時間、２〜６時間、２〜８時間、４〜６時間または４〜８時間の遅延時間の後に、コーティングされた材料を放出するよう配合される。
一部の実施形態においては、第２の有効成分または第４の有効成分またはこれら両方は、拡散制御放出を実現する延長放出コーティングまたはポリマーマトリクスを含む活性コアを含む。
一部の実施形態においては、第１の混合物は、液体または粉末形態の第１の有効成分を、延長放出を目的として配合された第２の有効成分と混合することによって調製される。上述のように、第２の有効成分は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有コーティングまたはフィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれとる、１つ以上の不活性粒子から構成される活性コアを有する、延長放出製剤で配合してよい。不活性粒子は、溶解しないままとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。あるいは活性コアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕および／または押出およびスフェロニゼーションによって調製してよい。一部の実施形態においては、活性コアは、延長放出コーティング、または既にさらに詳細に説明したような拡散制御放出を実現するポリマーマトリクスを含む。一部の実施形態においては、ポリマーマトリクスは水溶性または水膨潤性マトリクスである。一部の実施形態においては、第２の有効成分は第１の有効成分と単純に混合される。一方の成分または両方の成分は、ビーズ、ペレット、顆粒状粒子、丸剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をとってよい。他の実施形態においては、第２の有効成分は、第１の有効成分でコーティングされた活性コアを形成する。一部の実施形態においては、第１の混合物中の第２の有効成分は、２〜４時間、２〜６時間、２〜８時間または２〜１０時間の期間にわたって有効成分を放出するよう配合される。
一部の実施形態においては、第２の有効成分は、第１の有効成分から部分的にまたは完全に分離されたコンパートメント内に保持される。他の実施形態においては、第１の混合物は、第１の有効成分から部分的にまたは完全に分離されたコンパートメント内に第２の有効成分を保持することによって形成される。
第１の混合物は、続いて遅延放出コーティングでコーティングされ、コア構造を形成する。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは腸溶性コーティングである。一部の実施形態においては、腸溶性コーティングは、胃内のｐＨ（通常１．５〜３．５の範囲）などの低ｐＨにおいてその構造的完全性を維持する、ｐＨ依存性ポリマーを含む。一部の実施形態においては、用語「低ｐＨ」は、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０またはそれ未満のｐＨ値を指す。一部の実施形態においては、腸溶性コーティングは、胃および腸の両方の中での溶出に耐えることによって、第１の混合物を結腸内でのみ放出させる、１つ以上のｐＨ依存性ポリマーおよび１つ以上の多糖類を含む。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは、２層以上のコーティングを含む。一部の実施形態においては、遅延放出コーティングは、膨潤層と、膨潤層を覆う外側半透過性ポリマー層とを含む。
次のステップでは、コーティング済みコア構造は、即時放出を目的として配合された第３の有効成分と、延長放出を目的として配合された第４の有効成分とを含む第２の混合物で再コーティングされる。一部の実施形態においては、第２の混合物は、液体または粉末形態の第３の有効成分を、延長放出を目的として配合された第４の有効成分と混合することによって調製される。第４の有効成分は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有コーティングまたはフィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれとる、１つ以上の不活性粒子から構成される活性コアを有する、延長放出製剤で配合してよい。あるいは活性コアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕、ならびに／または押出およびスフェロニゼーションによって調製してよい。一部の実施形態においては、活性コアは、延長放出コーティング、または既にさらに詳細に説明したような拡散制御放出を実現するポリマーマトリクスを含む。一部の実施形態においては、ポリマーマトリクスは水溶性または水膨潤性マトリクスである。一部の実施形態においては、第４の有効成分は第３の有効成分と単純に混合される。一方の成分または両方の成分は、ビーズ、ペレット、顆粒状粒子、丸剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をとってよい。
他の実施形態においては、コーティング済みコア構造を、第４の有効成分で再コーティングした後、第３の有効成分でコーティングする。一部の実施形態においては、第４の有効成分は、２〜４時間、２〜６時間、２〜８時間または２〜１０時間の期間にわたって有効成分を放出するよう配合される。
一部の実施形態においては、第４の有効成分は、第３の有効成分から部分的にまたは完全に分離されたコンパートメント内に保持される。他の実施形態においては、第２の混合物は、第３の有効成分から部分的にまたは完全に分離されたコンパートメント内に第４の有効成分を保持することによって形成される。
他の実施形態においては、本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、コア構造を形成するステップ；コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；ならびにコーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分、および延長放出を目的として配合された第４の有効成分と混合するステップを含む。第１、第２、第３および第４の有効成分は、上述の有効成分とすることができる。１つの実施形態においては、第１、第２、第３および第４の有効成分はそれぞれ、鎮痛剤および／またはＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される。一部の実施形態においては、本方法はさらに、最終混合物を用いて剤形を調製するステップを含む。一部の実施形態においては、剤形は錠剤形態である。一部の実施形態においては、剤形口腔崩壊形態、たとえば口腔崩壊錠剤形態である。一部の実施形態においては、剤形はビーズ・イン・ア・カプセル（ｂｅａｄｓ−ｉｎ−ａ−ｃａｐｓｕｌｅ）形態である。一部の実施形態においては、剤形は液体（たとえば乳濁液）形態である。
他の実施形態においては、本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分および延長放出を目的として配合された第２の成分を含むコア構造を形成するステップ；上記コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；上記コーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の成分および延長放出を目的として配合された第４の成分と混合するステップを含む。
本願の別の態様は、排尿の頻度を低減するための医薬組成物の製造方法に関する。本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、コア構造を形成するステップ；上記コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；上記コーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分、および延長放出を目的として配合された第４の有効成分と混合して、最終混合物を形成するステップ；ならびに上記最終混合物を錠剤へと圧縮するステップを含む。一部の実施形態においては、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは鎮痛剤を含み、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択され、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、５〜２０００ｍｇの鎮痛剤を含む。
一部の実施形態においては、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの上記少なくとも１つは、（１）アセトアミノフェン；および（２）ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。
一部の実施形態においては、上記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの上記少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤を含む。
本願の別の態様は、排尿の頻度を低減するための医薬組成物の製造方法に関する。本方法は：即時放出を目的として配合された第１の有効成分と、延長放出を目的として配合された第２の有効成分とを含む、コア構造を形成するステップ；上記コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；上記コーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分でコーティングして、二重コーティング済みコア構造を形成するステップを含む。一部の実施形態においては、上記第１、第２および第３の有効成分のうちの少なくとも１つは鎮痛剤を含み、上記第１、第２および第３の有効成分のうちの少なくとも１つは、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択され、上記第１、第２および第３の有効成分のうちの少なくとも１つは、５〜２０００ｍｇの鎮痛剤を含む。
一部の実施形態においては、上記第１、第２および第３の有効成分のうちの上記少なくとも１つは、（１）アセトアミノフェン；および（２）ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤を含む。
一部の実施形態においては、上記第１、第２および第３の有効成分のうちの上記少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤を含む。
本願の別の態様は、排尿の頻度を低減するための医薬組成物の製造方法に関する。本方法は：延長放出を目的として配合された鎮痛剤の第１の対を含むコア構造を形成するステップ；および上記コア構造を、鎮痛剤の第２の対を含むコーティング層でコーティングするステップを含み、上記鎮痛剤の第２の対は即時放出を目的として配合され、上記コア構造または上記コーティング層またはこれら両方は、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤をさらに含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ活性の阻害剤、ＰＧ合成の阻害剤、ＰＧＴ活性の阻害剤、ＰＧＴ発現の阻害剤、ＰＧＲ活性の阻害剤およびＰＧＲ発現の阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態においては、コア構造はまず遅延放出コーティングでコーティングされ、その後、鎮痛剤の第２の対を含むコーティング層でコーティングされ、鎮痛剤の第２の対は、即時放出を目的として配合される。
一部の実施形態においては、本方法は：延長放出を目的として配合された鎮痛剤の第１の対を含む第１の混合物を形成するステップ；即時放出を目的として配合された鎮痛剤の第２の対を含む第２の混合物を形成するステップ；および第１の混合物と第２の混合物とを組み合わせて最終混合物を形成するステップを含み、上記第１の混合物または上記第２の混合物またはこれら両方は、ＰＧ阻害剤、ＰＧＴ阻害剤またはＰＧＲ阻害剤などのＰＧ経路阻害剤をさらに含む。
一部の実施形態においては、第１の混合物、第２の混合物および最終混合物は、固体材料の混合物である。一部の実施形態においては、最終混合物は粉末または顆粒形態をとる。一部の実施形態においては、本方法はさらに、最終混合物を錠剤形態に加圧するステップを含む。一部の実施形態においては、最終混合物は液体、ゲルまたは乳濁液形態をとる。
対となる鎮痛剤の例は、アセトアミノフェンとＮＳＡＩＤ、アセチルサリチル酸とイブプロフェン、アセチルサリチル酸とナプロキセンナトリウム、アセチルサリチル酸とナブメトン、アセチルサリチル酸とアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸とインドメタシン、イブプロフェンとナプロキセンナトリウム、イブプロフェンとナブメトン、イブプロフェンとアセトアミノフェン、イブプロフェンとインドメタシン、ナプロキセンナトリウムとナブメトン、ナプロキセンナトリウムとアセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウムとインドメタシン、ナブメトンとアセトアミノフェン、ナブメトンとインドメタシン、およびアセトアミノフェンとインドメタシンを含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、鎮痛剤の第１の対は、鎮痛剤の第２の対とは異なる。他の実施形態においては、鎮痛剤の第１の対は、鎮痛剤の第２の対と同一である。１つの実施形態においては、鎮痛剤の第１の対および鎮痛剤の第２の対は両方共、アセトアミノフェンとイブプロフェンである。
たとえば延長放出コンポーネントは、胃内で固化するゲル形態へと製剤化してよい。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む医薬組成物は、舌上で迅速に溶けることができる散剤のＰｉｘｉｅ Ｐａｃｋへと製剤される。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む医薬組成物は、低圧縮打錠を用いて、口腔崩壊錠剤へと製剤される。低圧縮においては、口腔崩壊製剤は、従来の錠剤より大幅に弱い力（４〜２０ｋＮ）で圧縮される。一部の実施形態においては、口腔崩壊製剤は、マンニトールなどの口中感を改善する一定の形態の糖を含む。一部の実施形態においては、口腔崩壊錠は凍結乾燥口腔崩壊製剤を用いて製造される。本発明は、制限的であると解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに例示される。
本明細書の全文にわたって引用された全ての参照文献、特許、および公開特許明細書の内容は、その全文を参照文献として本明細書に援用する。
（イブプロフェンによる排尿衝動の阻害）
各々が早すぎる排尿衝動または尿意を経験し、適度に休息をしたと感じる十分な時間の睡眠を取るその能力が妨げられている、男性および女性の志願被験者２０名を組み入れた。各被験者は、就寝時間前にイブプロフェン４００〜８００ｍｇを単回用量として摂取した。少なくとも１４名の被験者が、排尿衝動によって目覚める頻度が高くないために、より良い休息が取れるようになったと報告した。
数例の被験者は、数週間夜間にイブプロフェンを使用した後、排尿衝動の頻度の減少による利益はもはや認識されなかったと報告した。しかし、これらの被験者は、いずれも投与量の摂取を数日控えると利益が回復するとさらに報告した。より最近の試験により、より低い用量で、その後の利点が全く減少されることなく、同様の結果を達成することができることが確認されている。
（炎症性および非炎症性刺激物へのマクロファージの反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
本試験は、ＣＯＸ２およびプロスタグランジン（ＰＧＥ、ＰＧＨなど）を介した炎症性および非炎症性刺激物に対するマクロファージ反応を制御する際の、鎮痛剤および抗ムスカリン剤の用量およびインビトロ有効性を判定するようデザインされている。膀胱細胞における炎症および非炎症エフェクターに対し、ベースライン（用量および動態）反応を確立する。簡単に述べると、多様なエフェクターの存在下および非存在下で、培養細胞を鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤に曝露する。
エフェクターは：炎症性刺激物として炎症性物質且つＣｏｘ２誘導物質であるリポ多糖（ＬＰＳ）；非炎症性刺激物として平滑筋収縮刺激剤であるカルバコールまたはアセチルコリン；陽性対照として既知のアセチルコリン放出阻害剤であるボツリヌス神経毒素Ａ；および細胞内でシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）および末端プロスタグランジンシンターゼによるアラキドン酸（ＡＡ）、γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の連続酸化後に生成されるプロスタグランジンの前駆体としてＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡを含む。
鎮痛剤は：アスピリンなどのサリチレート；アドビル、モトリン、ヌプリンおよびメディプレンなどのイソブチルプロパンフェノール酸誘導体（イブプロフェン）；アレヴェ、アナプロックス、アンタルジン、フェミナックスウルトラ、フラナックス、インザ、ミドール長時間鎮痛、ナルゲシン、ナポシン、ナプレラン、ナプロゲシック、ナプロシン、ナプロシン懸濁液、ＥＣ−ナプロシン、ナロシン、プロキセン、シンフレックスおよびゼノビドなどのナプロキセンナトリウム；インドメタシン（インドシン）などの酢酸誘導体、ナブメトンまたはレラフェンなどの１−ナフタレン酢酸誘導体；アセトアミノフェンまたはパラセタモール（タイレノール）などのＮ−アセチルパラアミノフェノール（ＡＰＡＰ）誘導体；およびセレコキシブを含む。
抗ムスカリン薬はオキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシンおよびアトロピンを含む。
マクロファージを以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。次に、ＰＧＨ２；ＰＧＥ；ＰＧＥ２；プロスタサイクリン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＴＮＦ−αの放出；ＣＯＸ２活性；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＣＯＸ２ ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現について細胞を分析する。
（材料および方法）
（マクロファージ細胞）
本試験ではマウスＲＡＷ２６４．７またはＪ７７４マクロファージ細胞（ＡＴＣＣより入手）を用いた。細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０を含有する培地で維持した。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で培養し、週に１回分割（継代）した。
（マクロファージ細胞のインビトロ鎮痛剤処理）
ＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞は、１ウェルにつき細胞培地１００μＬ中１．５×１０５個細胞／ウェルの細胞密度で９６ウェルプレートに播種した。細胞は、（１）多様な濃度の鎮痛剤（アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンまたはナプロキセン）、（２）マクロファージ細胞に対する炎症性刺激のエフェクターである、多様な濃度のリポ多糖（ＬＰＳ）、（３）非炎症性刺激のエフェクターである、多様な濃度のカルバコールまたはアセチルコリン、（４）鎮痛剤とＬＰＳまたは（５）鎮痛剤とカルバコールまたはアセチルコリンで処理した。簡単に述べると、鎮痛剤を無ＦＢＳ培地（すなわち１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０）に溶解し、同培地で連続希釈することにより所望の濃度に希釈した。ＬＰＳ非存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液５０μＬと無ＦＢＳ培地５０μＬを各ウェルに加えた。ＬＰＳ存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液５０μＬと無ＦＢＳ培地中のＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来）５０μＬを各ウェルに加えた。全ての条件を２回ずつ試験した。
２４または４８時間培養後、培養上清１５０μＬを採取し、８，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ＥＬＩＳＡによるサイトカイン反応の分析のため−７０℃で保存した。細胞は捕集し、且つリン酸緩衝液（ＰＢＳ）５００μＬに遠心分離（１，５００ｒｐｍ、４℃で５分間）することにより洗浄した。その後、細胞の半分は液体窒素中で急速冷凍し、−７０℃で保存した。残りの細胞は蛍光モノクローナル抗体で染色し、フローサイトメトリーで分析した。
（共刺激分子発現のフローサイトメトリー分析）
フローサイトメトリー分析用に、マクロファージを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液（２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．０１％ＮａＮ３を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ））で希釈し、ＦＩＴＣ−コンジュゲート抗ＣＤ４０、ＰＥ−コンジュゲート抗ＣＤ８０、ＰＥコンジュゲート抗ＣＤ８６抗体、抗ＭＨＣクラスＩＩ（Ｉ−Ａｄ）ＰＥ（ＢＤバイオサイエンス）を添加して、４℃で３０分間染色した。その後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液３００μＬ中で遠心分離（１，５００ｒｐｍ、４℃で５分間）することにより洗浄した。２回目の洗浄後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液２００μＬに再懸濁し、さらにＡｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメーター（ＢＤバイオサイエンス）を用いて、所与のマーカー（単陽性）、またはマーカーの組み合わせ（二重陽性）を発現した細胞の割合を分析した。
（ＥＬＩＳＡによるサイトカイン反応の分析）
培養上清をサイトカイン特異的ＥＬＩＳＡに付し、鎮痛剤、ＬＰＳ単独、またはＬＰＳと鎮痛剤の組み合わせにより処理したマクロファージの培養におけるＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−α反応を判定した。分析は、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．５）中の抗マウスＩＬ−６、ＴＮＦ−α ｍＡｂ（ＢＤバイオサイエンス）またはＩＬ−１β ｍＡｂ（Ｒ＆Ｄシステムズ）１００μＬで一晩コーティングしたＮｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅｓ（Ｎｕｎｃ）上で実施した。ＰＢＳ（２００μＬ／ウェル）で２回洗浄した後、各ウェルにＰＢＳ３％ＢＳＡ２００μＬを添加し（ブロッキング）、さらにプレートを室温で２時間インキュベートした。２００μＬ／ウェルを添加することによりプレートを再度２回洗浄し、サイトカイン標準液および培養上清の連続希釈１００μＬをそれぞれ２ウェルに添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。最後に、プレートを２回洗浄し、二次ビオチニル化抗マウスＩＬ−６、ＴＮＦα ｍＡｂ（ＢＤバイオサイエンス）またはＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄシステムズ）１００μＬ、その後ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチンｍＡｂ（ベクターラボラトリーズ）でインキュベートした。２，２’−アジノ−ビス（３）−エチルベンジルチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）基質およびＨ２Ｏ２（シグマ）の添加によって呈色反応を発生させ、Ｖｉｃｔｏｒ（登録商標）Ｖマルチラベルプレートリーダー（パーキンエルマー）により４１５ｎｍにおける吸光度を測定した。
（ＣＯＸ２活性と、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生の測定）
培養マクロファージ中のＣＯＸ２活性は、連続競合ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）により測定する。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生は、ｃＡＭＰアッセイおよびｃＧＭＰアッセイにより判定する。これらのアッセイは当該技術で常用的に実施される。
(結果)
表１は、Ｒａｗ２６４マクロファージ細胞株を用いて実施した実験、および共刺激分子ＣＤ４０およびＣＤ８０の細胞表面発現に対する鎮痛剤の効果についての主要な所見を要約する。これらの分子の発現はＣＯＸ２および炎症性シグナルによって刺激されるので、これを評価してＣＯＸ２阻害の機能的結果を判定した。
表２に示すように、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、共刺激分子の発現を阻害するのではなくむしろ促進するとみられる最高用量（すなわち５×１０６ｎＭ）を除き、全ての試験用量（すなわち５×１０５ｎＭ、５×１０４ｎＭ、５×１０３ｎＭ、５×１０２ｎＭ、５０ｎＭおよび５ｎＭ）で、マクロファージによる共刺激分子ＣＤ４０およびＣＤ８０の基礎的発現を阻害する。図１Ａおよび１Ｂに示すように、ＣＤ４０およびＣＤ５０発現に対するそのような阻害効果は、０．０５ｎＭ（すなわち０．００００５μＭ）と低い鎮痛剤用量で認められた。この所見は、小用量の鎮痛剤の制御放出は大用量の急激な送達よりも好ましくなりうるという概念を裏付ける。実験より、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが、ＬＰＳの誘導によるＣＤ４０およびＣＤ８０の発現に対し、同様の阻害効果を有することも明らかになった。
Figure 2018538310
Figure 2018538310
表３は、ヒト成人において経口治療用量を投与した後、鎮痛剤の血清レベルを測定した数件の試験の結果を要約する。表３に示すように、経口治療用量の投与後の最高血清レベルは、１０４から１０５ｎＭの範囲内にある。したがって、表２におけるインビトロ試験した鎮痛剤の用量は、ヒトにおいてインビボで達成可能な濃度の範囲を包含する。
Figure 2018538310
（炎症性および非炎症性刺激へのマウス膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
本試験は、実施例２で判定した鎮痛剤の至適用量が、細胞培養または組織培養中の膀胱平滑筋細胞にどのように影響するか特性解析し、且つ異なるクラスの鎮痛剤が相乗作用して、ＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。
マウス膀胱平滑筋細胞の一次培養を以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
次に、ＰＧＨ２；ＰＧＥ；ＰＧＥ２；プロスタサイジン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＴＮＦ−αの放出；ＣＯＸ２活性；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＣＯＸ２ ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現について細胞を分析する。
（材料および方法）
（マウス膀胱細胞の分離および精製）
安楽死動物Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８〜１２週齢）より膀胱細胞を摘出し、さらに酵素消化により細胞を分離した後パーコール勾配上で精製した。簡単に述べると、マウス１０匹から採取した膀胱を、消化緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０、２％ウシ胎児血清、０．５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ、３０μｇ／ｍＬ ＤＮアーゼ）１０ｍＬ中で、はさみを用いて細かなスラリー状に細断した。膀胱スラリーを３７℃で３０分間酵素的に消化した。未消化の断片はセルトレーナーでさらに分散させた。細胞懸濁液をペレット化し、単核球上の精製用不連続２０％、４０％、および７５％パーコール勾配に加えた。各実験には５０〜６０個の膀胱を用いた。
ＲＰＭＩ１６４０で複数回洗浄した後、膀胱細胞を１０％ウシ胎児血清、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、透明底黒色９６ウェル細胞培養マイクロプレートに、細胞密度３×１０４／ウェルで１００μＬを播種した。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。
（細胞のインビトロ鎮痛剤処理）
膀胱細胞を、鎮痛剤溶液（５０μＬ／ウェル）単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール（１０モル、５０μＬ／ウェル）、または非炎症性刺激物の例としてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍのリポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍＬ，５０μＬ／ウェル）と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないＲＰＭＩ１６４０をウェルに５０μＬ加えて最終体積を２００μＬに調節した。
２４時間培養した後、培養上清１５０μＬを採取し、８，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ＥＬＩＳＡによるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）反応の分析のため−７０℃で保存した。細胞を固定し、透過処理し、ブロッキングして、蛍光原基質を用いてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）を検出した。一部の実験細胞は、ＣＯＸ２反応の分析のためにインビトロで１２時間刺激した。
（ＣＯＸ２反応の分析）
ＣＯＸ２反応は、ヒト／マウス総ＣＯＸイムノアッセイ（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用い、メーカーの指示に従って、細胞ベースＥＬＩＳＡにより分析した。簡単に述べると、細胞の固定および透過処理の後、マウス抗総ＣＯＸ２およびウサギ抗総ＧＡＰＤＨを、透明底黒色９６ウェル細胞培養マイクロプレートのウェルに加えた。インキュベーションおよび洗浄後、ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ、およびＡＰコンジュゲート抗ウサギＩｇＧをウェルに加えた。さらに１回インキュベートして１連の洗浄を実施した後、ＨＲＰ−およびＡＰ−蛍光原基質を添加した。最後に、Ｖｉｃｔｏｒ（登録商標）Ｖマルチラベルプレートリーダー（パーキンエルマー）を用いて、６００ｎｍ（ＣＯＸ２蛍光）および４５０ｎｍ（ＧＡＰＤＨ蛍光）で発光する蛍光を読み取った。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として測定し、ハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨに対して正規化した、総ＣＯＸ２の相対レベルとして表記する。
（ＰＧＥ２反応の分析）
プロスタグランジンＥ２反応は、連続競合ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）により分析した。より具体的には、培養上清またはＰＧＥ２標準液を、ヤギ抗マウスポリクローナル抗体でコーティングした９６ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルに加えた。マイクロプレートシェーカー上で１時間インキュベートした後、ＨＲＰコンジュゲートＰＧＥ２を添加し、プレートを室温でさらに２時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄しＨＲＰ基質溶液を各ウェルに加えた。３０分間呈色させ、硫酸の添加により反応を停止した後、５７０ｎｍで波長補正しながら４５０ｎｍでプレートを読み取った。結果はＰＧＥ２の平均ｐｇ／ｍＬとして表記する。
（その他の分析）
ＰＧＨ２；ＰＧＥ、プロスタサイジン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；およびＴＮＦ−αの放出；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＣＯＸ２ ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現を、実施例２に記載の通りに判定する。
（結果）
（鎮痛剤は炎症性刺激物に対するマウス膀胱細胞のＣＯＸ２反応を阻害する）
数種類の鎮痛剤（アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセン）を、５μＭまたは５０μＭの濃度でマウス膀胱細胞に対して試験し、鎮痛剤がＣＯＸ２反応を誘導することが可能であるか判定した。２４時間培養の分析より、試験した鎮痛剤はいずれもインビトロでマウス膀胱細胞のＣＯＸ２反応を誘導しないことが示された。
カルバコールまたはＬＰＳ刺激へのマウス膀胱細胞のＣＯＸ２反応に対する、これらの鎮痛剤の効果もインビトロで試験した。表１に示すように、試験したカルバコールの用量はマウス膀胱細胞のＣＯＸ２レベルに対して有意な効果がない。その一方で、ＬＰＳは総ＣＯＸ２レベルを有意に上昇させた。興味深いことに、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、いずれもＣＯＸ２レベルに対するＬＰＳの作用を抑制することが可能であった。鎮痛剤の抑制効果は、これらの薬剤が５μＭまたは５０μＭのいずれかで試験された場合に見られた（表４）。
Figure 2018538310
（鎮痛剤は炎症性刺激に対するマウス膀胱細胞のＰＧＥ２反応を阻害する）
マウス膀胱細胞の培養上清におけるＰＧＥ２の分泌を測定して、鎮痛剤によるマウス膀胱細胞ＣＯＸ２レベルの変化の生物学的重要性を判定した。表５に示すように、非刺激膀胱細胞またはカルバコールの存在下で培養された膀胱細胞の培養上清中に、ＰＧＥ２は検出されなかった。上述のＣＯＸ２反応と一致して、ＬＰＳによるマウス膀胱細胞の刺激は高レベルのＰＧＥ２の分泌を誘導した。鎮痛剤アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンの添加により、ＰＧＥ２分泌に対するＬＰＳの作用が抑制され、また、５または５０μＭ用量の鎮痛剤で処理された細胞の反応の間には差は見られなかった。
Figure 2018538310
まとめると、これらのデータより、５μＭまたは５０μＭの鎮痛剤単独では、マウス膀胱細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応を誘導しないことが示される。しかし、５μＭまたは５０μＭの鎮痛剤は、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）でインビトロ刺激したマウス膀胱細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応を有意に阻害する。カルバコール（１ｍＭ）で刺激されたマウス膀胱細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応に対しては、鎮痛剤の有意な効果は認められなかった。
（マウス膀胱平滑筋細胞収縮に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
培養マウスまたはラット膀胱平滑筋細胞およびマウスまたはラット膀胱平滑筋組織を、多様な濃度の鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の存在下で、炎症性刺激および非炎症性刺激に曝露する。刺激誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。マウス膀胱平滑筋細胞の一次培養を下記による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（材料および方法）
実施例３に記載された通りに、一次マウス膀胱細胞を分離する。一部の実験においては、膀胱組織の培養を用いる。膀胱平滑筋細胞の収縮をＧｒａｓｓポリグラフ（Ｑｕｉｎｃｙ Ｍａｓｓ、米国）で記録する。
（マウス膀胱平滑筋細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応に対する経口鎮痛剤および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有するマウスに、アスピリン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、インドシン、ナブメトン、タイレノール、セレコキシブ、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、アトロピンおよびその組み合わせの経口用量を投与する。対照群は、非投与正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有する非投与ＯＡＢマウスを含む。最終投与より３０分後、膀胱を採取し、生体外でカルバコールまたはアセチルコリンにより刺激する。一部の実験においては、膀胱をカルバコールで刺激する前にボツリヌス神経毒素Ａで処理する。動物は代謝ケージで維持し、排尿の頻度（および尿量）を評価する。水摂取量およびケージ敷き藁重量をモニタリングすることにより、膀胱排出量を算出する。ＥＬＩＳＡにより血清ＰＧＨ２、ＰＧＥ、ＰＧＥ２、プロスタサイジン、トロンボキサン、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを測定する。フローサイトメトリーで全血球中のＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＭＨＣクラスＩＩ発現を測定する。
実験終了時に動物を安楽死させ、Ｇｒａｓｓポリグラフで生体外膀胱収縮を記録する。膀胱の一部をホルマリンで固定し、免疫組織化学検査によりＣＯＸ２反応を分析する。
（炎症性および非炎症性刺激へのヒト膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
本試験は、実施例１〜５で判定した鎮痛剤の至適用量が、細胞培養または組織培養中のヒト膀胱平滑筋細胞にどのように影響するか特性解析し、且つ異なるクラスの鎮痛剤が相乗作用してＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。
ヒト膀胱平滑筋細胞を以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
次に、ＰＧＨ２；ＰＧＥ；ＰＧＥ２；プロスタサイジン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＴＮＦαの放出；ＣＯＸ２活性；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦαおよびＣＯＸ２ ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現について細胞を分析する。
（ヒト膀胱平滑筋細胞収縮に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
培養ヒト膀胱平滑筋細胞を、多様な濃度の鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の存在下で、炎症性刺激および非炎症性刺激に曝露する。刺激誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。
ヒト膀胱平滑筋細胞を以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
膀胱平滑筋細胞の収縮をＧｒａｓｓポリグラフ（Ｑｕｉｎｃｙ Ｍａｓｓ、米国）で記録する。
（炎症性および非炎症性シグナルへの正常ヒト膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤の効果）
（実験デザイン）
（正常ヒト膀胱平滑筋細胞の培養）
正常ヒト膀胱平滑筋細胞は、肉眼的に正常なヒト膀胱片から酵素消化によって分離した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃での培養によりインビトロで消費し、週に１回、細胞を剥離させるトリプシン処理の後で、新たな培養フラスコに再播種することにより継代した。培養第１週目は、培地に０．５ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、２ｎｇ／ｍＬ線維芽細胞成長因子、および５μｇ／ｍＬインスリンを添加した。
（正常ヒト膀胱平滑筋細胞のインビトロ鎮痛剤処理）
トリプシン処理し、細胞密度３×１０４細胞／ウェル１００μＬでマイクロ培養プレートに播種した膀胱平滑筋細胞を、鎮痛剤溶液（５０μＬ／ウェル）単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール（１０モル、５０μＬ／ウェル）、または非炎症性刺激物の例としてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍのリポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍＬ、５０μＬ／ウェル）と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないＲＰＭＩ１６４０をウェルに５０μＬ加えて、最終体積を２００μＬに調節した。
２４時間培養した後、培養上清１５０μＬを採取し、８，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ＥＬＩＳＡによるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）反応の分析のため−７０℃で保存した。細胞を固定し、透過処理し、ブロッキングして、蛍光原基質を用いてＣＯＸ２を検出した。一部の実験では、ＣＯＸ２、ＰＧＥ２およびサイトカイン反応の分析を目的として、細胞をインビトロで１２時間刺激した。
（ＣＯＸ２、ＰＧＥ２およびサイトカイン反応の分析）
ＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応を実施例３に記載の方法で分析した。サイトカイン反応を実施例２に記載の方法で分析した。
（結果）
鎮痛剤は、炎症性および非炎症性刺激に対する正常ヒト膀胱平滑筋細胞のＣＯＸ２反応を阻害する―２４時間培養後の細胞および培養上清の分析により、試験した鎮痛剤は、いずれも単独で正常ヒト膀胱平滑筋細胞のＣＯＸ２反応を誘導しないことが示された。しかし表６に要約したように、カルバコールは、正常ヒト膀胱平滑筋細胞において低いながらも有意なＣＯＸ２反応を誘導した。その一方で、ＬＰＳ処理は正常ヒト膀胱平滑筋細胞においてより高いレベルのＣＯＸ２反応をもたらした。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、いずれもＣＯＸ２レベルに対するカルバコールおよびＬＰＳの作用を抑制することが可能であった。これらの薬剤が５μＭまたは５０μＭのいずれで試験された場合でも、ＬＰＳ誘導性反応に対する鎮痛剤の抑制効果が見られた。
Figure 2018538310
鎮痛剤は炎症性および非炎症性刺激に対する正常ヒト膀胱平滑筋細胞のＰＧＥ２反応を阻害する―カルバコールおよびＬＰＳは、上述のＣＯＸ２反応の誘導と一致して、いずれも正常ヒト膀胱平滑筋細胞によるＰＧＥ２の産生を誘導した。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンも、５μＭまたは５０μＭでＬＰＳ誘導性ＰＧＥ２反応を抑制することが確認された（表７）。
Figure 2018538310
鎮痛剤は炎症性刺激に対する正常ヒト膀胱細胞のサイトカイン反応を阻害する―２４時間培養後の細胞および培養上清の分析により、試験した鎮痛剤は、いずれも単独で正常ヒト膀胱平滑筋細胞におけるＩＬ−６またはＴＮＦα分泌を誘導しないことが示された。表８および９に示されるように、正常ヒト膀胱平滑筋細胞において、カルバコール試験用量は低いながらも有意なＴＮＦαおよびＩＬ−６反応を誘導した。その一方で、ＬＰＳ処理によりこれらの炎症誘発性サイトカインの強い誘導がもたらされた。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、ＴＦＮαおよびＩＬ−６反応に対するカルバコールおよびＬＰＳの作用を抑制する。これらの薬剤が５μＭまたは５０μＭのいずれで試験された場合でも、ＬＰＳ誘導性反応に対する鎮痛剤の抑制効果が見られた。
Figure 2018538310
Figure 2018538310
一次正常ヒト膀胱平滑筋細胞を分離し、培養し、非炎症性（カルバコール）および炎症性（ＬＰＳ）刺激物の存在下で、鎮痛剤に対するその反応について評価した。この試験の目標は、正常ヒト膀胱平滑筋細胞が、マウス膀胱細胞で先に認められた所見を繰り返すか否かを判定することであった。
上述の実験は、遅延放出、または延長放出製剤、または遅延および延長放出製剤中の鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤によって繰り返される。
上記は、当業者に本発明を実践する方法を教示することを目的としており、且つ本記載を読んだ後で当業者に明らかとなる、その明白な変更または変法の全てを詳述することを意図していない。しかし、そうした全ての明白な変更および変法は、以下の請求項に定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。請求項は、文脈が具体的に反対のことを示さない限り、請求された要素およびそこで意図される目的を満たすために有効である任意の順にあるステップを包含するよう意図される。

Claims (50)

  1. 排尿の頻度を低減するための医薬組成物を製造するための方法であって：
    即時放出を目的として配合された第１の有効成分および延長放出を目的として配合された第２の有効成分を含む、第１の混合物を形成するステップ；
    前記第１の混合物を遅延放出コーティングでコーティングして、コア構造を形成するステップ；
    前記コア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分および延長放出を目的として配合された第４の有効成分を含む第２の混合物でコーティングするステップ
    を含み、
    前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む、方法。
  2. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、鎮痛剤を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは：
    （１）プロスタグランジン経路阻害剤；ならびに
    （２）アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン活性の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２に記載の方法。
  5. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン合成の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２に記載の方法。
  6. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン輸送因子活性またはプロスタグランジン輸送因子発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２に記載の方法。
  7. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン受容体活性またはプロスタグランジン受容体発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２に記載の方法。
  8. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記遅延放出コーティングは腸溶性コーティングである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記腸溶性コーティングは、ｐＨ依存性ポリマーを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記遅延放出コーティングは、外側半透過性ポリマー層で被覆された膨潤層を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記第２の有効成分、または前記第４の有効成分、または前記第２の有効成分および前記第４の有効成分の両方は、拡散制御放出を実現する延長放出コーティングまたはポリマーマトリクスを備える活性コアを含む、請求項１に記載の方法。
  13. 請求項１に記載の方法によって製造される、医薬組成物。
  14. 排尿の頻度を低減するための医薬組成物を製造するための方法であって：
    即時放出を目的として配合された第１の有効成分および延長放出を目的として配合された第２の有効成分を含む、コア構造を形成するステップ
    前記コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；
    前記コーティング済みコア構造を、即時放出を目的として配合された第３の有効成分および延長放出を目的として配合された第４の有効成分と混合して、最終混合物を形成するステップ；ならびに
    前記最終混合物を用いて剤形を調製するステップ
    を含み、
    前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む、方法。
  15. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、鎮痛剤を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは：
    （１）プロスタグランジン経路阻害剤；ならびに
    （２）アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン活性の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン合成の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン輸送因子活性またはプロスタグランジン輸送因子発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン受容体活性またはプロスタグランジン受容体発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項１５に記載の方法。
  21. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤である、請求項１５に記載の方法。
  22. 請求項１４に記載の方法によって製造される、医薬組成物。
  23. 排尿の頻度を低減するための医薬組成物を製造するための方法であって：
    即時放出を目的として配合された第１の有効成分および延長放出を目的として配合された第２の有効成分を含む、コア構造を形成するステップ
    前記コア構造を遅延放出コーティングでコーティングして、コーティング済みコア構造を形成するステップ；
    前記コーティング済みコア構造を、延長放出を目的として配合された第３の有効成分でコーティングして、延長放出層コーティング済みコア構造を形成するステップ；ならびに
    前記延長放出層コーティング済みコア構造を、第４の有効成分でコーティングするステップを含み、
    前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む、方法。
  24. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、鎮痛剤を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは：
    （１）プロスタグランジン経路阻害剤；ならびに
    （２）アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤
    を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン活性の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン合成の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン輸送因子活性またはプロスタグランジン輸送因子発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン受容体活性またはプロスタグランジン受容体発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項２４に記載の方法。
  30. 前記第１、第２、第３および第４の有効成分のうちの少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤である、請求項２４に記載の方法。
  31. 請求項２３に記載の方法によって製造される、医薬組成物。
  32. 即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第１のコンポーネントであって、前記第１のコンポーネントは、前記サブコンポーネントを投与直後に放出するよう配合される、第１のコンポーネント；ならびに
    即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネントであって、前記第２のコンポーネントは、前記サブコンポーネントの遅延放出を目的として配合される、第２のコンポーネント
    を含む、医薬組成物であって、
    前記第１のコンポーネントまたは前記第２のコンポーネント中の前記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、プロスタグランジン経路阻害剤を含む有効成分を含む、医薬組成物。
  33. 前記第１のコンポーネントおよび前記第２のコンポーネント中の前記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、鎮痛剤を含む有効成分を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つの中の前記有効成分は：
    （１）アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤；ならびに
    （２）プロスタグランジン経路阻害剤
    を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン活性の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン合成の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン輸送因子活性またはプロスタグランジン輸送因子発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
  38. 前記プロスタグランジン経路阻害剤は、プロスタグランジン受容体活性またはプロスタグランジン受容体発現の阻害剤であり、
    前記鎮痛剤はアセトアミノフェンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
  39. 前記第２のコンポーネントは、腸溶性コーティングでコーティングされる、請求項３２に記載の医薬組成物。
  40. 前記第２のコンポーネントは、経口投与後１〜４時間の遅延時間の後に、前記サブコンポーネントを放出するよう配合される、請求項３２に記載の医薬組成物。
  41. 前記第１のコンポーネント中の前記延長放出サブコンポーネントは、約２〜１０時間の時間間隔にわたって前記有効成分を放出するよう配合される、請求項３２に記載の医薬組成物。
  42. 前記第２のコンポーネント中の前記延長放出サブコンポーネントは、約２〜１０時間の時間間隔にわたって前記有効成分を放出するよう配合される、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 前記第１のコンポーネントまたは前記第２のコンポーネントの前記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
  44. 即時放出サブコンポーネントを含む第１のコンポーネントであって、前記即時放出サブコンポーネントは、鎮痛剤およびプロスタグランジン経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含み、前記第１のコンポーネントは、前記サブコンポーネントを経口投与直後に放出するよう配合される、第１のコンポーネント；ならびに
    即時放出サブコンポーネントおよび延長放出サブコンポーネントを含む第２のコンポーネントであって、前記第２のコンポーネントは、前記サブコンポーネントを、胃内容物の排出後に放出するよう配合される、第２のコンポーネント
    を含む、医薬組成物であって、
    前記第１のコンポーネントまたは前記第２のコンポーネント中の前記サブコンポーネントのうちの少なくとも１つは、鎮痛剤およびプロスタグランジン経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含む、医薬組成物。
  45. 前記鎮痛剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記第２のコンポーネントは、経口投与後１〜４時間の遅延時間の後に、前記サブコンポーネントを放出するよう配合される、請求項４４に記載の医薬組成物。
  47. 前記第１のコンポーネントは、延長放出サブコンポーネントをさらに含み、
    前記延長放出サブコンポーネントは、鎮痛剤およびプロスタグランジン経路阻害剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含む有効成分を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
  48. 前記第１のコンポーネントの前記即時放出サブコンポーネント中の前記有効成分、ならびに前記第２のコンポーネントの前記即時放出サブコンポーネントおよび前記延長放出サブコンポーネント中の前記有効成分は、抗ムスカリン剤、抗利尿剤および鎮痙剤からなる群から選択される作用剤をさらに含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
  49. アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤを、それぞれ５〜２０００ｍｇの量で含む、即時放出コンポーネント；ならびに
    アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤを、それぞれ５〜２０００ｍｇの量で含む、延長放出コンポーネント
    を含む、医薬組成物であって、
    前記即時放出コンポーネント、または前記延長放出コンポーネント、または前記即時放出コンポーネントおよび前記延長放出コンポーネントの両方は、プロスタグランジン経路阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
  50. 前記延長放出コンポーネントはさらに、遅延放出コーティングでコーティングされる、請求項４９に記載の医薬組成物。
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