CN108601747A - 用于治疗疼痛的防滥用的透皮递送装置和包含类阿片激动剂和不透皮递送的类阿片拮抗剂的n-氧化物衍生物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含药物组合物的透皮递送装置，其中所述组合物包含类阿片拮抗剂的N‑氧化物衍生物或其盐以及类阿片激动剂或其盐。

Description

用于治疗疼痛的防滥用的透皮递送装置和包含类阿片激动剂 和不透皮递送的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的组合物
背景
本发明涉及一种透皮递送装置，其包含式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐，以及类阿片激动剂或其盐。本发明还涉及用于透皮递送的药物组合物，其包含式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐、类阿片激动剂或其盐和粘合剂和/或基质形成聚合物，并且涉及制备所述组合物的方法。本发明还涉及所述透皮递送装置和所述组合物的医学用途。
介绍
通常需要提供防滥用防破坏形式的包含组合物的药物和递送装置，从而使药品以想要的方式服用的机会最大化。这进而确保药物可能具有所需要的全部药理学作用。甚至更重要的是，提供防破坏形式的药物和递送装置意味着它们更难被滥用。
包含特定形式的药剂的药物当然较其他药物更可能被针对性地滥用。包含类阿片激动剂的透皮递送装置常常是滥用的目标，这主要是因为它们倾向于包含相对大量的在延长的时间期间释放的类阿片激动剂。
类阿片激动剂是用于治疗和管理疼痛的重要药物。滥用者通常计划修改包含类阿片激动剂的递送装置，特别是包含相对大量的类阿片激动剂的透皮递送装置，然后以这样的方式施用类阿片激动剂：使得在短时间内获得高的体内浓度，从而经历欣快感(euphorogenic effect)。例如，存在于透皮递送装置中的包含类阿片激动剂的组合物可以被从装置中提取出来并以单次剂量口服施用。发生的另一种形式的滥用是从透皮递送装置中提取包含类阿片激动剂的组合物，从而得到之后可以通过注射笼统施用的溶液。
为了使滥用发生的可能性降至最低，已经开发了多种策略策略来提供防破坏形式的类阿片激动剂，并且特别是透皮递送装置。例如，已经提议了包含由不可渗透的阻挡层隔开的类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的透皮贴片，使得所述拮抗剂仅在所述贴片被咀嚼或在提取过程中被浸没在溶剂中时才释放。还已经公开了其他的递送装置，其中类阿片激动剂和类阿片拮抗剂被物理隔开。
然而，这种类型的防破坏的透皮递送装置的缺点在于，滥用者可以在试图提取类阿片激动剂之前成功地分开递送装置中包含类阿片激动剂的部分或部件。如果成功了，则滥用者咀嚼或提取所分开的部分，他/她将可能实现在不存在类阿片拮抗剂的情况下递送相对大量的类阿片激动剂，这将导致想要的欣快感。
US2004/0033253公开了包含类阿片物质或其盐和酰基类阿片拮抗剂或其盐的防破坏的透皮递送装置。所述透皮递送装置允许将止痛有效量的类阿片物质透皮施用给受试者。酰基类阿片拮抗剂基本上是皮肤不渗透的，因此，如果按照目的使用所述装置，即，透皮使用，酰基类阿片拮抗剂不影响类阿片激动剂的止痛作用。然而，另一方面，如果所述装置被破坏，并且滥用者尝试从所述装置提取类阿片物质，那么酰基类阿片拮抗剂也被提取出来，并且其在体内水解，从而产生抑制类阿片物质的致欣快感的类阿片拮抗剂。
在US2004/0033253中，酰基类阿片拮抗剂被记载为具有一个或多个羟基的类阿片拮抗剂，其中一部分羟基被酰基取代。US2004/0033253中提及的具体实例包括在不同羟基结构部分上的酰基。还记载了宽泛范围的酰基。
WO2009/120889记载了包含与类阿片拮抗剂组合的类阿片物质、类阿片激动剂-拮抗剂或其前药的组合物和透皮递送装置。所述类阿片拮抗剂在剂型中是不溶的，或者不以治疗速率或程度透过皮肤吸收。这可以通过将拮抗剂包封或包衣或以纳米颗粒或微粒形式提供而实现。然而，如果所述组合物或装置被滥用，则包封层或包衣溶解，并且拮抗剂被释放出来，从而抵消类阿片激动剂的作用。
尽管如此，仍然需要用于类阿片激动剂的防破坏的组合物，特别是防破坏的透皮递送装置。
发明概述
就第一方面而言，本发明提供包含药物组合物的透皮递送装置，其中所述组合物包含式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐和类阿片激动剂或其盐：
其中，
R1选自任选取代的C1-8烷基和任选取代的C2-8烯基；
R2选自OH，H，OC1-8烷基，NHCOR，NR1COR，CONR1R和CONHR，其中R是烃基，或R2形成桥接到R3所连接的碳的桥；
当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，OC1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基，或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且R4选自H，CONHR，CONR1R，NHCOR，NR1COR和C(OH)(R1)2，其中R是烃基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团；
R5选自OH，OC1-8烷基，OCOR1，H和CONH2；
R6和R7各自独立地选自H，OH和OC1-8烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成二氢呋喃环；以及
所示环己基环中的每个虚线键可以存在或不存在，条件是两个虚线键不可以同时存在。
就另一方面来看，本发明提供包含式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐、类阿片激动剂或其盐和粘合剂和/或基质形成聚合物的药物组合物。
就另一方面来看，本发明提供制备前文定义的组合物的方法，所述方法包括混合前述式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐、类阿片激动剂或其盐和粘合剂和/或基质形成聚合物。
就另一方面来看，本发明提供包含前述组合物的透皮剂型。
就另一方面来看，本发明提供前文定义的组合物，其用于医药。
就另一方面来看，本发明提供前文定义的组合物，其用于治疗疼痛。
就另一方面来看，本发明提供前文定义的组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
就另一方面来看，本发明提供治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用前文定义的药物组合物或透皮递送装置。
就另一方面来看，本发明提供新型的类阿片拮抗剂的N-氧化物或其盐。
定义
用于本文时，除非另外指明，术语“防破坏”和“防滥用”可互换使用。
用于本文时，术语“N-氧化物”是指胺氧化物或胺N-氧化物。N-氧化物包括N-O键，以及三个连接在氮上的另外的氢和/或烃链。
用于本文时，术语“拮抗剂”是指与类阿片受体结合并且由此阻止激动剂与所述受体结合的化合物。用于本文时，该术语包括完全不激活所述受体的完全拮抗剂和产生弱类阿片激动剂作用的部分拮抗剂。
用于本文时，术语“类阿片拮抗剂”是指包含核心结构(A)的化合物，其中R是烃基：
优选的类阿片拮抗剂包含核心结构(B)，其中R是烃基：
用于本文时，术语“类阿片激动剂”是指结合至类阿片受体并且激活该受体从而诱导诸如疼痛缓解和镇静的作用的任意天然的、半合成的或合成的化合物。
用于本文时术语“烷基”是指饱和的、直链的、支链的或环状基团。烷基可以是取代的或未取代的。
用于本文时，术语“烯基”是指包含双键的直链、支链或环状的基团。烯基可以是取代的或未取代的。
用于本文时，术语“环烷基”是指包含3-10个碳原子的饱和的或部分饱和的单环或双环烷基环系统。环烷基可以是取代的或未取代的。
用于本文时，术语“芳基”是指包含至少一个芳香环的基团。术语芳基包括杂芳基和稠环系统，其中一个或多个芳香环稠合成环烷基环。芳基可以是取代的或未取代的。
用于本文时，术语“烃基”是指衍生自烃基团的单价基团。“烃基”是包含碳、氢和任选地其他原子(例如，卤素原子)的基团。
用于本文时，术语“卤素”包括选自由F、Cl、Br和I组成的组的原子。
用于本文时，术语“杂环”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的环基团。用于本文时，该术语包括芳香和非芳香环基团。杂环基可以是取代的或未取代的。
用于本文时，术语“连接基团”是指将两个以上其他基团连接在一起的原子和/或键的集合。
用于本文时，术语“透皮递送”是指透过个体皮肤表面施用化合物，例如，类阿片激动剂，以使药剂透过皮肤组织并且进入个体的血流。
用于本文时，术语“透皮递送装置”意指任意这样的装置：其在与患者皮肤接触时，能够透皮递送止痛有效量的类阿片物质或其药用盐透过皮肤进入体循环。术语“透皮”旨在包括透粘膜施用，即，将化合物施用至个体的粘膜(例如，舌下、口腔、阴道、直肠)表面，使其透过粘膜组织并且进入患者血流中。
用于本文时，术语“治疗疼痛”包括减轻患者的疼痛或终止患者的疼痛。
用于本文时，术语“预防疼痛”包括避免患者疼痛发作。
发明详述
本发明涉及包含类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐和类阿片激动剂或其盐的药物组合物。设计所述组合物用于透皮递送装置。当按目的使用所述装置时，即，用于透过皮肤透皮递送类阿片激动剂时，所述药物组合物中存在的类阿片激动剂以如同不存在所述N-氧化物拮抗剂相同方式递送，例如，从而提供疼痛缓解。关键的是，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物完全不被同时或者以任意明显的程度递送透过皮肤。这是由于在N-氧化物衍生物中存在带电荷的N-O键，其严重地限制或防止所述N-氧化物衍生物透过皮肤。因此，在正常操作时，包含本发明的组合物的透皮递送装置将仅提供类阿片激动剂以及由此提供疼痛缓解。
然而，如果将所述组合物从透皮递送装置中取出或提取出来用于通过非透皮途径施用，例如，通过口服或肠胃外施用，那么类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物和类阿片激动剂将被递送到血流中。在血流中，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物被快速地转化为类阿片拮抗剂，并且其拮抗共同施用的类阿片激动剂的作用。实际上，类阿片拮抗剂将抑制通过施用类阿片激动剂得到的欣快感。因此，本发明的组合物提供内在的防破坏机制。
类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物是已知的化合物。例如，US4722928公开了多种化合物的N-氧化物衍生物，包括麻醉药拮抗剂。纳曲酮(Naltrexone)N-氧化物和纳洛酮(naloxone)N-氧化物都被具体公开了。US4722928教导N-氧化物衍生物的口服生物利用度优于相对应的氨基化合物的口服生物利用度。
CH683005也公开了包括一些类阿片拮抗剂在内的多种药物的N-氧化物衍生物。CH683005似乎教导N-氧化物类阿片衍生物在血液中是稳定的并且存在于排泄产物中。
US4722928和CH683005都没有公开类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物在透皮递送装置中的用途。并且，US4722928和CH683005都没有公开类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物作为防滥用物的用途。相反，在这两个文件中，N-氧化物衍生物用作前药。
在本发明优选的组合物和透皮递送装置中，所述N-氧化物衍生物以足以抑制类阿片激动剂的致欣快作用的量存在。类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物可以完全或部分抑制类阿片激动剂的致欣快作用，但是优选完全抑制致欣快作用。提供抑制作用所需要的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的量将取决于多种因素，包括类阿片激动剂的性质，类阿片激动剂存在的量和类阿片拮抗剂的性质。
在本发明的组合物和透皮递送装置中存在的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物包含核心结构(A)，其中R是烃基：
在本发明的组合物和透皮递送装置中存在的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物包含核心结构(B)，其中R是烃基：
本发明的组合物和透皮递送装置包含式(I)的N-氧化物衍生物，或其盐：
其中
R1选自任选取代的C1-8烷基和任选取代的C2-8烯基；
R2选自OH，H，OC1-8烷基，NHCOR，NR1COR，CONR1R和CONHR，其中R是烃基，或R2形成桥接到R3所连接的碳的桥；
当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，OC1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基，或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且R4选自H，CONHR，CONR1R，NHCOR，NR1COR和C(OH)(R1)2，其中R是烃基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或一起形成连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团；
R5选自OH，OC1-8烷基，OCOR1，H和CONH2；
R6和R7各自独立地选自H，OH和OC1-8烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成二氢呋喃环；以及
所示环己基环中的每个虚线键都可以存在或不存在，条件是两个虚线键不可以同时存在。
还更优选地，本发明的组合物和透皮递送装置包含式(II)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键分别如上文所定义。
如上述式(I)和(II)所示，在本发明的组合物和透皮递送装置中存在的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物中存在的环己基环可以是饱和的或部分不饱和的。优选地，环己基环是饱和的。因此，优选地，在本发明的组合物和透皮递送装置中存在的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物具有式(IIIa)：
其中R1、R2、R3、R4和R5分别如上文所定义。
然而，如果环己基环是部分不饱和的，那么优选地，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物具有式(IIIb)或(IIIc)：
其中R1、R2和R5分别如上文所定义；并且R3选自OH，H，C1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基，或是连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团；R4选自H，CONHR，CONR1R，NHCOR，NR1COR和C(OH)(R1)2，其中R是烃基；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或一起形成连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团。
在本发明的组合物和透皮递送装置中存在的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物可以是单体或二聚体。优选地，所述N-氧化物衍生物是单体，并且特别优选地是本文定义的式(I)-(III)和(V)-(VII)的单体。然而，在一些情形中，优选所述N-氧化物衍生物可以是二聚体。二聚体每摩尔化合物提供两个拮抗剂分子，其可以有益地与强的类阿片激动剂一起使用。另外，二聚体具有相对高的分子量，这意味着它们甚至比它们相应的单体N-氧化物化合物更加耐受透皮递送。存在于本发明的组合物和透皮递送装置中的优选的类阿片拮抗剂的二聚体N-氧化物衍生物是式(IV)的那些：
其中L是连接基团；并且
R1、R2和R5分别独立地如前文定义。优选的连接基团包括杂环。在该情形中，杂环优选与式(IVb)所示的两个N-氧化物衍生物稠合，其中H表示杂环：
优选的杂环包含5或6个、特别是5个包括来源于N-氧化物衍生物的两个稠合的环己基环的原子。其他优选的杂环包含至少一个(例如，一个)氮原子。适当的杂环包括呋喃，噻吩，吡咯，吡咯啉，唑(oxazole)，噻唑，咪唑，咪唑烷，吡唑，吡唑啉，异唑和异噻唑。优选的杂环连接基团是吡咯。存在于本发明的组合物和透皮递送装置中的特别优选的类阿片拮抗剂的二聚体N-氧化物衍生物是式(IVc)的那些：
其中R1、R2和R5各自如上文所定义。
本发明的特别优选的组合物和透皮递送装置包含式(V)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和虚线键分别如前文所定义。
本发明的仍然特别优选的组合物和透皮递送装置包含式(VI)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和虚线键分别如前文所定义。
本发明还进一步优选的组合物和透皮递送装置包含式(VII)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键分别如前文所定义。
本发明仍然特别优选的组合物和透皮递送装置包含式(VIII)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键分别如前文所定义。
本发明仍然特别优选的组合物和透皮递送装置包含式(IX)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键分别如前文所定义。
本发明还进一步优选的组合物和透皮递送装置包含式(X)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4和R5分别如前文所定义。
本发明还进一步优选的组合物和透皮递送装置包含式(XI)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4和R5分别如前文所定义。
本发明还进一步优选的组合物和透皮递送装置包含式(XII)的N-氧化物衍生物：
其中R1、R2、R3、R4和R5分别如前文所定义。
在式(I)-(XII)的优选化合物中，R5选自OH或OC1-8烷基，并且特别优选是OH。
在式(I)-(XII)的优选化合物中，R2选自OH，H，OC1-8烷基或R2形成桥接到R3所连接的碳的桥。当R2形成桥时，优选形成-CH2CH2-桥。然而，更优选地，R2是OH，H，OC1-8烷基，并且仍然更优选地，R2是OH。
在式(I)-(XII)的进一步优选的化合物中，R1选自取代的C1-8烷基或未取代的C2-8烯基。优选地，烷基是C1-3烷基，例如，甲基，乙基或丙基，并且特别是甲基。存在于R1基团上的优选的取代基，以及特别是C1-8烷基包括C3-8环烷基，C6-12芳基和卤素(例如，Cl，Br和F)。特别优选的取代基是C3-8环烷基和卤素，并且尤其是C3-8环烷基。优选的环烷基取代基是环丙基和环丁基，并且特别是环丙基。特别优选的R1基团是-CH2-环丙基。
优选的C2-8烯基是C2-4烯基，更优选是C2或C3烯基，更优选是C3烯基。进一步特别优选的R1基团是丙烯-1-基，即，-CH2CH＝CH2。另一种优选的R1基团是-CH2CH＝C(CH3)2。
在式(I)-(III)和(V)-(XII)的优选的化合物中，R4选自H或C(OH)(R1)2，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环。当R4是C(OH)(R1)2时，每个R1可以相同或不同。每个R1优选是C1-8烷基，并且还更优选是甲基、乙基、丙基或丁基。当R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环时，所述杂环优选是任选取代的吲哚(例如，吲哚或5′-胍基吲哚)或苯并呋喃。然而，更优选地，R4是H。
在式(I)-(III)和(V)-(XII)的优选的化合物中，当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，OC1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R和CONHR，其中R是烃基，或是连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成上文所述的杂环。在式(I)-(III)和(V)-(XII)的进一步优选的化合物中，当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，OC1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基。在式(I)-(III)和(V)-(XII)的还进一步优选的化合物中，当存在虚线键时，R3选自O或CH2，并且当不存在虚线键时，选自OH或OC1-8烷基。在式(I)-(III)和(V)-(XII)的特别优选的化合物中，R3是O，并且存在虚线键。
在本发明的特别优选的组合物和透皮递送装置中，N-氧化物衍生物是拮抗剂的衍生物，所述拮抗剂选自下述：纳洛酮(Naloxone)，纳洛醇(Naloxol)，纳罗克格(Naloxegol)，纳洛刹腙(Naloxazone)，纳美芬(Nalmefene)，纳布啡(Nalbuphine)，纳美酮(Nalmexone)，纳曲酮(Naltrexone)，纳曲醇(NaltrexOl)，氯代纳屈胺(Chlornaltrexamine)，Clocinnamox，Nafurafine，Nalemedine，纳曲吲哚(Naltrindole)，5′-胍基纳曲吲哚(5′-Guanidinonaltrindole)，Naltriben，烯丙吗啡(Nalorphine)，二醋纳洛啡(Diacetylnalorphine)，纳洛肼(Naloxonazine)，Norbinaltorphimine，Binaltorphimine，丁丙诺啡(Buprenorphine)，二丙诺啡(Diprenorphine)，Levellorphan，Cyprodime，奥昔啡烷(Oxilorphan)，Samidorphan，环佐辛(Cyclazocine)，它们的药用盐和它们的混合物。在本发明的还进一步优选的组合物和透皮递送装置中，所述N-氧化物衍生物是选自下述的拮抗剂的衍生物：纳洛酮(Naloxone)，纳洛醇(Naloxol)，纳罗克格(Naloxegol)，纳洛刹腙(Naloxazone)，纳美芬(Nalmefene)，纳曲酮(Naltrexone)，纳曲醇(Naltrexol)，氯代纳屈胺(Chlornaltrexamine)，Clocinnamox，Nafurafine，Nalemedine，纳曲吲哚(Naltrindole)，5′-胍基纳曲吲哚，Naltriben，烯丙吗啡(Nalorphine)，二醋纳洛啡(Diacetylnalorphine)，纳洛肼(Naloxonazine)，Norbinaltorphimine，Binaltorphimine，Levellorphan，Cyprodime，奥昔啡烷(Oxilorphan)，Samidorphan，环佐辛(Cyclazocine)，它们的药用盐和它们的混合物。这些化合物中每一种的系统命名均显示在下表中。这些化合物中每一种的结构均显示在图1中。
在本发明进一步优选的组合物和透皮递送装置中，所述N-氧化物衍生物是选自下述各项的拮抗剂的衍生物：纳洛酮(Naloxone)，纳洛醇(Naloxol)，纳罗克格(Naloxegol)，纳洛刹腙(Naloxazone)，纳美芬(Nalmefene)，纳布菲(Nalbuphine)，纳美酮(Nalmexone)，纳曲酮(Naltrexone)，纳曲醇(Naltrexol)，氯代纳屈胺(Chlornaltrexamine)，Nafurafine，Naltriben，烯丙吗啡(Nalorphine)，二醋纳洛啡(Diacetylnalorphine)，Levellorphan，Cyprodime，奥昔啡烷(Oxilorphan)，Samidorphan，它们的药用盐和它们的混合物。在本发明还进一步优选的组合物和透皮递送装置中，所述N-氧化物衍生物是选自下述各项的拮抗剂的衍生物：纳洛酮(Naloxone)，纳洛醇(Naloxol)，纳罗克格(Naloxegol)，纳洛刹腙(Naloxazone)，纳美芬(Nalmefene)，纳布啡(Nalbuphine)，纳美酮(Nalmexone)，纳曲酮(Naltrexone)，纳曲醇(Naltrexol)，氯代纳屈胺(Chlornaltrexamine)，Nafurafine，Naltriben，烯丙吗啡(Nalorphine)，二醋纳洛啡(Diacetylnalorphine)，它们的药用盐和它们的混合物。在本发明还进一步优选的组合物和透皮递送装置中，所述N-氧化物衍生物是选自下述各项的拮抗剂的衍生物：纳洛酮(Naloxone)，纳曲酮(Naltrexone)，它们的药用盐和它们的混合物。本文包括可以形成的任意药用盐。
本发明的组合物和透皮递送装置还包含类阿片激动剂或其盐。优选地，类阿片激动剂选自阿芬太尼(alfentanil)，烯丙罗定(allylprodine)，阿法罗定(alphaprodine)，阿尼利定(anileridine)，苄吗啡(benzylmorphine)，贝齐米特(bezitramide)，丁丙诺啡(buprenorphine)，布托啡诺(butorphanol)，卡芬太尼(carfentanil)，氯尼他秦(clonitazene)，可待因(codeine)，地索吗啡(desomorphine)，右吗拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺(diampromide)，地恩丙砜(diamorphone)，双氢可待因(dihydrocodeine)，双氢吗啡(dihydromorphine)，二氢吗啡酮(dihydromorphone)，双氢异吗啡(dihydroisomorphine)，地美沙朵(dimenoxadol)，地美庚醇(dimepheptanol)，二甲噻丁(dimethylthiambutene)，吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)，地匹哌酮(dipipanone)，依他佐辛(eptazocine)，依索庚嗪(ethoheptazine)，乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)，乙基吗啡(ethylmorphine)，依托尼秦(etonitazene)，埃托啡(etorphine)，二氢埃托啡(dihydroetorphine)，芬太尼(fentanyl)，海洛因(heroin)，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，氢苯吗庚酮(hydromorphodone)，羟哌替啶(hydroxypethidine)，异美沙酮(isomethadone)，凯托米酮(ketobemidone)，左啡诺(levorphanol)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼(lofentanil)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛(metazocine)，美沙酮(methadone)，美托酮(metopon)，吗啡(morphine)，麦罗啡(myrophine)，那碎因(narceine)，尼可吗啡(nicomorphine)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，烯丙吗啡(nalorphine)，nalbuphene，去甲吗啡(normorphine)，诺匹哌酮(norpipanone)，阿片(opium)，羟可酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，鸦片全碱(pantopon)，阿片全碱(papaveretum)，鸦片樟脑酊(paregoric)，喷他佐辛(pentazocine)，苯吗庚酮(phenadoxone)，苯甲曲秦(phendimetrazine)，苯甲曲酮(phendimetrazone)，非诺吗烷(phenomorphan)，非那佐辛(phenazocine)，苯哌利定(phenoperidine)，匹米诺定(piminodine)，哌腈咪特(piritramide)，阿米替秦(propheptazine)，三甲利定(promedol)，丙哌利定(properidine)，丙氧芬(propoxyphene)，丙己君(propylhexedrine)，舒芬太尼(sufentanil)，替利定(tilidine)，曲马朵(tramadol)，它们的药用盐和它们的混合物。
在本发明的优选的组合物和透皮递送装置中，类阿片激动剂选自阿芬太尼(alfentanil)，舒芬太尼(sufentanil)，埃托啡(etorphine)，二氢埃托啡(dihydroetorphine)，氢可酮(hydrocodone)，吗啡(morphine)，氢吗啡酮(hydromorphone)，羟可酮(oxycodone)，卡芬太尼(carfentanil)，可待因(codeine)，左啡诺(levorphanol)，哌替啶(meperidine)，美沙酮(methadone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，丁丙诺啡(buprenorphine)，芬太尼(fentanyl)，地匹哌酮(dipipanone)，海洛因(heroin)，曲马多(tramadol)，埃托啡(etorphine)，二氢埃托啡(dihydroetorphine)，布托啡诺(butorphanol)，左啡诺(levorphanol)，它们的药用盐和它们的混合物。在本发明进一步优选的组合物和透皮递送装置中，所述类阿片激动剂选自阿芬太尼(alfentanil)，芬太尼(fentanyl)，舒芬太尼(sufentanil)，埃托啡(etorphine)，二氢埃托啡(dihydroetorphine)，丁丙诺啡(buprenorphine)，它们的药用盐和它们的混合物。
在优选的组合物中，特别是设计用于被动透皮递送装置的那些中，类阿片激动剂是游离碱类阿片，即，不是类阿片的药用盐。然而，当需要类阿片激动剂盐时，可以使用任意的药用盐。优选的盐是保留本发明的化合物的生物有效性和特性并且由适当的无毒有机酸或无机酸形成的那些。
类阿片激动剂的盐可以由酸与类阿片的碱性氮基团形成。适当的盐包括下述盐：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。类阿片激动剂的盐也可以由具有酸性官能团(诸如羧酸或磺酸官能团)的类阿片与药用无机碱或有机碱形成。适当的碱包括碱金属(如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(如铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单、双或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-，双-，或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-，双-，或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，或三-(羟基甲基)甲胺，N，N，-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N，-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。
存在于本发明的组合物和透皮递送装置中的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物和类阿片激动剂可以通过利用一个或多个不对称的碳原子而以光学活性或外消旋形式存在。本发明包括所有此类光学活性或外消旋形式。还应该理解，某些化合物、中间体和/或起始材料可以以互变异构体形式存在，并且本发明还涉及所述化合物的任意和全部的互补异构体形式以及它们的用途。
存在于本发明的组合物和透皮递送装置中的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物和类阿片激动剂还可以以衍生物的形式提供。用于本文时，衍生物是在体内可降解而产生本发明的化合物的化合物。典型的衍生物的实例包括酯。用于本发明的化合物中通常存在的羟基的适当的形成酯的基团包括C1-6烷酰基，C1-6烷氧基羰基和芳烷酰基(例如，苯甲酰基)。
技术人员将能够确定本发明的组合物和透皮递送装置中N-氧化物衍生物与类阿片激动剂的适当摩尔比。所用的准确比率取决于多种因素，包括类阿片激动剂的类型，以N-氧化物化合物存在的类阿片拮抗剂的类型，它们相对功效(potentcies)和半衰期。如果存在类阿片激动剂的组合物或透皮递送装置被滥用，则在所用的比率下，所存在的拮抗剂的量通常足以抑制类阿片激动剂的致欣快作用。
组合物和透皮递送装置中类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物和类阿片激动剂各自的量将取决于所存在的具体的类阿片激动剂和N-氧化物类阿片拮抗剂，将要使用所述组合物的装置或剂型的类型，用于制备所述装置或剂型的材料，和将要将类阿片激动剂递送至患者的持续时间。技术人员能够确定N-氧化物衍生物和类阿片激动剂的适当量。尽管在组合物中类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物可以是分开的或混合在一起，但在优选的组合物中，它们混合在一起。
本发明优选的组合物还包含药用赋形剂。可以使用任何常规的药用赋形剂。本发明的组合物优选是液体(例如，溶液或分散液)或聚合物基质。所用的精确的赋形剂通常取决于设计与所述组合物一起使用的透皮递送装置的类型。例如，本发明的组合物可以包括粘合剂和/或基质形成聚合物。
本发明还涉及制备前述组合物的方法，所述方法包括将式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐和类阿片激动剂或其盐混合。可以使用本领域中任意常规的混合器。本发明的组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体或稀释剂按照本领域公知的技术以任意常规方式配制。可以用在本发明的组合物中的适当的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其他物质是制药领域技术人员公知的，并且取决于给定的组合物要应用的特定组织。
如上文提及的，本发明的组合物适用于掺合在透皮递送装置中。因此，本发明的透皮递送装置包含前文所述的组合物。本发明的组合物是这样的：类阿片激动剂通过透皮递送装置递送至患者，并且有很少量或没有类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物被递送至患者，条件是所述装置按照目的透皮使用。然而，如果本发明的组合物不是透皮施用，例如，肠胃外或口服施用，那么优选地，类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物都被递送到患者的血流中。在该情形中，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物本身被转化为类阿片拮抗剂，并且所述类阿片拮抗剂抑制将通过类阿片激动剂得到的致欣快作用。据信，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物本身的转化受到肝脏和/或血液中的内源性还原酶的促进。这些防破坏和防滥用的特性是所述组合物本身的结果。
因此，优选地，本发明的组合物和递送装置允许类阿片激动剂或其药用盐的透皮施用，但是(a)允许只有一定量的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的透皮施用，所述一定量不能有效抑制类阿片激动剂的止痛作用，或者(b)不允许类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的透皮施用。然而，另一方面，如果本发明的组合物或递送装置用于通过除透皮之外的途径递送类阿片激动剂，特别是通过口服或肠胃外途径递送，那么类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物抑制或最小化类阿片激动剂的致欣快作用。
本发明的组合物是防破坏的，并且其中结合了所述组合物的任何透皮递送装置或剂型也是防破坏的，原因在于，如果滥用者尝试通过除透皮之外的任意途径施用所述组合物，例如，通过口服或肠胃外施用，而获得致欣快作用，则滥用者将同时自我服用与类阿片激动剂在一起的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物。
例如，通过滥用者通过将组合物放置在溶剂中而尝试从所述组合物中提取类阿片激动剂，那么类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物也将被提取出来。如果随后通过除目的的透皮途径之外的途径(例如，通过注射)施用类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的混合物，那么类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物将在血流中转化为类阿片拮抗剂本身，并且抑制类阿片物质的致欣快作用。
如果本发明的组合通过肠胃外施用，那么类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物二者都进入血流。然后，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物转化为类阿片拮抗剂本身，并且对另外通过施用类阿片激动剂得到的致欣快作用具有抑制作用。
透皮剂型是提供透皮递送的单元。在透皮剂型中使用式(I)的化合物是有利的，原因在于这些化合物提供防破坏机制。因此，本发明优选的组合物和透皮剂型，例如，透皮递送装置，是防破坏的。本发明的透皮剂型包括喷雾剂、软膏剂、油膏、气雾剂、乳剂、洗液、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂、乳液、混悬剂或本领域技术人员已知的其他形式。
然而，更优选地，透皮剂型是透皮递送装置。本领域常规用于将治疗剂透皮递送至患者的任何装置都可以用于透皮递送本发明的组合物和用作透皮递送装置。例如，所述透皮递送装置可以是储库型透皮递送装置，聚合物基质型透皮递送装置，或粘合剂分散药物型的透皮递送装置。这样设计透皮递送装置，以使其在与患者皮肤接触时，例如，治疗有效量的类阿片激动剂被透皮施用至患者。相反，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物保留在透皮递送装置中，并且不被施用至患者，或者以不足以抑制类阿片激动剂的止痛作用的量被施用至患者。
储库型透皮递送装置优选包含储库，其通常是液体，位于不可渗透的背衬膜与速率控制膜之间，所述速率控制膜被压敏粘合剂皮肤接触层覆盖。可以是溶液或分散液的储库包含本发明的组合物。透皮递送装置优选由不可渗透的背衬膜支撑，并且粘合剂表面由释放内衬保护。为了施用类阿片激动剂，去除释放内衬，以暴露压敏粘合剂，并使压敏粘合剂与皮肤接触。类阿片激动剂可通过速率控制膜渗透，并且穿过速率控制膜和粘合剂，接触皮肤，然后透过皮肤。类阿片激动剂的递送速率通常由类阿片激动剂透过速率控制膜的速率决定。与类阿片激动剂相反，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物由于存在带电荷的N-O键而不以任何显著的程度透过速率控制膜和/或皮肤。
储库型透皮递送装置的变化形式是聚合物基质设计。在聚合物基质设计中，类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物分散在聚合物基质中，所述聚合物基质控制类阿片激动剂的递送速率。优选地，聚合物基质储库以不可渗透的背衬层为支撑。然而，聚合物基质设计不是具有连续的粘合剂层，而优选地包括位于基质边缘的粘合剂外周环。释放内衬优选地保护粘合剂表面和聚合物基质的表面。为了施用类阿片激动剂，去除释放内衬，以暴露聚合物基质和压敏粘合剂环，并使所述装置与皮肤接触。粘合剂环保持装置贴紧皮肤，使得聚合物基质直接与皮肤接触。当聚合物基质与皮肤接触时，类阿片激动剂从聚合物基质中扩散出来，接触患者的皮肤，并且透过皮肤。类阿片激动剂的递送速率通常由类阿片从聚合物基质中扩散出来的速率决定。另一方面，可以存在于聚合物基质中任意地方的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物不从聚合物基质中扩散出来和/或进入皮肤，或者，如果进入皮肤，其进入皮肤的量不足以抑制类阿片激动剂的止痛作用。
粘合剂分散药物型的透皮递送装置包含直接分散在压敏粘合剂基质中的类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物。粘合剂基质优选地以不可渗透的背衬膜负载在最上层，并且在朝向皮肤的一侧是不可渗透的释放内衬。为了施用类阿片激动剂，去除释放内衬，以使粘合剂基质暴露，并且使装置与皮肤接触。粘合剂基质起到将装置粘附在皮肤上的作用，并且典型地，起到控制类阿片激动剂的递送速率的作用。与聚合物基质设计相似，粘合剂中分散药物的设计允许类阿片激动剂从粘合剂基质中扩散出来，与患者皮肤接触，并且透过皮肤。类阿片激动剂的递送速率通常由类阿片激动剂从粘合剂基质中扩散出来的速率决定。递送速率要使得止痛有效量的类阿片激动剂被递送至患者。相反，可以存在于粘合剂基质中任意位置的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物不从粘合剂基质中扩散出来进入皮肤，或者从粘合剂基质扩散出来进入皮肤的量不足以抑制类阿片激动剂的止痛作用。
本领域技术人员已知的任意速率控制膜都可以用于本发明的透皮递送装置。适用于速率控制膜的材料包括聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；硅酮弹性体；医用级别的聚二甲基硅氧烷；氯丁橡胶；聚异丁烯；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)；聚偏二氯乙烯；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；丁基橡胶；环氧氯丙烷橡胶；乙烯-乙烯醇共聚物；乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物；硅酮共聚物，例如，聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物，聚硅氧烷-聚环氧乙烷共聚物，聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚硅氧烷-烯烃共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯共聚物)，聚硅氧烷-烯烃硅烷共聚物(例如，聚硅氧烷乙烯硅烷共聚物)；纤维素聚合物，例如，甲基或乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和纤维素酯；聚碳酸酯；聚四氟乙烯；淀粉；明胶；天然和合成的树胶；任意其他天然或合成的聚合物或纤维；和它们的组合。
背衬层可以是对储库区室、聚合物基质或粘合剂基质的内容物不可渗透的任意适当的材料。背衬层优选地作为保护性覆盖，并且还可以提供支撑功能。适用于背衬膜的材料是本领域技术人员公知的，并且包括吸留聚合物(occlusive polymer)，诸如聚氨酯，聚酯，如聚(邻苯二甲酸乙二醇酯)，聚醚酰胺，共聚酯，聚异丁烯，聚酯，高密度和低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，金属箔，和适当聚合物薄膜的金属箔层压物。
背衬层可以是任意适当的厚度，所述背衬层提供需要的保护和支撑功能。适当的厚度为约10至约200微米。合乎需要的材料和厚度是技术人员所清楚的。
聚合物基质优选地包含式(I)的化合物、活性剂(例如，类阿片激动剂)和聚合物。所述聚合物起的作用是提供其中可以均匀地分布式(I)的化合物和活性剂(例如，类阿片激动剂)的基质。通常，存在于药物层中的聚合物是能够形成药物可以以受控的速率通过的薄壁或涂层的生物学可接受的聚合物。适用于聚合物基质的材料是本领域技术人员公知的，并且包括聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；硅酮弹性体，尤其是医用级别的聚二甲基硅氧烷；氯丁橡胶；聚异丁烯；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)；聚偏二氯乙烯；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；丁基橡胶；环氧氯丙烷橡胶；乙烯-乙烯醇共聚物；乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物；硅酮共聚物，例如，聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物，聚硅氧烷-聚环氧乙烷共聚物，聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚硅氧烷-烯烃共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯共聚物)，聚硅氧烷-烯烃硅烷共聚物(例如，聚硅氧烷乙烯硅烷共聚物)；纤维素聚合物，例如，甲基或乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和纤维素酯；聚碳酸酯；聚四氟乙烯；和它们的组合。在一个实施方案中，聚合物基质具有低于室温的玻璃转化温度。聚合物可以，但是不必要，在室温具有一定程度的结晶性。
交联单体单源或位点可以结合到聚合物中。例如，可以在聚丙烯酸酯聚合物中掺合交联单体。例如，所述交联单体可以在将类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物分散到聚合物中后提供用于交联聚合物基质的位点。已知的用于聚丙烯酸酯聚合物的交联单体包括，例如，多元醇的聚甲基丙烯酸酯，如丁二醇二丙烯酸酯，丁二醇二甲基丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。其他提供交联位点的单体包括丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸烯丙酯和马来酸二烯丙酯。
聚合物基质可以是任意适当的厚度，其提供需要量的式(I)的化合物和活性剂(例如，类阿片激动剂)，并且以获得治疗效果的速率透皮递送活性剂。合乎需要的材料和厚度是技术人员所清楚的。
适用于压敏粘合剂基质的材料是本领域技术人员公知的，并且包括，例如，聚异丁烯，聚硅氧烷，聚丙烯酸酯共聚物(聚丙烯酸酯)，天然橡胶/刺梧桐树胶系粘合剂，水凝胶，亲水聚合物，和聚氨酯。粘合剂可以进一步包括改性单体、增粘剂、增塑剂、填充剂、蜡、油和其他添加剂，以赋予所需要的粘合剂特性。
粘合剂层可以是任意适当的厚度，其将提供对患者皮肤必要的粘附。合乎需要的材料和厚度是技术人员所清楚的。
优选的透皮递送装置还包括可去除的保护层或释放内衬。在应用之前，将可去除的保护层去除，并且所述可去除的保护层优选包含与用于制备上述背衬层相同的材料，条件是它们被成为可去除的，例如，通过硅酮处理而成为可去除的。例如，其他可去除的保护层是聚四氟乙烯、处理的纸、水铝英石和聚氯乙烯。优选地，可去除的保护层与粘合剂层接触，并且提供便利的方式以在需要的应用时间内保持粘合剂层的完整性。
可去除的保护层可以是任意适当的厚度，其在应用之前为粘合剂层提供必要的保护。合乎需要的材料和厚度是技术人员所清楚的。
所述透皮递送装置可以任选地包括一种或多种渗透增强剂，其增加类阿片激动剂透过患者皮肤的速率。优选地，所述渗透增强剂不增加类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的渗透。优选地，渗透增强剂透过速率控制膜或者从聚合物基质或粘合剂基质中扩散出来，以使其可以接触患者皮肤并且改善类阿片激动剂透过患者皮肤的渗透。用于本发明的透皮递送装置和组合物的适当的渗透增强剂包括，例如，C2-4醇，例如，乙醇和异丙醇，聚乙二醇单月桂酸酯，聚乙二醇-3-月桂酰胺，二甲基月桂酰胺，三油酸脱水山梨糖醇酯，脂肪酸，具有约10-至约20个碳原子的脂肪酸的酯，脂肪酸的单甘油酯或单甘油酯混合物(具有至少51％的单酯总含量)，其中单酯是具有10至20个碳原子的那些，以及脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。适当的脂肪酸包括，例如，月桂酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和棕榈酸。单酸甘油酯渗透增强剂包括，例如，单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯。
所述组合物可以任选地还包含一种或多种在设计用于透皮递送装置的组合物中常规使用的添加剂。例如，所述组合物还可以包括一种或多种防腐剂或抑菌剂，例如，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，氯甲酚，苯扎氯铵(benzalkonium chlorides)；或其他活性成分，如抗微生物剂，特别是抗生素；麻醉剂；其他止痛剂；和止痒剂。
通常，装置的尺寸可以在约1cm2至大于200cm2变化，并且典型为约5-50cm2。制备透皮递送装置的方法是本领域技术人员公知的。
技术人员可以容易地确定包含在透皮递送装置中的本发明的组合物的适当的量。提供的类阿片激动剂的总量通常是足以提供止痛作用的量。在一剂中施用给患者的类阿片激动剂的总量将取决于多种因素而变化，包括类阿片激动剂的性质，患者的重量，疼痛的严重性，正在施用的其他治疗剂的性质等。
提供的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的总量通常是足以抑制或最小化当通过除透皮之外的途径、特别是口服或肠胃外施用所述组合物时另外获得的类阿片激动剂诱导的致欣快作用的量。类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的总量将取决于多种因素而变化，包括存在的类阿片激动剂的性质，类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的性质，患者的重量和整体治疗方案等。
本发明优选的透皮递送装置以控制的释放速率释放活性剂，例如，类阿片激动剂。例如，可以通过改变装置的尺寸、其组合物和/或存在的类阿片激动剂的浓度而改变精确的释放模式。进一步优选的透皮递送装置在透皮使用时基本上不释放式(I)的化合物。当将本发明的系统应用在皮肤上72-168小时，例如，168小时时，透皮递送优选少于10重量％、更优选少于5重量％、还更优选少于1重量％的初始存在于装置中的式(I)的化合物。
本发明优选的组合物和透皮递送装置是防破坏的。用于本文时，术语“防破坏”是指这样的组合物和透皮递送装置：不给用溶剂提取组合物和透皮递送装置的内容物并且注射所得到的溶液的滥用者提供致欣快作用。
本发明还涉及涉及前述的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐和类阿片激动剂或其盐的药物组合物，其用于医药，并且特别是用于治疗疼痛。因此，本发明还涉及前述组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
本发明还涉及治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用前述药物组合物。本发明优选的方法是治疗或预防患者中的疼痛的方法，所述方法通过使用本发明的透皮递送装置向有此需要的患者透皮施用止痛有效量的前述组合物而进行。本发明还涉及治疗或预防患者中的疼痛的方法，所述方法包括使有此需要的患者的皮肤接触前述透皮递送装置。优选地，存在于本发明的装置中的组合物包含止痛有效量的类阿片激动剂或其药用盐和足以抑制类阿片物质的致欣快作用的量的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其药用盐，其中所述接触持续足以治疗或预防疼痛的量的时间。优选地，所述患者是人。
如前述治疗或预防的疼痛可以是急性疼痛或慢性疼痛。例如，所述疼痛可以是癌症疼痛，中枢性疼痛，产痛，心肌梗死疼痛，胰腺疼痛，绞痛，手术后疼痛，头痛，肌肉痛和骨痛。
在本发明的优选的方法中，所述组合物，优选通过透皮递送装置，与患者皮肤接触，并且类阿片激动剂被释放并透过患者皮肤被吸收。一旦被吸收，类阿片激动剂进入患者的循环系统，提供止痛有效量的类阿片激动剂。优选地，所述透皮递送装置与患者皮肤接触约12小时至约2周，并且更优选约24小时至约1周。在另一个实施方案中，所述透皮递送装置与患者皮肤接触约3天至约1周。
附图描述
图1显示存在于本发明优选的组合物和透皮递送装置中的优选的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物的结构；
图2是本发明优选的储库型透皮递送装置的示意图；
图3是本发明优选的聚合物基质透皮递送装置的示意图；
图4是本发明优选的粘合剂中分散药物的透皮递送装置的示意图；
图5是显示类阿片激动剂从包含类阿片激动剂和纳洛酮(Naloxone)N-氧化物的原型透皮贴片的体外皮肤渗透的图；
图6是显示在37℃在人血浆中2小时内的纳洛酮(Naloxone)平均浓度的图(10ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图7是显示在37℃在人血浆中2小时内的纳洛酮(Naloxone)N-氧化物平均浓度的图(10ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图8是显示在37℃在人血浆中2小时内的纳洛酮(Naloxone)平均浓度的图(50ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图9是显示在37℃在人血浆中2小时内的纳洛酮(Naloxone)N-氧化物平均浓度的图(50ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图10是显示在37℃在人血浆中2小时内的纳洛酮(Naloxone)平均浓度的图(250ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图11是显示在37℃在人血浆中2小时内的纳洛酮(Naloxone)N-氧化物平均浓度的图(250ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图12是显示在37℃在人全血中2小时内的纳洛酮(Naloxone)平均浓度的图(10ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图13是显示在37℃在人全血中2小时内的纳洛酮(Naloxone)N-氧化物平均浓度的图(10ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图14是显示在37℃在人全血中2小时内的纳洛酮(Naloxone)平均浓度的图(50ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图15是显示在37℃在人全血中2小时内的纳洛酮(Naloxone)N-氧化物平均浓度的图(50ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；
图16是显示在37℃在人全血中2小时内的纳洛酮(Naloxone)平均浓度的图(250ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)；以及
图17是显示在37℃在人全血中2小时内的纳洛酮(Naloxone)N-氧化物平均浓度的图(250ng/ml纳洛酮(Naloxone)N-氧化物)。
附图详述
图2显示了本发明优选的储库型透皮递送装置。透皮递送装置10包括储库11，其典型是溶液或分散液12的形式，在其中分散有前述组合物，即，一种包含类阿片激动剂或其药用盐13和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其药用盐14的组合物。
储库11放置在不可渗透的背衬膜15、速率控制膜16和压敏粘合剂17之间。释放内衬18被应用在压敏粘合剂层17上，并且在使用前去除。在一个优选的实施方案中，类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物均匀地分散在整个储库中。
图3显示本发明优选的聚合物基质透皮递送装置。透皮递送装置20包括以聚合物基质22的形式存在的储库21，在其中分散有前述组合物，即，一种包含类阿片激动剂或其药用盐23和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其药用盐24的组合物。优选地，类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物均匀地分散在整个聚合物基质中。聚合物基质21负载在不可渗透的背衬层25上，并且具有绕着贴片边缘布置的外周粘合剂环26。释放内衬28应用在外周粘合剂环26和聚合物基质22上，并且在使用前去除。
图4显示本发明优选的粘合剂分散药物型的透皮递送装置。透皮递送装置30包括粘合剂基质31，在其中分散有前述组合物，即，一种包含类阿片激动剂或其药用盐32和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其药用盐33的组合物。优选地，类阿片激动剂和类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物均匀地分散在整个粘合剂基质中。粘合剂基质31负载在不可渗透的背衬层34上，并且在朝向皮肤的一侧具有不可渗透的释放内衬35，所述释放内衬在使用前被去除。
实施例
纳洛酮(naloxone)游离碱和纳洛酮N-氧化物的pKa和logP的确定
pKa分析使用pH-测量法进行。
以水性条件下，在对于纳洛酮(naloxone)游离碱为1.6-1.2mM浓度和对于纳洛酮N-氧化物为1.7-1.4mM浓度，从pH 2.0-12.0以pH-测量三次滴定对样品进行滴定。没有观察到沉淀或降解，并且由电位计数据确定两个pKa。
Log P使用电位计(pH-测量法)确定。
将样品以不同的辛醇/水比率、在1.9-1.1mM的浓度在覆盖2.0-12.0的pH范围的两次滴定中进行滴定。利用在辛醇存在下水性pKa的变化来确定中性物种的log P。
结果显示在下表中。
对于要通过被动透皮递送进行递送的化合物，通常认为约为3的logP值是合乎需要的。纳洛酮(Naloxone)游离碱具有的logP值为1.97，因此具有透过皮肤的潜力。然而，纳洛酮N-氧化物具有的logP值为-0.42，这表示其不能经由被动透皮递送透过皮肤递送。
纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮N-氧化物固有的体外皮肤渗透的确定
体外皮肤渗透的确定使用各种拮抗剂物种的饱和溶液进行。因此，称重过量的拮抗剂，置于pH 5.0的磷酸缓冲液中，并且搅拌过夜。监测pH，并且必要时进行调节。将池在32℃温育。在应用到扩散池内之前，将溶液通过注射器滤器(1μm PTFE)过滤。确定溶液的浓度。
使用具有垂直应用和体积为5ml的扩散池(由玻璃制成)。用于分析的人皮肤来自美容手术。来自女性捐献者的腹部皮肤由整形外科提供。到达后，视觉上检查皮肤是否没有任何瘢痕和拉伸标记。用取皮机切下200-400μm的一层。从该皮肤上冲压出0.82cm2的渗透面积。
扩散池由供体室和受体区室组成，将皮肤固定在二者之间。取样和体积替换使用自动采样器进行。设置的进一步详情在下表中。
通过具有UV-检测的HPLC进行体外皮肤渗透样品的接受体介质(受体相)中纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮N-氧化物的确定。饱和溶液的浓度和受体介质中渗透的拮抗剂浓度显示在下表中。
ND＝没有检测到
纳洛酮N-氧化物不渗透透过皮肤。
包含纳洛酮N-氧化物和类阿片激动剂的原型透皮贴片
纳洛酮N-氧化物与类阿片激动剂一起结合在原型透皮贴剂中。贴剂中，纳洛酮N-氧化物与类阿片激动剂的重量比例为1∶1，3∶1或5∶1。通过称重适量的类阿片激动剂、纳洛酮N-氧化物和聚(甲基)丙烯酸酯的干贴片基质并溶解在乙酸乙酯中，而制备一批贴剂。加入基质溶剂系统并在磁力搅拌器上搅拌30分钟，以产生均质混合物。混合后，将药物/聚合物混合物用手流延在释放内衬Loparex Prime Liner FL 2000上。流延使用可变宽度的流延刀进行，以得到55g/m2的目标干面积重量基质。然后，将流延物在室温干燥10分钟，转移到对流加热炉中，并在70℃干燥15分钟和在100℃干燥5分钟。最后，将干燥的流延物与吸留背衬(occlusive backing)Scotchpak 9738一起用手层压，并且用0.82cm2切割模具从层压物上切下贴片用于皮肤渗透，切下5cm2用于稳定性实验。
还使用相同的方法制备包含类阿片激动剂的贴片，其药物负载量为4.5％(无纳洛酮N-氧化物)。
使用上述Franz池检测从每个贴片的类阿片激动剂体外皮肤渗透。结果显示在图5中。结果表明，在存在不同比例的纳洛酮N-氧化物的条件下，类阿片激动剂透过皮肤。还证实了不管何种比率，都没有可检测水平的N-氧化物渗透透过皮肤。
还检测了每种贴片在60℃ 6天内的稳定性。结果总结在下表中，并且表明纳洛酮N-氧化物不影响贴片的稳定性。
纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮N-氧化物在人血浆和血液样品中的稳定性的确定
该实验的目的是通过LC-MS/MS测量人血浆中纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮-N-氧化物的浓度。目的是评估纳洛酮-N-氧化物在人血浆和血液中的体外稳定性。
遵循的分析步骤是基于在“Guideline on Bioanalytical Method Validation(生物分析方法验证指南)”，EMA，CHMP，EWP，2011年7月和“Reflection paper forlaboratories that perform the analysis or evaluation of clinical trialsamples(关于进行临床试验样品分析或评估的实验室的评论报告)，2012年2月28日，EMA/INS/GCP/532137/2010”中所列出的那些，参考由美国健康和人类服务部食品和药物部药物评价和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)兽医药中心(Centerfor Veterinary Medicine，CVM)在2001年5月BP颁布的“Guidance for Industry，Bioanalytical Method Validation(工业、生物分析方法验证指南)”建议。
参比标准
包含作为抗凝剂的K2EDTA的对照空白人血浆和血液获自Clinical TrialsLaboratory Service(临床试验实验室服务)或BAS志愿者，并且在不使用时分别保存在名义上的-20℃和+4℃。
使用的质谱仪是Applied Biosystems API5000，其具有下述设置：
方法
在蛋白沉淀提取后，分别针对0.1-25ng/mL和0.5-500ng/mL的校准范围，通过LC-MS/MS测量人血浆中纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮-N-氧化物的浓度。测定的目的是评估纳洛酮-N-氧化物在人血浆和全血中的稳定性。将10、50和250ng/mL的纳洛酮-N-氧化物的稳定性样品(对每个时间点和浓度，n＝3)在+37℃温育。对于纳洛酮-N-氧化物和纳洛酮二者，在t＝0，10，20，30，45，60和120分钟，离心后分析血浆和由全血产生的血浆。
证明在+22℃和-20℃纳洛酮在人血浆中分别稳定多至24小时和156天。
数据获得和处理
所有的仪器对照、数据收集、峰面积整合和存储都使用Analyst(版本1.5.2)进行。然后将峰面积输入到Watson LIMS(版本7.2.0.02)中进行回归和定量。通过Watson LIMS计算每个校准标准物的质谱仪响应(分析物与内标的峰面积比)，并将其针对额定的(制备的)浓度绘图。利用加权(1/x2)最小二乘线性回归分析来计算校准线方程。从校准线到3个显著的附图返算血浆样品中纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮-N-氧化物的浓度。
分析批次和再分析的可接受性
所有引用的结果均来自满足下述标准的批次：
●至少75％的校准标准物在其目标浓度的+15％RE内(在定量下限(LLOQ)的+20％RE内)
●至少三分之二的QC样品在其各自的目标值的+15％RE内，在每个浓度至少50％。
测定表现
所有报告的批次均满足上述接受标准。
稳定性样品
对所有研究样品得到的结果显示在表1至表12中，并且绘制的结果显示在图6至图17中。关于人血浆中纳洛酮(Naloxone)和纳洛酮-N-氧化物的定量下限(LLOQ)分别为0.1和0.5ng/mL。低于该水平的任何浓度报告为在定量界限之下(BLQ)。将具有高于定量上限的初始浓度(25和500mg/mL)的样品以减少的注射体积再次注射(沿着QC High，具有减少的注射体积)，并将样品浓度针对使用正常注射体积注射的校准曲线插入。血浆样品
在t＝0时，在纳洛酮-N-氧化物掺料血浆样品中存在的纳洛酮的量与在纳洛酮-N-氧化物掺料溶液中存在的量相当。在2小时的时间过程中，血浆中存在少而不明显量的纳洛酮-N-氧化物向纳洛酮的转化，然而，所分析的稳定性样品表明了纳洛酮-N-氧化物在血浆中的稳定性。
血液样品
将纳洛酮-N-氧化物掺料的全血样品离心，并且分析得到的血浆。在t＝0时，与血浆相比，存在大量的纳洛酮，这表明纳洛酮的即时释放(在血浆产生步骤期间)。合并的纳洛酮-N-氧化物和纳洛酮t＝0浓度大于纳洛酮-N-氧化物的理论掺料量。大于理论最大值可能是由于血液中纳洛酮-N-氧化物的分配效应，即，掺料了纳洛酮-N-氧化物的血液将需要一会儿才能在血浆和全血细胞体积之间达到平衡，与在血细胞中相比，在血浆中有更多的化合物是游离可获得的。在2小时的时间过程中，在全血中存在纳洛酮-N-氧化物的大量减少，而在相同的时间内存在纳洛酮的增加。这表明纳洛酮N-氧化物在全血中迅速转化为纳洛酮。
表1：人血浆样品中纳洛酮的浓度(10ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 0.351 0.323 0.388 0.383 0.499 0.525 0.610
重复2 0.330 0.384 0.365 0.451 0.437 0.535 0.644
重复3 0.345 0.370 0.401 0.443 0448 0.473 0.659
平均值 0.342 0.359 0.385 0.426 0.461 0.511 0.638
S.D. 0.0108 0.0320 0.0182 0.0372 0.0331 0.0333 0.0251
％CV 3.2 8.9 4.7 8.7 7.2 6.5 3.9
n 3 3 3 3 3 3 3
表2：人血浆样品中纳洛酮N-氧化物的浓度(10ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 9.93 9.61 10.6 9.37 10.7 10.3 10.4
重复2 9.87 10.4 10.3 10.1 10.0 10.6 10.1
重复3 10.2 10.7 9.93 10.4 10.4 10.1 10.4
平均值 10.0 10.2 10.3 9.96 10.4 10.3 10.3
S.D. 0.176 0.563 0.336 0.530 0.351 0.252 0.173
％CV 1.8 5.5 3.3 5.3 3.4 2.4 1.7
n 3 3 3 3 3 3 3
表3：人血浆样品中纳洛酮的浓度(50ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 1.74 1.62 1.85 1.96 2.00 2.50 3.06
重复2 1.55 1.89 1.77 1.87 2.15 2.36 2.95
重复3 1.38 1.82 1.74 1.87 2.24 2.34 3.17
平均值 1.56 1.78 1.79 1.90 2.13 2.40 3.06
S.D. 0.180 0.140 0.0569 0.0520 0.121 0.0872 0.110
％CV 11.5 7.9 3.2 2.7 5.7 3.6 3.6
n 3 3 3 3 3 3 3
表4：人血浆样品中纳洛酮N-氧化物的浓度(50ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 48.5 43.4 50.1 46.9 47.6 50.0 47.6
重复2 45.6 48.7 47.1 44.1 49.1 46.0 43.9
重复3 40.5 45.8 48.1 47.9 45.4 48.1 46.8
平均值 44.9 46.0 48.4 46.3 47.4 48.0 46.1
S.D. 4.05 2.65 1.53 1.97 1.86 2.00 1.95
％CV 9.0 5.8 3.2 4.3 3.9 4.2 4.2
n 3 3 3 3 3 3 3
表5：人血浆样品中纳洛酮的浓度(250ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 9.47 8.44 8.98 9.92 10.3 12.5 15.7
重复2 8.69 8.87 9.12 9.98 10.4 11.7 15.9
重复3 8.54 8.86 9.53 9.88 10.8 12.0 14.2
平均值 8.90 8.72 9.21 9.93 10.5 12.1 15.3
S.D. 0499 0.245 0.286 0.0503 0.265 0.404 0.929
％CV 5.6 2.8 3.1 0.5 2.5 3.3 6.1
n 3 3 3 3 3 3 3
表6：人血浆样品中纳洛酮N-氧化物的浓度(250ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 236 218 228 231 225 242 239
重复2 233 234 241 229 228 229 226
重复3 229 223 226 226 230 221 211
平均值 233 225 232 229 228 231 225
S.D. 3.51 8.19 8.14 2.52 2.52 10.6 14.0
％CV 1.5 3.6 3.5 1.1 1.1 4.6 6.2
n 3 3 3 3 3 3 3
表7：人全血样品中纳洛酮的浓度(10ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 4.52 3.79 4.62 5.42 5.94 6.61 7.26
重复2 4.36 3.47 4.21 5.39 6.28 640 7.34
重复3 5.11 3.32 4.33 4.70 5.94 6.66 6.98
平均值 4.66 3.53 4.39 5.17 6.05 6.56 7.19
S.D. 0.395 0.240 0.211 0.407 0.196 0.138 0.189
％CV 8.5 6.8 4.8 7.9 3.2 2.1 2.6
n 3 3 3 3 3 3 3
表8：人全血样品中纳洛酮N-氧化物的浓度(10ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 7.95 5.94 4.70 2.77 2.18 1.79 1.55
重复2 7.69 6.11 4.15 3.14 2.27 1.81 1.57
重复3 6.70 6.01 4.75 3.47 2.01 2.02 1.41
平均值 7.45 6.02 4.53 3.13 2.15 1.87 1.51
S.D. 0.660 0.0854 0.333 0.350 0.132 0.127 0.0872
％CV 8.9 1.4 7.4 11.2 6.1 6.8 5.8
n 3 3 3 3 3 3 3
表9：人全血样品中纳洛酮的浓度(50ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 15.8 19.2 20.5 25.4 24.0 27.1 29.6
重复2 21.4 19.6 21.4 25.1 23.2 25.2 31.5
重复3 16.7 18.4 19.6 23.3 21.9 26.2 31.7
平均值 18.0 19.1 20.5 24.6 23.0 26.2 30.9
S.D. 3.01 0.611 0.900 1.14 1.06 0.950 1.16
％CV 16.7 3.2 4.4 4.6 4.6 3.6 3.8
n 3 3 3 3 3 3 3
表10：人全血样品中纳洛酮N-氧化物的浓度(50ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 48.9 26.0 20.3 15.9 14.1 10.7 3.99
重复2 41.3 25.0 21.1 15.2 14.1 10.6 4.51
重复3 46.0 26.8 19.9 16.9 15.1 10.0 4.22
平均值 45.4 25.9 20.4 16.0 14.4 10.4 4.24
S.D. 3.84 0.902 0.611 0.854 0.577 0.379 0.261
％CV 8.5 3.5 3.0 5.3 4.0 3.6 6.2
n 3 3 3 3 3 3 3
表11：人全血样品中纳洛酮的浓度(250ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 62.1 64.8 81.1 88.2 112 104 127
重复2 60.3 75.5 85.3 93.3 108 108 124
重复3 61.1 62.4 84.1 87.8 112 100 129
平均值 61.2 67.6 83.5 89.8 111 104 127
S.D. 0.902 6.97 2.16 3.07 2.31 4.00 2.52
％CV 1.5 10.3 2.6 3.4 2.1 3.8 2.0
n 3 3 3 3 3 3 3
表12：人全血样品中纳洛酮N-氧化物的浓度(250ng/mL)
分钟 0 10 20 30 45 60 120
重复1 245 135 107 99.0 78.2 73.9 46.8
重复2 254 143 111 96.8 80.8 65.5 52.8
重复3 265 144 115 97.1 85.3 67.7 48.3
平均值 255 141 111 97.6 81.4 69.0 49.3
S.D. 10.0 4.93 4.00 1.19 3.59 4.36 3.12
％CV 3.9 3.5 3.6 1.2 44 6.3 6.3
n 3 3 3 3 3 3 3

Claims (40)

1.一种包含药物组合物的透皮递送装置，其中所述组合物包含式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐，以及类阿片激动剂或其盐：
其中，
R1选自任选取代的C1-8烷基和任选取代的C2-8烯基；
R2选自OH，H，OC1-8烷基，NHCOR，NR1COR，CONR1R和CONHR，其中R是烃基，或R2形成桥接到R3所连接的碳的桥；
当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，OC1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基，或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且R4选自H，CONHR，CONR1R，NHCOR，NR1COR和C(OH)(R1)2，其中R是烃基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或一起形成连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团；
R5选自OH，OC1-8烷基，OCOR1，H和CONH2；
R6和R7各自独立地选自H，OH和OC1-8烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成二氢呋喃环；以及
所示环己基环中的每个虚线键可以存在或不存在，条件是两个虚线键不可以同时存在。
2.权利要求1所述的装置，其中所述N氧化物衍生物具有式(II)：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键各自如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(IIIa)：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自如权利要求1所定义。
4.权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(IIIb)或(IIIc)：
其中R1、R2和R5各自如权利要求1所定义；并且
R3选自OH，H，C1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基，或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团；R4选自H，CONHR，CONR1NR，NHCOR，NR1COR和C(OH)(R1)2，其中R是烃基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或一起形成连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团。
5.权利要求1或2所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(IV)：
其中L是连接基团；并且
R1、R2和R5各自独立地如权利要求1定义。
6.权利要求1-5中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(V)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和虚线键各自如权利要求1所定义。
7.权利要求1-6中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(VI)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和虚线键各自如权利要求1所定义。
8.权利要求1-7中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(VII)：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键各自如权利要求1所定义。
9.权利要求1-8中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(VIII)：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键各自如权利要求1所定义。
10.权利要求1-9中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(IX)：
其中R1、R2、R3、R4、R5和虚线键各自如权利要求1所定义。
11.权利要求1-10中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(X)：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自如权利要求1所定义。
12.权利要求1-11中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(XI)：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自如权利要求1所定义。
13.权利要求1-12中任一项所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物具有式(XII)：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自如权利要求1所定义。
14.前述权利要求中任一项所述的装置，其中在所述式(I)-(XII)的N-氧化物衍生物中，R5是OH。
15.权利要求1-4和6-14中任一项所述的装置，其中在所述式(I)-(III)和(V)-(XII)的N-氧化物衍生物中，R4是H。
16.前述权利要求中任一项所述的装置，其中在所述式(I)-(XII)的N-氧化物衍生物中，R2是OH。
17.权利要求1-4和6-16中任一项所述的装置，其中在所述式(I)-(III)和(V)-(XII)的N-氧化物衍生物中，当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，C1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R和CONHR，其中R是烃基。
18.权利要求17所述的装置，其中在所述式(I)-(III)和(V)-(XII)的N-氧化物衍生物中，当存在虚线键时，R3选自O或CH2，并且当不存在虚线键时，选自OH或OC1-8烷基。
19.权利要求18所述的装置，其中在所述式(I)-(III)和(V)-(XII)的N-氧化物衍生物中，R3是O，并且存在虚线键。
20.权利要求1所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物是选自下述各项的拮抗剂的衍生物：纳洛酮(Naloxone)，纳洛醇(Naloxol)，纳罗克格(Naloxegol)，纳洛刹腙(Naloxazone)，纳美芬(Nalmefene)，纳布啡(Nalbuphine)，纳美酮(Nalmexone)，纳曲酮(Naltrexone)，纳曲醇(Naltrexol)，氯代纳屈胺(Chlornaltrexamine)，Clocinnamox，Nafurafine，Nalemedine，纳曲吲哚(Naltrindole)，5＇-胍基纳曲吲哚(5′-Guanidinonaltrindole)，Naltriben，烯丙吗啡(Nalorphine)，二醋纳洛啡(Diacetylnalorphine)，纳洛肼(Naloxonazine)，Norbinaltorphimine，Binaltorphimine，丁丙诺啡(Buprenorphine)，二丙诺啡(Diprenorphine)，Levellorphan，Cyprodime，奥昔啡烷(Oxilorphan)，萨米多芬(Samidorphan)和环佐辛(Cyclazocine)。
21.权利要求1所述的装置，其中所述N-氧化物衍生物是选自纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)的拮抗剂的衍生物。
22.前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述类阿片激动剂选自：阿芬太尼(alfentanil)，烯丙罗定(allylprodine)，阿法罗定(alphaprodine)，阿尼利定(anileridine)，苄吗啡(benzylmorphine)，贝齐米特(bezitramide)，丁丙诺啡(buprenorphine)，布托啡诺(butorphanol)，卡芬太尼(carfentanil)，氯尼他秦(clonitazene)，可待因(codeine)，地索吗啡(desomorphine)，右吗拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺(diampromide)，地恩吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因(dihydrocodeine)，双氢吗啡(dihydromorphine)，二氢吗啡酮(dihydromorphone)，双氢异吗啡(dihydroisomorphine)，地美沙朵(dimenoxadol)，地美庚醇(dimepheptanol)，二甲噻丁(dimethylthiambutene)，吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)，地匹哌酮(dipipanone)，依他佐辛(eptazocine)，依索庚嗪(ethoheptazine)，乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)，乙基吗啡(ethylmorphine)，依托尼秦(etonitazene)，埃托啡(etorphine)，二氢埃托啡(dihydroetorphine)，芬太尼(fentanyl)，海洛因(heroin)，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，氢苯吗庚酮(hydromorphodone)，羟哌替啶(hydroxypethidine)，异美沙酮(isomethadone)，凯托米酮(ketobemidone)，左啡诺(levorphanol)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼(lofentanil)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛(metazocine)，美沙酮(methadone)，美托酮(metopon)，吗啡(morphine)，麦罗啡(myrophine)，那碎因(narceine)，尼可吗啡(nicomorphine)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，烯丙吗啡(nalorphine)，nalbuphene，去甲吗啡(normorphine)，诺匹哌酮(norpipanone)，阿片(opium)，羟可酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，鸦片全碱(pantopon)，阿片全碱(papaveretum)，鸦片樟脑酊(paregoric)，喷他佐辛(pentazocine)，苯吗庚酮(phenadoxone)，苯甲曲秦(phendimetrazine)，phendimetrazone，非诺吗烷(phenomorphan)，非那佐辛(phenazocine)，苯哌利定(phenoperidine)，匹米诺定(piminodine)，哌腈咪特(piritramide)，propheptazine，三甲利定(promedol)，丙哌利定(properidine)，丙氧芬(propoxyphene)，丙己君(propylhexedrine)，舒芬太尼(sufentanil)，替利定(tilidine)，曲马朵(tramadol)，和它们的混合物。
23.前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述组合物还包含药用赋形剂。
24.前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述组合物还包含粘合剂。
25.前述权利要求中任一项所述的装置，其所述组合物还包含基质形成聚合物。
26.权利要求1-25中任一项所述的装置，其是储库型透皮递送装置、聚合物基质型透皮递送装置或粘合剂分散药物型透皮递送装置。
27.权利要求26所述的装置，其中所述装置是粘合剂分散药物型透皮递送装置。
28.一种药物组合物，其包含：
(i)式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐；
(ii)类阿片激动剂或其盐；和
(iii)粘合剂和/或基质形成聚合物，
其中所述式(I)的化合物为：
其中，
R1选自任选取代的C1-8烷基和任选取代的C2-8烯基；
R2选自OH，H，OC1-8烷基，NHCOR，NR1COR，CONR1R和CONHR，
其中R是烃基，或R2形成桥接到R3所连接的碳的桥；
当存在虚线键时，R3选自O，CH2，N-NH2或连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且当不存在虚线键时，选自OH，H，OC1-8烷基，OCOR1，O(CH2CH2(CH2)yO)xCH3，其中x是1-10并且y是0-3，N(R1)2，NR1COR，NHCOR，CONR1R，CONHR，其中R是烃基，或是连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团，并且R4选自H，CONHR，CONR1R，NHCOR，NR1COR和C(OH)(R1)2，其中R是烃基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或一起形成连接到类阿片拮抗剂的第二N-氧化物衍生物或其盐的连接基团；
R5选自OH，OC1-8烷基，OCOR1，H和CONH2；
R6和R7各自独立地选自H，OH和OC1-8烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成二氢呋喃环；以及
在所示的环己基环中的每个虚线键可以存在或不存在，条件是两个虚线键不可以同时存在。
29.权利要求28所述的组合物，其中所述式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物如权利要求2-21中任一项所定义。
30.权利要求28或29中所述的组合物，其中所述类阿片激动剂如权利要求22中所定义。
31.权利要求28-30中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含药用赋形剂。
32.权利要求28-31中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含粘合剂。
33.权利要求28-32中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含基质形成聚合物。
34.一种透皮剂型，其包含权利要求28-33中任一项所述的组合物。
35.一种制备权利要求28-34中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1-21中任一项所定义的式(I)的类阿片拮抗剂的N-氧化物衍生物或其盐、类阿片激动剂或其盐以及粘合剂和/或基质形成聚合物，从而形成所述组合物。
36.权利要求28-34中任一项所述的药物组合物，其用于医药。
37.权利要求28-34中任一项所述的药物组合物，其用于疼痛的治疗，例如，透皮治疗。
38.权利要求28-34中任一项所述的药物组合物，其用于制备用于治疗疼痛的药物。
39.一种治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如，透皮施用有效量的权利要求28-34中任一项所述的药物组合物。
40.一种治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-27中任一项所述的透皮递送装置。
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