JP2011513278A

JP2011513278A - カンナビノイド受容体結合化合物およびオピオイドを含む組合せ

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Publication number: JP2011513278A
Application number: JP2010548108A
Authority: JP
Inventors: ドナルド・ジョーンズ; トーマス・ジョージ・エバンズ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2011-04-28
Also published as: EA201001363A1; MX2010009507A; CN101945650A; US20090281194A1; WO2009106574A2; CA2716405A1; KR20100126441A; EP2257281A2; BRPI0907805A2; AU2009218456A1; WO2009106574A3

Abstract

本発明は、活性成分として少なくとも１種類のカンナビノイド受容体結合化合物、特にカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、および少なくとも１種類のオピオイドを含む、様々な起源または原因による疼痛の処置または寛解に適している新規な組合せ、それらの調製、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む薬剤に関する。

Description

本発明は、少なくとも２種類の異なる有機化合物を含む組合せ、それらの調製、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含む薬剤に関する。

詳しくは、本発明は、活性成分として、少なくとも１種類のカンナビノイド受容体結合化合物（特に、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体）および少なくとも１種類のオピオイドを含む、様々な起源または原因による疼痛の治療に適している新規な組合せに関する。

カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体は、例えばＷＯ２００２／４２２４８（その内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている化合物群である。

好ましいカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体は、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、式：

［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)₂−、−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｎ(Ｈ)−、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＣＨ₃)−、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ₃)−、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂Ｎ(Ｈ)−または−Ｃ(＝ＮＨ)−であり；
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ²は、水素、ＯＲ⁴またはＮ(Ｒ⁵)Ｒ⁶であり；
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₈アルケニルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり；
Ｒ³は、水素、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、ＯＲ⁸またはＮ(Ｒ⁹)Ｒ¹⁰であり；
Ｒ⁷は、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＮＨ₂、Ｎ(Ｈ)ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたはアリールであり；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ(＝Ｏ)−アリールであり；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルケニルである；
ただし、Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ²およびＲ³が水素であるか、またはＲ²がＨであり、Ｒ³が4−メトキシである場合、Ｒ¹は、１−ナフチルでも４−メトキシ−１−ナフチルでもない］
で示される化合物である。

アリールまたはヘテロアリールは、環炭素原子の１個以上を、互いに独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子と置き換えることができる、５員環もしくは６員環、または２つの６員環からなるかまたは１つの５員環と１つの６員環とからなる二環式系を含むと解されるべきである。例としては、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₅〜Ｃ₁₀ヘテロアリール、および５員または６員の脂肪族環またはヘテロ脂肪族環と縮合したＣ₆アリールが挙げられ、例えば、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、フェニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。

ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。

上記で定義した化合物は、ＯＨ；ニトロ；ハロゲン；シアノ；Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂；Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ₃；Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＯＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、例えば、フェニル；Ｃ₅〜Ｃ₁₀−ヘテロアリール、例えば、オキサジアゾリル；Ｎ−ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニルまたはピペリジル；Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；またはＮ(Ｒ¹¹)Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＳ(＝Ｏ)₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである）から選択される置換基、例えば、１個以上の置換基を有することができ、これらの置換基は、さらに、ＯＨ；ニトロ；ＮＨ₂；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ；ＯＨによって置換されているＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)₂；フェニル；またはモルホリニルから選択される置換基によって置換されていてもよい。

本発明に従って特に好ましいカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体は、ＷＯ２００２／４２２４８に記載されているナフタレン−１−イル−(４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル)−メタノン、すなわち、式：

で示される化合物である。

カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体は、ＷＯ２００２／４２２４８の記載に従って調製され得る。

本明細書で用いる場合、「オピオイド」なる用語は、モルヒネ様作用を有する天然および合成の全ての物質をいう。本発明に適しているオピオイドは、特に、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクロルファン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エプタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メサドン、メチルモルヒネ、モルヒネ、ニコモルヒネ、ノルメサドン、ノルモルヒネ、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、フォルコジン、プロファドールおよびスフェンタニルからなる群から選択される。

本発明に従って特に好ましいオピオイドは、メサドンである。

例えば、アルフェンタニルは、例えばＲａｐｉｆｅｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；アリルプロジンは、例えばＡｌｐｅｒｉｄｉｎｅ^TMのような商標もとに市販されているような形態で用いることができ；アニレリジンは、例えばＬｅｒｉｔｉｎｅ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ベンジルモルヒネは、例えばＰｅｒｏｎｉｎｅ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ベンジトラミドは、例えばＢｕｒｇｏｄｉｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ブプレノルフィンは、例えばＢｕｐｒｅｎｅｘ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ブトルファノールは、例えばＴｏｒａｔｅ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；デキストロモラミドは、例えばＰａｌｆｉｕｍ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；デゾシンは、例えばＤａｌｇａｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ジヒドロコデインは、例えばＮｏｖｉｃｏｄｉｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ジヒドロモルヒネは、例えばＰａｒａｍｏｒｐｈａｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；エプタゾシンは、例えばＳｅｄａｐａｉｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；エチルモルヒネは、例えばＤｉｏｎｉｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；フェンタニルは、例えばＦｅｎｔａｎｅｓｔ^TMまたはＬｅｐｔａｎａｌ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ヒドロコドンは、例えばＢｅｋａｄｉｄ^ＴMまたはＣａｌｍｏｄｉｄ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ヒドロモルホンは、例えばＮｏｖｏｌａｕｄｏｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ヒドロキシペチジンは、例えばＢｅｍｉｄｏｎｅ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；レボルファノールは、例えばＤｒｏｍｏｒａｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；メサドンは、例えばＤｏｌｏｐｈｉｎｅ^TMまたはＭｅｔｈａｄｏｓｅ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；ノルメサドンは、例えばＴｉｃａｒｄａ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；オキシコドンは、例えばＤｉｈｙｄｒｏｎｅ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができ；オキシモルフォンは、例えばＮｕｍｏｒｐｈａｎ^TMのような商標のもとに市販されているような形態で用いることができる。

一般名称または商標名で同定される活性成分の構造は、標準的な一覧、例えば、「The Merck Index」の最新版、またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容は、出典明示により本明細書の一部を構成する。当業者であれば、これらの参考文献に基づいて活性成分を十分に同定することができる。

特に、カンナビノイド（ＣＢ）受容体結合ナフタレン誘導体は、ヒトＣＢ₁受容体においてＣＢ受容体結合活性を示す。ＣＢ受容体相互作用は、例えば実施例１に記載の試験方法に従って立証されるように、例えばｐＥＡＫ細胞中にて発現されるヒトＣＢ受容体から[³Ｈ]ＣＰ５５９４０を移動させる能力によって立証され得る。

ＷＯ０２／４２２４８に記載されるように、ＣＢ受容体は、疼痛を処置するかまたは寛解させるための新しい薬剤の開発のための好適な標的である。したがって、ＣＢ受容体活性のモジュレーター（特に、アゴニスト）は、疼痛を処置するかまたは寛解させるために用いることができる。

内因性オピオイド系は、中枢神経系における主な抑制系であり、疼痛の調節において中心的な役割を果たす。オピオイド受容体（μ、κおよびδ）の活性化は、実験モデルおよび臨床において鎮痛および抗痛覚過敏をもたらす。したがって、オピオイドは、疼痛を処置するかまたは寛解させるために用いることができる。オピオイドの使用は、鎮痛作用による注意力および集中力の低下、薬物摂取後の便秘および呼吸抑制、ならびに薬物乱用および薬物依存のリスクのような多くの副作用および不利益の影響を受ける。

鎮痛活性は、例えば実施例２に記載されるような標準的な試験方法に従って確認され得る。

驚くべきことに、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体およびオピオイドを含む組合せが疼痛の処置または寛解に有利であることが見出された。

したがって、本発明は、それぞれが遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する第１活性成分としての少なくとも１種類のカンナビノイド受容体結合化合物（特に、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体）および第２活性成分としての少なくとも１種類のオピオイドを含み、少なくとも１種類の医薬上許容される担体を含んでいてもよい、同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ製剤または医薬組成物のような組合せに関する。

活性成分についての言及がその医薬上許容される塩を含むことを意味することは理解されるであろう。活性成分が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それは酸付加塩を形成することができる。少なくとも１つの酸性基を有する活性成分は、塩基との塩を形成することができる。

遊離形態または医薬上許容される塩形態の活性成分は、水和物の形態であってもよく、および／または、他の溶媒、例えば、固体形態の化合物の結晶化に用いられる溶媒を含んでいてもよい。

本明細書で用いる場合、「疼痛」および「様々な起源または原因による疼痛」なる用語の意味としては、炎症性疼痛、痛覚過敏および特に慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、特に、外傷の結果生じる疼痛、例えば、火傷、捻挫または骨折などに付随する疼痛、外科的処置の後に起こる疼痛、例えば、術後疼痛、化学療法誘発性疼痛、ならびに多種多様な起源による炎症性疼痛、例えば、骨痛および関節痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチまたはリウマチ性疾患）、筋筋膜痛（例えば、筋肉損傷または線維筋痛症）、腰痛、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、例えば、慢性神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛または幻肢痛）、手術期痛（例えば、一般的な手術または婦人科手術に付随する）、ＨＩＶ関連疼痛［例えば、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ＨＩＶ関連ニューロパチー、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチー、ＨＩＶ関連有痛性末梢ニューロパチー、ＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー（ＤＳＰ）または抗レトロウイルス中毒性ニューロパチー（ＡＴＮ）］、または狭心症、月経もしくは癌に付随する疼痛を意味する。

好ましくは、「疼痛」および「様々な起源または原因による疼痛」なる用語は、ＨＩＶ関連疼痛、例えば、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ＨＩＶ関連ニューロパチー、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチー、ＨＩＶ関連有痛性末梢ニューロパチー、ＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー（ＤＳＰ）または抗レトロウイルス中毒性ニューロパチー（ＡＴＮ）を意味する。

好ましくは、「疼痛」および「様々な起源または原因による疼痛」なる用語は、ＨＩＶ関連疼痛、例えば、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチーまたはＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー（ＤＳＰ）を意味する。

好ましくは、「疼痛」および「様々な起源または原因による疼痛」なる用語は、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチー（ＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー［ＤＳＰ］および抗レトロウイルス中毒性ニューロパチー［ＡＴＮ］を包含する）を意味する。

本明細書で用いる場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」なる用語の意味としては、対応する予防活性を包含する。

本明細書で用いられる場合、「組合せ製剤」なる用語は、特に、上記で定義した第１活性成分および第２活性成分が、個別形態で、または区別された量の活性成分を含む異なる固定組合せの使用によって、独立して投与され得るという意味で「キット・オブ・パーツ」を定義する。組合せ製剤で投与される活性成分２の量に対する活性成分１の量の割合は、例えば処置しようとする患者亜集団の要求または一人の患者の要求（要求は患者の年齢、性別、体重などにより異なり得る）に対処するために、様々な値をとり得る。キット・オブ・パーツのパーツは、同時にまたは時間をずらして、例えば、キット・オブ・パーツのいずれのパーツについても等しい時間間隔または異なる時間間隔をもって別々の時点で、投与され得る。好ましくは、投与計画は、パーツを組み合わせて使用した場合の疾患に対する効果が、いずれか１種類の活性成分の使用によって得られる効果よりも大きくなるように選択される。好ましくは、少なくとも１つの有益な効果、例えば、第１活性成分の効果および／または第２活性成分の効果の増大、特に、相乗作用、例えば、相加効果よりも大きい効果、さらなる有利な効果、副作用の減少または低下、または、第１活性成分および第２活性成分の１つまたは両方の非有効投与量での複合治療効果がある。

それぞれ遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する少なくとも１種類のカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体および少なくとも１種類のオピオイドを含む組合せを、以下、「本発明の組合せ」と称する。

好ましくは、本発明の組合せは、式Ｉ（特に、式Ａ）で示されるカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、およびメサドンを含む。

驚くべきことに、本発明の組合せの投与は、本発明の組合せで用いられる活性成分のうちの１つだけを投与する単剤療法と比べて、有益な治療効果、例えば、相乗的な治療効果、または他の驚くべき有益な効果、例えば、副作用の減少または低下をもたらすことが見出された。

特に、無効量のカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体および無効量のオピオイドを含む本発明の組合せは、有効量のいずれかの化合物単独と同様の効果を達成し得る。

特に、本発明の組合せの投与によって、かかる本発明の組合せの使用により投与量を控えることによってオピオイドの副作用プロファイルを軽減することができる。

さらなる利益は、本発明の組合せの各活性成分を、本発明の組合せで使用した活性成分のうちの１種類だけを投与する単剤療法と比べて少ない量で使用できるということである。例えば、使用される投薬は少量にすることができるだけではなく、回数を少なくすることができる。好ましくは、副作用の発生をなくすことができる。このことは、処置される患者の要望および要求に合致する。

疼痛の処置または寛解のための本発明の組合せの薬理活性は、例えば、実施例に記載される試験モデルのような公知の試験モデルで示すことができるか、または臨床試験で立証することができる。このような臨床試験は、好ましくは、慢性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチーまたは癌性疼痛をもつ患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は、特に、本発明の組合せの活性成分の相乗作用を示し得る。疼痛に対する有益な効果は、これらの試験の結果を介して、または当業者に自体公知の試験設計の変更によって、直接決定することができる。これらの試験は、特に、活性成分を単独で用いる単剤療法の効果を本発明の組合せの効果と比べるのに適している。

本発明はまた、活性成分としての本発明の組合せおよび少なくとも１種類の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。この組成物において、第１活性成分および第２活性成分は、１つの組み合わせた単位投与剤形で、または２つの個別の単位投与剤形で、一緒に、または順々に、または別々に投与することができる。該単位投与剤形は、固定組合せであってもよい。

本発明の医薬組成物は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物への経腸投与、例えば、経口投与もしくは直腸投与、または非経口投与に適しており、活性成分の治療上有効量および１種類以上の好適な医薬上許容される担体を含む。経口投与用、静脈内投与用または経鼻投与用の組成物が好ましい。経腸投与用または非経口投与用の組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、坐剤またはアンプル剤のような単位投与剤形である。個々の投薬中の活性成分の単位含量は、それ自体が有効量を構成する必要はない。というのは、このような量は複数の投与単位の投与により達成することができるからである。本発明の組成物は、活性成分を、例えば約１０％〜約１００％、好ましくは、約２０％〜約６０％含有することができる。

他に指摘のない場合、本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖被覆、溶解または凍結乾燥工程によって調製される。経口投与剤形のための組成物を調製する際には、水、グリコール、油、アルコール、担体、例えばデンプン、糖、または微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などのような通常の医薬媒体のいずれかを用いることができる。それらの投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤形であり、この場合、固体の医薬上許容される担体が用いられるのは明らかである。

さらにまた、本発明は、疼痛（特に、慢性疼痛）の処置または寛解のための薬剤の製造のための本発明の組合せの使用に関する。

さらにまた、本発明は、疼痛（特に、慢性疼痛）の処置または寛解を必要とする温血動物における該処置または寛解の方法であって、該動物に本発明の組合せの治療上有効量を投与することを含む方法に関する。特に、本発明の組合せの各活性成分の治療上有効量は、同時に投与されても、いずれかの順番で逐次的に投与されてもよく、成分は、別々に投与されても、固定組合せとして投与されてもよい。例えば、処置または寛解の方法は、同時の、またはいずれかの順番で逐次的な、合わせて治療上有効となる量での、好ましくは、相乗的に有効となる量での、（ｉ）第１活性成分の投与および（ｉｉ）第２活性成分の投与を含むことができる。本発明の組合せの個々の活性成分は、治療過程の間の異なる時点で別々に、または、分割されたかまたは単一の組合せ形態で同時に、投与され得る。本発明は、当然のことながら、このような同時投与計画または交互投与計画の全てを含む。さらにまた、「投与すること」なる用語は、インビボで活性成分に変換される、活性成分のプロドラッグの使用も含む。

本発明の組合せで用いられる各活性成分の有効投与量は、用いられる特定の活性成分または医薬組成物、投与様式、処置される状態の重篤度、患者の年齢、性別、体重などに応じて異なり得る。かくして、本発明の組合せのための投与計画は、患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床医または獣医は、適当な投与計画を容易に決定して処方することができる。オピオイドの投与量は、一般的に、約７５ｎｇ〜約７５０ｍｇである。

本発明の組合せで用いられる活性成分が疼痛の単剤療法剤として市販されているような剤形で投与された場合、その投与量および投与様式は、本明細書において他に記載のない場合、市販品の説明書にて提供される情報に従って行われ得る。

さらにまた、本発明は、薬剤として使用するための本発明の組合せに関する。

さらにまた、本発明は、疼痛の処置または寛解のための本発明の組合せに関する。

さらにまた、本発明は、ＨＩＶ関連疼痛、例えば、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチーまたはＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー（ＤＳＰ）の処置または寛解のための本発明の組合せに関する。

さらにまた、本発明は、活性成分としての本発明の組合せおよび使用説明書を含む、疼痛の処置または寛解における同時使用、個別使用または逐次使用のためのコマーシャルパッケージに関する。

さらにまた、本発明は、ＨＩＶ関連疼痛、例えば、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチーまたはＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー（ＤＳＰ）の処置または寛解のための式Ｉ（特に、式Ａ）で示されるカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、および、ＨＩＶ関連疼痛、例えば、有痛性ＨＩＶ関連ニューロパチーまたはＨＩＶ関連遠位感覚多発性ニューロパチー（ＤＳＰ）の処置または寛解の方法であって、式Ｉ（特に、式Ａ）で示される誘導体の有効量の投与を含む方法に関する。

以下の実施例によって、本発明をその範囲を限定することなく説明する。

実施例１：ＣＢ１受容体結合アッセイ
アッセイ混合物は、膜懸濁液［メリーランド州ベルツビルのReceptor Biologyから入手したヒトＣＢ１受容体を形質移入されたｐＥＡＫ細胞由来の膜；アッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２.５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ₂ ５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、ｐＨ７.４）１ｍｌ当たり１３３μｇ、約１０μｇ／ウェル）］７５μｌ、ＷＧＡ−ＹＳビーズ［コムギ胚芽凝集素で被覆されたケイ酸イットリウムビーズ、Amersham、４０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ウェル］２５μｌ、４％ＤＭＳＯ中試験化合物５０μｌおよび放射性リガンド｛[³Ｈ]ＣＰ５５９４０（１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、New England Nuclear；アッセイバッファー中最終濃度０.１２５ｎＭ｝５０μｌを含む。全ての成分を混合し、室温で２時間振盪し、次いで、Ｔｏｐｃｏｕｎｔで計数する。１０μＭの(Ｒ)−(＋)−[２,３−ジヒドロ−５−メチル−３−[(４−モルホリニル)メチル]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル]−(１−ナフチル)−メタノン（Tocris）の存在下にて不飽和性結合を測定する。Ｋ_i値は、１ｎＭ〜１００μＭ、好ましくは、１０ｎＭ〜２μＭの範囲である。logistic fitを使用してＯＲＩＧＩＮにてＩＣ₅₀値を算出する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式（Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／(１＋（[Ｌ]／Ｋ_d））（式中、[Ｌ]はリガンド濃度である）を使用して、ＩＣ₅₀値からＫ_i値を算出する。

実施例２：神経因性疼痛モデル
Seltzer et al. (1990)の記載に従って坐骨神経の部分結紮により誘発される神経因性疼痛モデルにおいて痛覚過敏を試験する。すなわち、ウィスターラット（１２０〜１４０ｇ）に麻酔をかけ、大腿部中央で小さく切開して左坐骨神経を暴露させ、神経厚の１／３〜１／２を７.０シルク縫合糸できつく結紮する。単一の筋肉縫合および皮膚クリップで傷を閉じ、オーレオマイシン抗生物質粉末をまぶす。該動物を回復させ、手術から１２〜１５日後に使用する。２５０ｇのカットオフをもってＡｎａｌｇｅｓｙｍｅｔｅｒ（Ugo-Basile、ミラノ）を使用して足の裏にかけた漸増圧刺激に対する足の屈筋閾値を測定することによって機械的な痛覚過敏を評価する。屈筋閾値は、投薬またはビヒクル投与の前（投与前）およびその６時間後まで、同側の（結紮した）足および反対側の（結紮していない）足の両方にて測定する。データは、屈筋閾値（ｇ）として表され、痛覚過敏の軽減パーセントを下記式：

に従って算出する。

効力は、Ｄ₅₀値、すなわち、痛覚過敏の５０％軽減をもたらすのに要する薬物の用量として表される。Ｄ₅₀値は、０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。

Claims

第１活性成分としての少なくとも１種類のカンナビノイド受容体結合化合物および第２活性成分としての少なくとも１種類のオピオイドを含む組合せであって、これらの活性成分がそれぞれ遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する、組合せ。
カンナビノイド受容体結合化合物が、遊離形態または医薬上許容される塩の形態の式：

［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)₂−、−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｎ(Ｈ)−、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＣＨ₃)−、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ₃)−、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂Ｎ(Ｈ)−または−Ｃ(＝ＮＨ)−であり；
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ²は、水素、ＯＲ⁴またはＮ(Ｒ⁵)Ｒ⁶であり；
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₈アルケニルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり；
Ｒ³は、水素、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、ＯＲ⁸またはＮ(Ｒ⁹)Ｒ¹⁰であり；
Ｒ⁷は、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＮＨ₂、Ｎ(Ｈ)ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたはアリールであり；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ(＝Ｏ)−アリールであり；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルケニルである；
ただし、Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ²およびＲ³が水素であるか、またはＲ²がＨであり、Ｒ³が４−メトキシである場合、Ｒ¹は、１−ナフチルでも４−メトキシ−１−ナフチルでもない］
で示されるカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体である、請求項１記載の組合せ。
カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体が式：

で示される化合物である、請求項２記載の組合せ。
オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクロルファン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エプタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メサドン、メチルモルヒネ、モルヒネ、ニコモルヒネ、ノルメサドン、ノルモルヒネ、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、フォルコジン、プロファドールおよびスフェンタニルからなる群から選択される、請求項１記載の組合せ。
オピオイドがメサドンである、請求項３または４記載の組合せ。
活性成分としての請求項１記載の組合せおよび少なくとも１種類の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
薬剤としての使用のための請求項１記載の組合せ。
疼痛の処置または寛解のための請求項１記載の組合せ。
ＨＩＶ関連疼痛の処置または寛解のための請求項８記載の組合せ。
活性成分としての請求項１記載の組合せおよび使用説明書を含む、疼痛の処置または寛解における同時使用、個別使用または逐次使用のためのコマーシャルパッケージ。
疼痛の処置または寛解のための薬剤の製造のための請求項１記載の組合せの使用。
疼痛の処置または寛解を必要とする温血動物における該処置または寛解の方法であって、該動物に請求項１記載の組合せの治療上有効量を投与することを含む、方法。
ＨＩＶ関連疼痛の処置または寛解のための請求項３記載の式Ａで示される化合物。
疼痛の処置または寛解を必要とする温血動物における該処置または寛解の方法であって、該動物に請求項３記載の式Ａで示される化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。