CN108586375B - 一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法 - Google Patents

一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由生物催化氧化环化合成2‑取代苯并噁唑化合物的绿色方法，属于生物催化合成技术领域，以醛和酚胺或苯并噁唑和环状仲胺为反应底物，二氯甲烷为溶剂，生物蛋白作为催化剂。操作步骤包括先将反应底物反应生成中间体，再将血红蛋白、氧化剂、溶剂加入反应容器中，在室温条件下搅拌反应2小时即可。通过实验证明，各类血红蛋白以及辣根过氧化物酶和血红素对所述反应均有催化效果，其中以透明颤菌血红蛋白的催化效果最好，产率达91％，优于传统化学合成方法。血红蛋白等催化剂的使用比传统化学合成方法更绿色环保，在于：无有害试剂使用，无难处理金属离子催化，降低氧化剂和催化剂用量。

Description

一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色 方法
技术领域
本发明属于生物催化合成技术领域，具体涉及一种由生物催化氧化环化合成 2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法。
背景技术
2-取代苯并噁唑是一种重要的骨架分子，因为它们在广泛的生物活性天然产物和药物制剂中出现。因此，为2-取代苯并噁唑的合成找寻新方法是目前有机合成中研究的一个热点。2-取代苯并噁唑类化合物通常是由酚类西夫碱的氧化环化制备的，它是由强氧化剂与过渡金属催化剂结合而成的，如二氯化铜、三氯化铁、明矾、4-甲氧基-TEMPO和铜纳米粒子。然而，在以往的合成方法中，2- 取代苯并噁唑的合成都是用有害的金属催化剂、昂贵的养护剂、高催化剂负载和反应温度来制备。因此，开发一种绿色和温和的方法来制备此类化合物具有极强的应用前景。
生物催化是有机分子合成的一种重要的环境友好和可持续的方法。近年来，不同于其生理反应的蛋白质催化的新型有机化学反应引起了人们的广泛关注，这极大地扩大了有机化学中蛋白质的范围。含有血红素辅基的蛋白是一种有前途的生物催化剂，用于有机反应的合成，如羟基化、环氧化和磺化。其中，血红蛋白是一种廉价而丰富的蛋白质，在有机合成中很少应用。
发明内容
针对现有技术中合成2-取代苯并噁唑类化合物存在的不足，本发明提供了一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法。
本发明通过如下技术方案实现：
一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法，具体步骤为：将反应物溶于溶剂中，然后加入催化剂和氧化剂，室温下搅拌均匀，反应 2-4小时，然后干燥、浓缩、纯化得到2-取代苯并噁唑化合物；其中，所述的反应物为酚胺类化合物与醛类化合物的混合物或苯并噁唑与胺类化合物的混合物，所述的催化剂为血红素、辣根过氧化物酶、血红蛋白、肌红蛋白或透明颤菌血红蛋白。
反应式如下：
Figure RE-GDA0001718918910000021
其中，X表示碳或氮，R1表示苯并噁唑5号位为氯或溴或甲基取代。
进一步地，所述的酚胺类化合物与醛类化合物的混合物，其中，所述的酚胺类化合物为邻氨基酚，醛类化合物为苯甲醛或取代苯甲醛，取代方式为卤族元素取代，酚胺类化合物与醛类化合物的摩尔比范围为2：1～1：2，最优选为1：1。
进一步地，所述的苯并噁唑类化合物与胺类化合物的混合物，其中，苯并噁唑类化合物为5-取代苯并噁唑，所述的胺类化合物为环状仲胺，苯并噁唑类化合物与胺类化合物的的摩尔比范围为2:1～1:2，最优选为1：1。
进一步地，所述的溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基亚砜。
进一步地，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢，浓度范围为0.1～1.5mol/L，最优选为1.0mol/L。
进一步地，所述的氧化剂的用量为反应物的1-2倍量，较优选为1倍量。
进一步地，所述的催化剂的用量为0.01-0.10％mol，最优选为0.05％mol。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
1、本发明通过实验证明，各类血红蛋白以及辣根过氧化物酶和血红素对所述反应均有催化效果，其中以透明颤菌血红蛋白(VHB，以下均简称为VHB) 的催化效果最好，产率达91％，优于传统化学合成方法。
2、血红蛋白等催化剂的使用比传统化学合成方法更绿色环保，在于：无有害试剂使用，无难处理金属离子催化，降低氧化剂和催化剂用量。
具体实施方式
一、实验仪器与试剂
表1实验仪器与试剂
Figure RE-GDA0001718918910000022
Figure RE-GDA0001718918910000031
二、底物适用性及反应产率
核磁数据多重性定义如下:s(单峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)和 m(多重峰)；偶合常数J(赫兹)。
1、本发明选择不同的苯甲醛与邻氨基酚反应得到中间体后进行2-芳基苯并噁唑的合成，当以不同的取代苯甲醛醛进行反应的时候，血红蛋白均表现出高催化效果，得到了高产率(86％-95％)，此外由脂肪醛(异戊醛)和邻氨基酚形成的中间体可以通过本发明的催化体系氧化环化得到2-烷基苯并噁唑，并且得到了中等的产率(76％)。
实施例1：
Figure RE-GDA0001718918910000041
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由苯甲醛110μl和邻氨基酚 109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-苯基苯并噁唑175.5mg；产率90％。白色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32–8.30(m,2H),7.83–7.81(m,1H), 7.63-7.62(m,1H),7.58-7.55(m,3H),7.40(m,2H)ppm；
实施例2：
Figure RE-GDA0001718918910000042
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由对甲基苯甲醛130μl和邻氨基酚109.0mg在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/ 己烷)进一步纯化，获得2-对甲苯基苯并噁唑198.6mg；产率95％。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝5.0Hz,2H),7.79–7.75(m,1H),7.59– 7.56(m,1H),7.35(m,4H),2.45(s,3H)ppm；
实施例3：
Figure RE-GDA0001718918910000051
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由对甲氧基苯甲醛130μl和邻氨基酚109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-对甲氧苯基苯并噁唑209.2mg；产率93％。白色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝5.0Hz,2H),7.71 –7.70(m,1H),7.53(m,1H),7.28(m,2H),6.99(m,2H),3.86(s,3H) ppm；
实施例4：
Figure RE-GDA0001718918910000052
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入对氯苯甲醛140.5mg和邻氨基酚109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-对氯苯基苯并噁唑202.0mg；产率88％。白色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝10.0Hz,2H),7.74–7.73 (m,1H),7.55–7.54(m,1H),7.48-7.46(d,J＝10.0Hz,2H),7.34– 7.32(m,2H)ppm；
实施例5：
Figure RE-GDA0001718918910000061
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由间氯苯甲醛150μl和邻氨基酚109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-间氯苯基苯并噁唑200.0mg；产率87％。白色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(t,J＝5.0Hz,1H),8.15-8.13(m, 1H),7.79-7.77(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.40-7.37 (m,2H)ppm.
实施例6：
Figure RE-GDA0001718918910000062
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由邻氯苯甲醛150μl和邻氨基酚109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-邻氯苯基苯并噁唑185.9mg；产率81％。白色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-8.17(d,J＝10.0Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.50-7.44 (m,2H),7.43–7.40(m,2H)ppm；
实施例7：
Figure RE-GDA0001718918910000071
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入糠醛100μl和邻氨基酚109.0 mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(1-呋喃基)苯并噁唑170.2mg；产率92％。淡黄色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.78(m,1H),7.70(s,1H),7.60 –7.58(m,1H),7.39–7.38(m,2H),7.31–7.20(m,1H),6.65(m,, 1H)ppm；
实施例8：
Figure RE-GDA0001718918910000072
淡在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由肉桂醛140μl和邻氨基酚109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-苯乙烯基苯并噁唑190.1mg；产率86％。黄色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,,1H),7.75–7.72(m,1H),7.61(d,,2H),7.55–7.53(m,1H),7.46–7.41(m,3H),7.36–7.33 (m,2H),7.09(d,1H)ppm；
实施例9：
Figure RE-GDA0001718918910000081
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由异戊醛100μl和邻氨基酚 109.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(异丁基)苯并噁唑133.0mg；产率76％。黄色液体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,1H),7.50(d,1H),7.31(m,2H),7.39–7.34(m,2H),2.83(d,2H),2.32(m,2H),1.06(d,6H)ppm；
2、本发明成功合成2-芳基/烷基苯并噁唑后，还考察了VHb-催化的氧化环化制备2-氨基苯并噁唑。用苯并噁唑和环仲胺反应开环后得到中间体，对中间体利用VHb-催化氧化环化制备得到2-氨基苯并噁唑。当仲胺固定为吡咯烷时，考察了不同结构的苯并噁唑对于反应的影响，相应的2-氨基苯并噁唑(4a-4d) 均以高产率(91％-96％)得到。随后，扩展了其他环仲胺的为底物，验证了本发明的通用性，均在温和的条件下高产率的得到了目标产物。
实施例10：
Figure RE-GDA0001718918910000082
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由吡咯烷90μl和苯并噁唑 119.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-吡咯烷基)苯并噁唑178.6mg；产率95％。淡黄色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.37(dd,1H),7.27-7.26(d,J＝5.0Hz，1H),7.14(dt,J＝13.5Hz,1.1Hz,1H),6.98(dt,J＝13.0 Hz,1H),3.68-3.66(m,4H),2.06-2.04(m,4H)；
实施例11：
Figure RE-GDA0001718918910000091
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入吡咯烷90μl和5-氯苯并噁唑119.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯并噁唑204.7mg；产率92％。淡黄色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.31(m,1H),7.16-7.14 (m,1H),7.00-6.98(m,1H),3.69-3.67(m,4H),2.08-2.06(m,4H)；
实施例12：
Figure RE-GDA0001718918910000092
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由吡咯烷90μl和5-溴苯并噁唑200.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-吡咯烷基)-5-溴苯并噁唑243.8mg；产率91％。粉色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(t,1H),7.11(m,2H), 3.67-3.64(m,4H),2.07-2.05(m,4H)；
实施例13
Figure RE-GDA0001718918910000101
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入吡咯烷90μl和5-甲基苯并噁唑133.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-吡咯烷基)-5-甲基苯并噁唑193.9mg；产率96％。白色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),7.12(d,J＝7.0Hz, 1H),6.86-6.83(m,1H),3.66-3.64(m,4H),2.39(s,3H)；2.05-2.03(m,4H),
实施例14
Figure RE-GDA0001718918910000102
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入哌啶100μl和苯并噁唑119.0 mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-哌啶基)苯并噁唑181.8mg；产率90％。淡黄色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.27-7.26(m, 1H),7.20-7.18(dt,J＝12.5Hz,1H),6.99(dt,J＝13.0Hz,1H),3.71-3.70(m,4H),1.73-1.71(m,6H)；
实施例15：
Figure RE-GDA0001718918910000103
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入吗啉120μl和苯并噁唑119.0 mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-吗啉)-5-氯苯并噁唑185.6mg；产率91％。淡黄色固体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.37(d,1H),7.28-7.26(d,1H), 7.20(t,1H),7.04(t,1H),3.84-3.81(m,4H),3.71-3.68(m,4H)；
实施例16
Figure RE-GDA0001718918910000111
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由硫代吗啉150μl和苯并噁唑119.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-硫代吗啉)-5-氯苯并噁唑195.8mg；产率89％。无色液体.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.37(m,1H),7.28-7.27 (m,1H),7.20-7.18(t,1H,),7.06-7.04(t,1H),4.03-4.01(m,4H), 2.76-2.74(m,4H)；
实施例17
Figure RE-GDA0001718918910000112
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由4-甲基哌嗪120μl和苯并噁119.0mg唑制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-对甲基哌嗪基)苯并噁唑174.9mg；产率87％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.13(dt,1H),7.01 (dt,1H),3.67-3.65(m,4H),2.56-2.54(m,4H),2.33(s,3H)；
实施例18
Figure RE-GDA0001718918910000121
在二氯甲烷2ml中以血红蛋白作为催化剂(0.05mol％即0.5μmol)，在叔丁基过氧化氢为氧化剂(一倍量)的情况下，加入由4-乙基哌嗪160μl和苯并噁唑119.0mg制得的中间体在室温下搅拌反应2h。用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后有机层用无水Na2SO4进行干燥、浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，获得2-(N-对乙基哌嗪基)苯并噁唑189.2mg；产率88％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.13(dt,1H),7.01 (dt,1H),3.78-3.76(m,4H),2.62-2.60(m,4H),2.54-2.50(q,3H)， 1.14-1.11(t,3H)

Claims (5)

1.一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法，其特征在于，具体步骤为：将反应物溶于溶剂中，然后加入催化剂和氧化剂，室温下搅拌均匀，反应2-4小时，然后干燥、浓缩、纯化得到2-取代苯并噁唑化合物；其中，所述的反应物为酚胺类化合物与醛类化合物的混合物或苯并噁唑与胺类化合物的混合物，所述的催化剂为血红蛋白；所述氧化剂为叔丁基过氧化氢；其中，所述的酚胺类化合物为邻氨基酚，醛类化合物为苯甲醛或取代苯甲醛，取代方式为卤族元素取代，酚胺类化合物与醛类化合物的摩尔比范围为2：1-1：2，所述的胺类化合物为环状仲胺，苯并噁唑类化合物与胺类化合物的的摩尔比范围为2:1-1:2。
2.如权利要求1所述的一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基亚砜。
3.如权利要求1所述的一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法，其特征在于，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢，浓度范围为0.1-1.5mol/L。
4.如权利要求1所述的一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法，其特征在于，所述的氧化剂的用量为反应物的1-2倍量。
5.如权利要求1所述的一种由生物催化氧化环化合成2-取代苯并噁唑化合物的绿色方法，其特征在于，所述的催化剂的用量为0.01-0.10％mol。
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