CN108570244A - 一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种直线型π‑拓展的氧杂蒽染料，其发射波长位于深红及近红外区，结构通式如下：

Description

一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料及其制备方法
技术领域
本发明涉及光学传感成像检测技术中的分子荧光染料的制备，特别是一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料及其制备方法。
背景技术
近年来，荧光成像因其具有高的时空分辨率已成为非侵入性的监测目标物和生理活动的一种有力的技术手段。因此荧光成像在生物学、临床诊断、药物发现等不同的领域都具有较大的应用价值。而荧光探针因其具有高灵敏性和操作简便等优势已经成为生物成像技术一种重要的工具。然而由于荧光探针自身性能的多样性，导致不同探针具有不同的性能，并不是所有的荧光探针都可以应用于生物成像，适合生物检测领域应用的荧光染料应该具备如下的基本要素：1)吸收和发射波长长，尽量处于650nm-900nm；2)量子产率高；3)具有较好的水溶性和脂溶性；4)具有较高的稳定性；5)对生物体无毒或者毒性很小。
目前，已经有大量的荧光探针被用于目标物的检测，然而大部分的探针的吸收和发射处于紫外-可见区域，而在这一波长范围内生物分子(如血红蛋白)具有较强的吸收和自发荧光，这一自发荧光会与探针的荧光产生干扰和交叉，从而限制了荧光探针在生物体中的应用。同时发射光谱在紫外-可见光谱区域的染料，其荧光组织穿透力差，从而将染料的成像应用局限于表皮结构或者小体型动物。而吸收和发射波长处于深红或者近红外(650-900nm)的染料对生物具有最小的光损伤、深的组织穿透性以及最小的来自生物分子的干扰，因而是一种比较理想的生物标记物或者检测的荧光团。
氧杂蒽类染料具有摩尔吸光系数大、荧光量子产率高、光稳定性好、生物兼容性好等优势，常被用于测定量子效率的基准物质，但是这种染料的吸收和发射波长较短，因此为了拓展氧杂蒽染料在生物体中的应用，需要拓展染料的波长，使其波长位于深红或者近红外区域。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在问题，提供一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料及其制备方法，该制备方法通过亲核取代芳环上氢原子制备发射波长位于深红及近红外的π-拓展的氧杂蒽荧光染料，所制备的一系列染料均具有较好的膜透性，可以用于细胞成像；该制备方法简便，制备过程中无需高温高压，不需要使用极易燃、易爆的化学药品，危险系数低，也不需要昂贵的金属进行催化反应，易于推广使用。
本发明的技术方案：
一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料，其发射波长位于深红及近红外区，结构通式如下：
式中Ar为苯环、吡啶环、喹啉环或者萘环，R为H、甲氧基、氨基、氰基或三氟甲基，R’为甲基或乙基。
一种所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，制备流程如下所示：
具体制备步骤如下：
1)将邻氯硝基苯5与对甲氧基苯酚6溶于DMF中，加入缚酸剂Na2CO3进行加热反应并通氮气保护，加热温度为100℃，反应时间为10h，反应完成后倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯产物，所用洗脱剂为体积比为20-10:1的石油醚-乙酸乙酯混合液，得到白色中间产物7；
2)将中间产物7和2-(2,4-二羟基苯甲酰)苯甲酸与甲磺酸混合并加热搅拌，加热温度为85℃，反应时间3d，反应完成后倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后旋干，通过柱层析分离提纯产物，所用洗脱剂为体积比为1：5-3的乙酸乙酯-石油醚混合液，得到黄色产物8；
3)将产物8和SnCl2.2H2O溶于无水乙醇中，于氮气保护下加热反应，反应温度为85℃，反应时间为10h，反应完成后冷却至室温后，混合物倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，有固体产生，过滤，固体部分用二氯甲烷清洗，收集滤液有机相，水相再次用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为1：5-3的乙酸乙酯-石油醚混合液，得到粉红色产物9；
4)将产物9溶于含硫酸的甲醇溶液中，所使用的硫酸浓度为98wt％，硫酸与甲醇的体积比为1:5，通N2保护，回流反应，反应时间为24h，反应完成后冷却至室温后，混合物倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，加入固体NaCl室温下搅拌30min进行离子交换，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为10-5:1的二氯甲烷-甲醇混合液，得到红色酯化产物10；
5)将酯化产物10溶于乙酸乙酯溶液中，加入Na2CO3，在50℃下搅拌反应30min，反应物冷却至室温后倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为10-5:1的二氯甲烷-甲醇混合液，得到蓝色目标产物1。
所述步骤1)中邻氯硝基苯、对甲氧基苯酚和碳酸钠的摩尔比为1.17:1:1.22；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是5:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1：3.3。
所述步骤2)中中间产物7和2-(2,4-二羟基苯甲酰)苯甲酸的摩尔比为1:1.03，二者的总重量与溶剂甲磺酸的重量比为1:5；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是9:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1：3.3。
所述步骤3)中中间产物8和SnCl2.2H2O的摩尔比为1:9.3，二者的总重量与溶剂乙醇的重量比为1:4；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是6.5:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1:3.3。
所述步骤4)中产物9的重量与含硫酸的甲醇的重量比为1:4；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是4.3:1；所述离子交换时加入加入固体NaCl重量与产物9重量比是：12.4:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1:3.3。
所述步骤5)中酯化产物10和碳酸钠的摩尔比为1:5；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是4:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1:2。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供了一种无需金属催化的亲核取代芳环上氢制备直线型π-拓展的氧杂蒽荧光染料的方法，通过该制备方法可以设计一系列π-拓展的吩恶嗪熔合的直线型氧杂蒽染料。该制备方法所设计的染料与传统的氧杂蒽染料(罗丹明、荧光素)相比，其共轭程度明显增加，因此吸收和发射波长均较传统氧杂蒽染料要长，从而具备能够用于生物荧光标记成像的可能性；其次该系列染料仍保持传统氧杂蒽染料能够形成螺环内酯的特性，从而可以设计成能够用于细胞成像的荧光探针。该制备方法中形成C-N键无需金属催化反应，只需弱碱性条件下进行SNArH反应即可，因此不会产生金属废弃物；反应条件温和，无需高温高压反应；且所用药品均非极易燃易爆，因此危险系数低，易于推广使用。
具体实施方式
实施例：
一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料，其发射波长位于深红及近红外区，结构通式如下：
所述苯并恶嗪与氧杂蒽熔合的直线型π-拓展的氧杂蒽类荧光染料1的制备方法，制备流程如下所示：
具体制备步骤如下：
1)中间体7的合成
于100mL圆底烧瓶中加入3.746g(23.77mmol),邻氯硝基苯5、2.517g,(20.3mmol)对甲氧基苯酚6和2.646g(24.9mmol)缚酸剂Na2CO3，加入25mL干燥DMF为溶剂，通N2保护，于100℃下反应14h。反应完成后倾倒入含有30mL二氯甲烷和100mL冰水的混合溶液中，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比20-10：1的石油醚-乙酸乙酯混合液，得到4.231g白色固体中间体7，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ3.81(s,3H,OCH3),6.91(m,3H,Ar-H),7.01(d,2H,Ar-H),7.12(td,1H,Ar-H),7.44(td,1H,Ar-H),7.91(dd,1H,Ar-H)。
2)中间体8的合成
于100mL圆底烧瓶中加入上一步合成的2.452g(10mmol)中间体7、3.227g(10.3mmol)2-(4-N,N-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸和15mL甲磺酸，于85℃反应3天。反应完成后倾倒入含有30mL二氯甲烷和100mL冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥后旋干，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为1：5-3的乙酸乙酯-石油醚混合液，得到3.868g黄色固体8，产率76％。HRMS:m/z[M+H+]＝509.1736；Calcd for[C30H24N2O6+H+]:509.1707；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ1.18(t,6H,CH3),3.36(q,4H,CH2),6.38(dd,1H,Ar-H),6.47(d,1H,Ar-H),6.54(d,1H,Ar-H),6.57(d,1H,Ar-H),6.85(dd,1H,Ar-H),7.06(dd,1H,Ar-H),7.11(td,1H,Ar-H),7.21(d,1H,Ar-H),7.29(d,1H,Ar-H),7.42(td,1H,Ar-H),7.59(td,1H,Ar-H),7.65(td,1H,Ar-H),7.87(dd,1H,Ar-H),7.97(d,1H,Ar-H)。
3)中间体9的合成
于100mL圆底烧瓶中加入1.526g(3mmol)中间体8和6.311g(27.9mmol)SnCl2.2H2O，加入20mL乙醇为溶剂，通N2保护，于85℃下反应10h。反应完成后冷却至室温后，混合物倾倒入含有30mL二氯甲烷和100mL冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，有固体产生，过滤，固体部分用10mL二氯甲烷清洗3次，收集滤液并用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为1：5-3的乙酸乙酯-石油醚混合液，得到1.091g粉红色固体9，产率：76％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ1.18(t,6H,CH3),3.36(q,4H,CH2),3.74(bs,2H,NH2),6.37(dd,1H,Ar-H),6.46(d,1H,Ar-H),6.49(d,1H,Ar-H),6.58(d,1H,Ar-H),6.62(td,1H,Ar-H),6.68(dd,1H,Ar-H),6.75(dd,1H,Ar-H),6.90(td,1H,Ar-H),7.15(dd,1H,Ar-H),7.19(d,1H,Ar-H),7.23(d,1H,Ar-H),7.60(td,1H,Ar-H),7.67(td,1H,Ar-H),8.00(d,1H,Ar-H).
4)中间体10的合成
于100mL圆底烧瓶中加入30mL甲醇，室温下缓慢加入6.0mL、98wt％的浓硫酸，搅拌均匀冷却至室温后加入0.402g(0.840mmol)中间体9，通N2保护，回流反应24h。反应完成后冷却至室温，混合物倾倒入含有30mL二氯甲烷和100mL冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性。加入5g固体NaCl室温下搅拌30min进行离子交换，并用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为10-5:1的二氯甲烷-甲醇混合液，得到0.375g红色固体10，产率90％。HRMS:m/z[M-Cl-]＝493.2129；Calcd for C31H29N2O4 +＝493.2127；1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ1.05(t,3H,CH3),1.14(t,3H,CH3),3.38(s,3H,CH3),3.55-3.65(m,4H,CH2),6.58-6.60(m,2H,Ar-H),6.88(td,1H,Ar-H),6.93(td,1H,Ar-H),6.98(d,1H,Ar-H),7.07(d,1H,Ar-H),7.10(dd,1H,Ar-H),7.15(dd,1H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),7.49(dd,1H,Ar-H),7.53(d,1H,Ar-H),7.61(t,1H,Ar-H),7.69(d,1H,Ar-H),8.01(d,1H,Ar-H).
5)目标物染料1的合成
于100mL圆底烧瓶中加入0.201g(0.38mmol)中间体10和0.201g(1.90mmol)Na2CO3，加入20mL乙酸乙酯为溶剂，于50℃下搅拌反应30min，此过程中能观察到溶液逐渐由红色变为蓝色，然后反应物冷却至室温后倾倒入含有20mL二氯甲烷和60mL水的混合溶液中，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为10-5:1的二氯甲烷-甲醇混合液，得到97mg蓝色固体1，产率52％。HRMS:m/z[M+H+]＝491.1966；Calcd for[C31H26N2O4+H+]＝491.1965；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ1.18(t,6H,CH3),3.36(q,4H,CH2),3.68(s,3H,CH3),5.60(s,1H,Ar-H),6.23(s,1H,Ar-H),6.29(dd,1H,Ar-H),6.40(d,1H,Ar-H),6.49(d,1H,Ar-H),6.57(d,1H,Ar-H),6.81(td,1H,Ar-H),6.90(td,1H,Ar-H),7.05(dd,1H,Ar-H),7.25(d,1H,Ar-H),7.55(t,1H,Ar-H),7.66(t,1H,Ar-H),8.14(d,1H,Ar-H).
所制备的氧杂蒽染料光学性质的测定：
将染料分别配成浓度为5×10-3mol/L的DMF溶液，避光保存备用。检测方法如下：
1)染料在不同溶剂中的光学性质的测定
分别将染料于不同溶剂中配制成5×10-6mol/L的待测液3mL，分别测定其在加入1％三氟乙酸和三乙胺前后的紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱。吸收和荧光发射光谱数据表明，氧杂蒽类染料1的最大吸收和发射波长均较传统罗丹明染料有较大的红移，在乙醇溶剂中最大发射波长位于680nm，位于近红外区域。
2)水pH对吸收光谱或荧光光谱影响的测定
分别将染料稀释于不同pH(1-14)水溶液中，配制成5×10-6mol/L的待测液3mL。分别测定其在室温时紫外-可见吸收和荧光发射光谱。实验结果表明，氧杂蒽染料1的荧光发射强度随着pH的增大而降低，求得其pKa为6.7。
所制备的氧杂蒽染料于细胞中成像
1)染料于细胞中分布的测定
海拉细胞提前与5μg mL-1的DAPI(分布于细胞核中)共同培养12小时后，用PBS缓冲液冲洗三次。随后2μM的染料(含0.1％的DMSO作为共溶剂)分别与经过DAPI染色的海拉细胞共同培养30min后，用PBS缓冲液洗三次后，利用激光共聚焦进行成像，测定染料于细胞中分布情况。成像结果显示，在细胞内可以观察到染料的荧光发射，表明我们所设计的氧杂蒽染料具有很好的膜透性，可以用于细胞成像。
2)染料于细胞中亚细胞分布的测定：L929细胞分别与商业购买的细胞器定位剂LysoTG(200nM)、ER-TG(500nM)、Mito-TG(200nM)和Golgi-TG(200nM)共同培养30min后，用PBS洗三次，分别与染料共同培养30min后利用激光共聚焦进行成像，测定染料于细胞中亚细胞器的分布。实验结果表明，氧杂蒽染料1可以用于溶酶体定位(Pearson相关系数为0.88)。
3)染料于细胞中光稳定性测定：L929细胞分别与染料共同培养30min后，用PBS洗3次，激光器分别连续照射含有染料的细胞，利用激光共聚焦对不同时间时染料的荧光进行成像，测定染料于细胞中光稳定性。细胞光稳定性实验结果表明，氧杂蒽染料1在细胞内经过30分钟连续光照射后，其荧光强度没有降低，表明染料具有很好的光稳定性。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，实施例中所述荧光染料只是我们发明染料中的一个实例，其中实施例中所述染料的芳香环可以是苯环也可以是吡啶环、喹啉环或者萘环，芳香环上取代基可以是H也可以是甲氧基、氨基、氰基、或三氟甲基，酯化可以为甲酯化也可以是乙酯化，因此不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围；作为荧光染料是本发明新化合物的一种用途，不能认定本发明的化合物仅用于荧光染料，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在基于本发明化合物用作荧光染料的相同作用机理的考虑下，还可以做出若干简单推理，得出本发明的化合物的其他应用用途，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种直线型π-拓展的氧杂蒽染料，其特征在于发射波长位于深红及近红外区，结构通式如下：
式中Ar为苯环、吡啶环、喹啉环或者萘环，R为H、甲氧基、氨基、氰基或三氟甲基，R’为甲基或乙基。
2.一种如权利要求1所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，其特征在于制备流程如下所示：
具体制备步骤如下：
1)将邻氯硝基苯5与对甲氧基苯酚6溶于DMF中，加入缚酸剂Na2CO3进行加热反应并通氮气保护，加热温度为100℃，反应时间为10h，反应完成后倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯产物，所用洗脱剂为体积比为20-10:1的石油醚-乙酸乙酯混合液，得到白色中间产物7；
2)将中间产物7和2-(2,4-二羟基苯甲酰)苯甲酸与甲磺酸混合并加热搅拌，加热温度为85℃，反应时间3d，反应完成后倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后旋干，通过柱层析分离提纯产物，所用洗脱剂为体积比为1：5-3的乙酸乙酯-石油醚混合液，得到黄色产物8；
3)将产物8和SnCl2.2H2O溶于无水乙醇中，于氮气保护下加热反应，反应温度为85℃，反应时间为10h，反应完成后冷却至室温后，混合物倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，有固体产生，过滤，固体部分用二氯甲烷清洗，收集滤液有机相，水相再次用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为1：5-3的乙酸乙酯-石油醚混合液，得到粉红色产物9；
4)将产物9溶于含硫酸的甲醇溶液中，所使用的硫酸浓度为98wt％，硫酸与甲醇的体积比为1:5，通N2保护，回流反应，反应时间为24h，反应完成后冷却至室温后，混合物倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至中性，加入固体NaCl室温下搅拌30min进行离子交换，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为10-5:1的二氯甲烷-甲醇混合液，得到红色酯化产物10；
5)将酯化产物10溶于乙酸乙酯溶液中，加入Na2CO3，在50℃下搅拌反应30min，反应物冷却至室温后倾倒入含有二氯甲烷和冰水的混合溶液中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥后，通过柱层析分离提纯目标产物，所用洗脱剂为体积比为10-5:1的二氯甲烷-甲醇混合液，得到蓝色目标产物1。
3.根据权利要求2所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中邻氯硝基苯、对甲氧基苯酚和碳酸钠的摩尔比为1.17:1:1.22；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是5:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1：3.3。
4.根据权利要求2所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中中间产物7和2-(2,4-二羟基苯甲酰)苯甲酸的摩尔比为1:1.03，二者的总重量与溶剂甲磺酸的重量比为1:5；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是9:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1：3.3。
5.根据权利要求2所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中中间产物8和SnCl2.2H2O的摩尔比为1:9.3，二者的总重量与溶剂乙醇的重量比为1:4；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是6.5:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1:3.3。
6.根据权利要求2所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中产物9的重量与含硫酸的甲醇的重量比为1:4；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是4.3:1；所述离子交换时加入加入固体NaCl重量与产物9重量比是：12.4:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1:3.3。
7.根据权利要求2所述直线型π-拓展的氧杂蒽染料的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中酯化产物10和碳酸钠的摩尔比为1:5；所述后处理时所用二氯甲烷和冰水的混合溶液中二氯甲烷和冰水的体积比是1:3.3，二者总体积与反应液的体积比是4:1；所述萃取时每次所用二氯甲烷体积与冰水混合溶液的体积比是1:2。
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