CN108570018A - 一种酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酰胺类化合物及其制备方法和应用，本发明的酰胺类化合物具有式I所示结构，其对于防治农业、林业上病害具有显著效果，尤其对黄瓜白粉病、黄瓜霜霉病、大豆锈病、水稻纹枯病、马铃薯晚疫病菌具有很好的防治效果，在酰胺类化合物浓度为400ppm时对黄瓜白粉病的防治效果≥90％，对黄瓜霜霉病的防治效果≥90％；在酰胺类化合物浓度为100ppm时对大豆锈病的防治效果≥90％；在酰胺类化合物浓度为10ppm时对水稻纹枯病的抑制率≥90％，在酰胺类化合物浓度为0.1ppm时对水稻纹枯病菌和马铃薯晚疫病菌仍具有较高抑制效果，并且其制备方法简单高效、易于规模化生产，应用前景广泛。

Description

一种酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于农用杀菌剂领域，涉及一种酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
植物的生长严重受到植物病害的影响，导致农作物以及经济作物的减产，造成经济损失，因此针对植物病害开发有效的抗菌剂具有重要的意义。
酰胺类杀菌剂是一类常用的杀菌剂，数量在杀菌剂中占有相当大的比例，以其高效的生物活性而受到关注，然而这类杀菌剂在使用一段时间后，病害会对其产生抗性，因此，需要不断发明新型的和改进的具有杀菌活性的化合物和组合物。
现有技术中已经报道了一些具有杀菌效果的抗菌剂，例如CN1226244A中公开了KC1(即CN1226244A中化合物10)、KC2(即CN1226244A中化合物12)。杨光富等人在Journalof Agricultural and Food Chemistry(2017),65(5):1021-1029发表了题名为Structure-Based Discovery of Potential Fungicides as Succinate UbiquinoneOxidoreductase Inhibitors的文章，其中公开了化合物KC3(即该文献中的化合物52)。这些公开的化合物具有杀菌活性，然而在低剂量下效果不佳。
因此，在本领域中，开发出更加高效的杀菌剂以满足农业以及林木业需求仍然是被期望的。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种酰胺类化合物及其制备方法和应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种酰胺类化合物，所述酰胺类化合物具有式I所示结构：
其中Q选自R2选自取代或未取代的烷基；
X选自C2-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12卤代烯基、C2-C12炔基、C2-C12卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C12烷基亚磺酰基、C1-C12卤代烷基亚磺酰基、C1-C12烷基磺酰基或C1-C12卤代烷基磺酰基；
Y选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基；
W表示氧原子或硫原子，m为0-4的整数(例如0、1、2、3或4)。
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
优选地，R2选自C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本发明中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
作为本发明的优选技术方案，所述酰胺类化合物为具有通式I的如下表1所示化合物中的任意一种或至少两种的组合：
表1
其中Me为甲基、Et为乙基，4-F、4-Cl、4-Me和5-CF3中的数字代表原子或基团在苯环上的位置。
进一步优选地，在式I中，Q选自R2选自甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或2-氟乙基；X选自C2-C12烷基；Y选自C1-C6烷基；R1选自氢；m为0-4的整数；W表示氧原子或硫原子。
进一步优选地，在式I中：Q选自R2选自二氟甲基或三氟甲基；X选自C2-C12烷基；Y选自C1-C6烷基；R1选自氢(当R1选自氢时表示苯环上并没有R1所代表的其他取代基，因此此时m的限定并无意义，因此无需对m进行额外限定)，W表示氧原子。
最优选地，所述酰胺类化合物为如下化合物中的任意一种：
本发明所述烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等基团。卤代烷基是指烷基被一个或多个卤原子取代的基团。烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。卤代烷氧基是指烷氧基被一个或多个卤原子取代的基团。卤素为F、Cl、Br或I。
本发明所用术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等。术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和特丁氧基等。术语“C1-C12烷氧基”具有类似的含义。
本发明所用术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，所述特定基团之前的C2-C12、C1-C6、C3-C8等表示基团中所含碳原子个数，例如C2-C12表示碳原子数可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的基团，C1-C6表示碳原子数可以为1、2、3、4、5或6的基团，C3-C8表示碳原子数可以为3、4、5、6、7或8的基团，C2-C4表示碳原子数可以为2、3或4的基团等等，以此类推。
在本发明中基团中代表基团的连接位置。
另一方面，本发明提供了如上所述的酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法为：
将式II所示化合物与式III所示化合物反应得到式I所示酰胺类化合物，反应式如下：
其中LG表示易离去基团，优选氯原子、溴原子、烷氧基或酰氧基；Q、X、Y、R1、W和m的限定如上文所述，在此不再赘述。
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为0.5-2:1，例如0.5:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。
优选地，所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为有机碱和/或无机碱。
优选地，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述碱性物质的使用量为相对于式III所示反应原料为催化量或化学计量或过量。
优选地，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述反应的温度为大于等于室温小于等于反应溶剂的沸点，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
优选地，所述反应的时间为0.5-48小时，例如0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、23小时、25小时、28小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时、44小时或48小时。
优选地，式III所示化合物通过以下方法制备得到：式IV所示化合物在还原剂存在下还原得到式III所示化合物，反应式如下：
其中X、Y、R1、和m的限定如上文所述，在此不再赘述。
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述还原剂为氢气、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡或连二亚硫酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯碳、二氧化钯、兰尼镍、三氯化铁或碱式氧化铁中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、饱和氯化铵水溶液、乙酸、盐酸、水或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应的温度为大于等于0℃小于等于反应溶剂的沸点，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应的时间为0.5-48小时，例如0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、23小时、25小时、28小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时、44小时或48小时。
优选地，式IV所示化合物通过以下方法制备得到：式V所示化合物与式VI所示化合物反应得到式IV所示化合物，反应式如下：
其中L为易于发生亲核取代的基团，优选氟或氯，此外，X、Y、R1和m的限定如上文所述，在此不再赘述。
优选地，式V所示化合物与式VI所示化合物的摩尔比为0.5-3:1，例如0.5:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1或3:1。
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为有机碱和/或无机碱。
优选地，所述有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应的温度为大于等于室温小于等于反应溶剂的沸点，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应的时间为0.5-48小时，例如0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、23小时、25小时、28小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时、44小时或48小时。
在本发明中，所用原料式VI化合物中部分化合物为市售试剂，部分化合物可以参照文献合成，如J.AM.CHEM.SOC.2006,128,1840-1846。
另一方面，本发明提供了如上所述的酰胺类化合物在防治植物病害中的应用。
本发明所述的酰胺类化合物具有意想不到的高杀菌活性，对植物病害具有很好的控制效果。
在本发明中，所述植物病害包括卵菌纲(Oomycetes)、子囊菌纲(Ascomycetes)、担子菌纲(Basidiomycetes)或半知菌纲(Deuteromycetes)病害。
优选地，所述植物病害包括但不限于：小麦锈病、小麦白粉病、小麦赤霉病、小麦根腐病、小麦纹枯病、小麦全蚀病、小麦颖枯病、黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜枯萎病、黄瓜灰霉病、葡萄霜霉病、番茄早疫病、番茄晚疫病、水稻纹枯病、水稻稻瘟病、西瓜蔓枯病、花生疮痂病、花生黑斑病、柑橘疮痂病、辣椒根腐病、棉花黄萎病、棉花枯萎病、油菜黑茎病、油菜菌核病、梨黑星病、人参锈腐病、玉米锈病、玉米弯孢病、玉米大斑病、芒果蒂腐病、苹果轮纹病、苹果腐菌烂病、香蕉叶斑病、大豆锈病或马铃薯晚疫病。
优选地，所述植物病害包括小麦锈病、小麦白粉病、小麦赤霉病、小麦纹枯病、水稻纹枯病、黄瓜白粉病、香蕉叶斑病或大豆锈病。
另一方面，本发明提供了一种杀菌剂组合物，所述杀菌剂组合物包括活性组分和农药学上可接受的载体，所述活性组分为如上所述的酰胺类化合物。
本发明所述杀菌剂组合物可以用于农业、林业、卫生等领域。
优选地，所述杀菌剂组合物中，所述活性成分的重量百分含量为1-99％，例如1％、3％、5％、8％、10％、15％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。
优选地，所述农药学上可接受的载体包括表面活性剂。
在本发明中，所述表面活性剂为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。
所述表面活性剂包括乳化剂、分散剂或湿润剂。乳化剂可以为聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪氨以及市售的乳化剂(农乳2201B、农乳0203B、农乳100#、农乳500#、农乳600#、农乳600-2#、农乳1601、农乳2201、农乳NP-10、农乳NP-15、农乳507#、农乳OX-635、农乳OX-622、农乳OX-653、农乳OX-667、宁乳36#)。分散剂包括木质素磺酸钠、拉开粉、木质素磺酸钙、甲基萘磺酸甲醛缩合物等。湿润剂包括月桂醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基萘磺酸钠等。
优选地，所述农药学上可接受的载体包括固体载体和/或液体载体。
优选地，所述固体载体包括天然的或合成的粘土和硅酸盐，例如天然硅石和硅藻土；硅酸镁例如滑石；硅酸铝镁例如高岭石、高岭土、蒙脱土和云母；白碳黑、碳酸钙、轻质碳酸钙；硫酸钙；石灰石；硫酸钠；胺盐如硫酸铵、六甲撑二胺。液体载体包括水和有机溶剂，当用水做溶剂或稀释剂时，有机溶剂也能用做辅助剂或防冻添加剂。合适的有机溶剂包括芳烃例如苯、二甲苯、甲苯等；氯代烃，例如氯代苯、氯乙烯、三氯甲烷、二氯甲烷等；脂肪烃，例如石油馏分、环己烷、轻质矿物油；醇类，例如异丙醇、丁醇、乙二醇、丙三醇和环己醇等；以及它们的醚和酯；还有酮类，例如丙酮、环己酮以及二甲基甲酰胺和N-甲基-吡咯烷酮。
在杀菌剂组合物的配制过程中可以将活性组分与液体载体和/或固体载体混合，同时加入表面活性剂(如乳化剂、分散剂、稳定剂、湿润剂)，还可以加入其它助剂(如粘合剂、消泡剂、氧化剂等)。
另一方面，本发明提供一种防治植物病害的方法，所述方法为：向需要控制的植物病害或其生长的介质上施用有效剂量的如上所述的杀菌剂组合物。
优选地，所述有效剂量为每公顷10-1000g，例如10g、20g、50g、80g、100g、120g、150g、180g、200g、250g、300g、350g、400g、450g、500g、600g、700g、800g、900g或1000g，优选每公顷20-500g。
本发明的组合物可以制剂的形式施用在病害或其生长介质上。通式化合物I作为活性组分溶解或分散于载体中或配制成制剂以便作为杀菌剂使用时更易于分散。例如：这些化学制剂可被配制成各种液剂、乳油、悬浮剂、水悬剂、微乳剂、乳剂、水乳剂、粉剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、颗粒剂、水分散型颗粒剂或胶囊剂。
对于某些应用，例如在农业上可在本发明的杀菌组合物中加入一种或多种其它的杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等，由此可产生附加的优点和效果。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的具有式I所示结构的酰胺类化合物对于防治农业、林业上病害具有显著效果，尤其对黄瓜白粉病、黄瓜霜霉病、大豆锈病、水稻纹枯病、马铃薯晚疫病菌具有很好的防治效果，在酰胺类化合物浓度为400ppm时对黄瓜白粉病的防治效果≥90％，对黄瓜霜霉病的防治效果≥90％；在酰胺类化合物浓度为100ppm时对大豆锈病的防治效果≥90％；在酰胺类化合物浓度为10ppm时对水稻纹枯病的抑制率≥90％，在酰胺类化合物浓度为0.1ppm时对水稻纹枯病菌和马铃薯晚疫病菌仍具有较高抑制效果，并且其制备方法简单高效、易于规模化生产，应用前景广泛。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物2)的制备：
步骤1：1-异丙基-4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)苯的合成：
取一反应瓶，将邻氟硝基苯(购买自上海泰坦科技股份有限公司，70.87mmol，1.0eq)、碳酸钾(70.87mmol，1.0eq)加入到60mL DMF中，回流条件下加入2-异丙基-5-甲基苯酚(购买自上海泰坦科技股份有限公司，77.96mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，加水200mL，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状粗产物1-异丙基-4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)苯(11.9g，收率62％)，未经分离，直接进行下一步反应。
步骤2：2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入1-异丙基-4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)苯(43.86mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(1.19g)，将水合肼(175.44mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得淡黄色油状产物2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺(6.03g，收率57％)。
步骤3：N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺(2.07mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.20mmol，1.06eq)，缓慢滴加2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-碳酰氯(2.18mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得黄色油状产物N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物2，333.1mg，收率37％)。
化合物2的1H NMR(500MHz,CDCl3)核磁数据如下(δ[ppm])：8.68(s,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.11(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.67(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),3.24-3.12(m,1H),2.78(s,3H),2.30(s,3H),1.22(s,3H),1.21(s,3H)。
实施列2
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物3)的制备：
步骤1：1-叔丁基-4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)苯的合成：
取一反应瓶，将邻氟硝基苯(70.87mmol，1.0eq)、碳酸钾(70.87mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入2-(叔丁基)-5-甲基苯酚(购买自上海泰坦科技股份有限公司，77.96mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，加入200mL水，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到褐色油状粗产物1-叔丁基-4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)苯(18.2g，收率90％)，未经分离，直接进行下一步反应。
步骤2：2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入1-叔丁基-4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)苯(63.78mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(1.82g)，将水合肼(255.14mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得浅褐色油状产物2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯胺(13.03g，收率80％)。
步骤3：N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯胺(1.96mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.08mmol，1.06eq)，缓慢滴加2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-碳酰氯(2.06mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得褐色油状产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物3，509.4mg，收率58％)。
化合物3的1H NMR(400MHz,DMSO)核磁数据如下(δ[ppm])：10.54(s,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(s,1H),2.73(s,3H),2.18(s,3H),1.33(s,9H)。
实施列3
N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(1-氟乙基)-噻唑-5-甲酰胺(化合物38)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺(2.07mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.20mmol，1.06eq)，缓慢滴加4-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑-5-碳酰氯(2.18mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得黄色油状产物N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(1-氟乙基)-噻唑-5-甲酰胺(化合物38，418.8mg，收率49％)。
化合物38的1H NMR(500MHz,CDCl3)核磁数据如下(δ[ppm])：8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.66(m,2H),6.20(dq,J＝48.0,6.5Hz,1H),3.27-3.16(m,1H),2.74(s,3H),2.29(s,3H),1.79(dd,J＝24.1,6.5Hz,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)。
实施列4
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(1-氟乙基)-噻唑-5-甲酰胺(化合物39)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯胺(1.96mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.08mmol，1.06eq)，缓慢滴加4-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑-5-碳酰氯(2.06mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得褐色油状产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(1-氟乙基)-噻唑-5-甲酰胺(化合物39，250.6mg，收率30％)。
化合物39的1H NMR(400MHz,DMSO)核磁数据如下(δ[ppm])：9.88(s,1H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.13(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.56(s,1H),6.14(dq,J＝47.6,6.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.17(s,3H),1.58(dd,J＝23.8,6.3Hz,3H),1.32(s,9H)。
实施例5
N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物59)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺(2.07mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.20mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(2.18mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色油状产物N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物59，648.6mg，收率75％)。
化合物59的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.57(s,1H),8.43(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.71-6.64(m,2H),3.95(s,3H),3.23-3.11(m,1H),2.21(s,3H),1.13(s,3H),1.11(s,3H)。
实施例6
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物60)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯胺(1.96mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.08mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(2.06mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得灰白色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物60，625mg，收率74％)。
化合物60的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.60(s,1H),8.43(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(s,1H),3.95(s,3H),2.18(s,3H),1.30(s,9H)。
实施例7
N-(2-(5-甲基-2-(叔戊基)苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物64)的制备：
步骤1：5-甲基-2-叔戊基苯酚的合成：
取一反应瓶，将间甲基苯酚(92.47mmol，1.0eq)用二氯甲烷溶解，冰浴条件下依次滴入2-甲基-2-丁醇(90.47mmol，1.0eq)和浓硫酸(90.47mmol，1.0eq)，室温搅拌5-6h，待反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到无色油状产物5-甲基-2-叔戊基苯酚(14.84g，收率90％)。
步骤2：4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)-1-叔戊基苯的合成：
取一反应瓶，将邻氟硝基苯(63.78mmol，1.0eq)、碳酸钾(63.78mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入5-甲基-2-叔戊基苯酚(70.16mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到浅褐色油状粗产物4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)-1-叔戊基苯(17.18g，收率90％)，未经分离，直接进行下一步反应。
步骤3：2-(2-叔戊基-5-甲基苯氧基)苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入4-甲基-2-(2-硝基苯氧基)-1-叔戊基苯(57.39mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(1.72g)，将水合肼(229.55mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状产物2-(2-叔戊基-5-甲基苯氧基)苯胺(12.68g，收率82％)。
步骤4：N-(2-(5-甲基-2-(叔戊基)苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔戊基-5-甲基苯氧基)苯胺(1.48mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.57mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.56mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体产物N-(2-(5-甲基-2-(叔戊基)苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物64，601.9mg，收率91％)。
化合物64的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.58(s,1H),8.42(s,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),7.10(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.59(s,1H),3.95(s,3H),2.19(s,3H),1.71(q,J＝7.4Hz,2H),1.26(s,6H),0.56(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施列8
N-(2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物68)的制备：
步骤1：2-叔丁基-5-异丙基苯酚的合成：
取一反应瓶，将间异丙基苯酚(购买自上海泰坦科技股份有限公司，73.43mmol，1.0eq)用二氯甲烷溶解，冰浴条件下依次滴入叔丁醇(73.43mmol，1.0eq)和浓硫酸(73.43mmol，1.0eq)，室温搅拌5-6h，待反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得到淡黄色油状产物2-叔丁基-5-异丙基苯酚(12.14g，收率86％)。
步骤2：1-叔丁基-4-异丙基-2-(2-硝基苯氧基)苯的合成：
取一反应瓶，将邻氟硝基苯(29.77mmol，1.0eq)、碳酸钾(29.77mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入2-叔丁基-5-异丙基苯酚(32.74mmol，1.1eq)，保持温度反应6-7h，待反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状粗产物1-叔丁基-4-异丙基-2-(2-硝基苯氧基)苯(8.68g，收率93％)，未经分离，直接进行下一步反应。
步骤3：2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入1-叔丁基-4-异丙基-2-(2-硝基苯氧基)苯(27.70mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(868mg)，将水合肼(110.79mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得到褐色油状产物2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯胺(6.28g，收率80％)。
步骤4：N-(2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯胺(1.41mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.50mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.48mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物68，447.5mg，收率69％)。
化合物68的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.64(s,1H),8.44(s,1H),7.93-7.56(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(s,1H),3.95(s,3H),2.83-2.70(m,1H),1.31(s,9H),1.11(s,3H),1.10(s,3H).
实施例9
N-(2-(5-异丙基-2-(叔戊基)苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物72)的制备：
步骤1：2-叔戊基-5-异丙基苯酚的合成：
取一反应瓶，将间异丙基苯酚(36.71mmol，1.0eq)用二氯甲烷溶解，冰浴条件下依次滴入2-甲基-2-丁醇(36.71mmol，1.0eq)和浓硫酸(36.71mmol，1.0eq)，室温搅拌5-6h，待反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状产物2-叔戊基-5-异丙基苯酚(6.21g，收率82％)。
步骤2：1-叔戊基-2-(2-硝基苯氧基)-4-异丙基苯的合成：
取一反应瓶，将邻氟硝基苯(21.26mmol，1.0eq)、碳酸钾(21.26mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入2-叔戊基-5-异丙基苯酚(23.39mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到浅褐色油状粗产物1-叔戊基-2-(2-硝基苯氧基)-4-异丙基苯(6.26g，收率90％),未经分离，直接进行下一步反应。
步骤3：2-(2-叔戊基-5-异丙基苯氧基)苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入1-叔戊基-2-(2-硝基苯氧基)-4-异丙基苯(19.12mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(626mg)，将水合肼(76.48mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到淡黄色油状产物2-(2-叔戊基-5-异丙基苯氧基)苯胺(3.69g，收率65％)。
步骤4：N-(2-(5-异丙基-2-(叔戊基)苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔戊基-5-异丙基苯氧基)苯胺(1.34mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.43mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.41mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得褐色油状产物N-(2-(5-异丙基-2-(叔戊基)苯氧基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物72，165.6mg，收率26％)。
化合物72的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.73(s,1H),8.77(s,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.76(s,1H),6.56(d,J＝2.5Hz,1H),3.97(s,3H),2.80(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.68(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(s,6H),1.13(s,3H),1.12(s,3H),0.55(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例10
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物86)的制备：
步骤1：1-叔丁基-2-(2-硝基-5-氯苯氧基)-4-甲基苯的合成：
取一反应瓶，将4-氯-2-氟-1-硝基苯(购买自上海泰坦科技股份有限公司，28.48mmol，1.0eq)、碳酸钾(28.48mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入2-叔丁基-5-甲基苯酚(31.33mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状粗产物1-叔丁基-2-(2-硝基-5-氯苯氧基)-4-甲基苯(8.19g，收率90％),未经分离，直接进行下一步反应。
步骤2：2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯胺的合成：
将1-叔丁基-2-(2-硝基-5-氯苯氧基)-4-甲基苯(25.61mmol，1.0eq)用乙醇/饱和氯化铵水溶液(体积比＝1:1)溶解，加入铁粉(128.06mmol，5.0eq)，体系回流2-3h，待反应完毕后，用硅藻土过滤除去不容物，滤液用10％氢氧化钠水溶液调节体系PH>7，二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到浅褐色固体粗产物2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯胺(3.49g，收率47％)。
步骤3：N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯胺(1.38mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.46mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.45mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得白色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物86，540.2mg，收率84％)。
化合物86的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.76(s,1H),8.45(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),3.96(s,3H),2.23(s,3H),1.29(s,9H).
实施例11
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物89)的制备：
步骤1：1-叔丁基-4-甲基-2-(5-甲基-2-硝基苯氧基)苯的合成：
取一反应瓶，将2-氟-4-甲基-1-硝基苯(购买自上海泰坦科技股份有限公司，64.46mmol，1.0eq)、碳酸钾(64.46mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入2-叔丁基-5-甲基苯酚(70.91mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状产物1-叔丁基-4-甲基-2-(5-甲基-2-硝基苯氧基)苯(12.55g，收率65％)。
步骤2：2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入1-叔丁基-4-甲基-2-(5-甲基-2-硝基苯氧基)苯(41.92mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(1.26g)，将水合肼(167.69mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得到浅褐色油状产物2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯胺(9.71g，收率86％)。
步骤3：N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯胺(1.48mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.57mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.56mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物89，562.3mg，收率85％)。
化合物89的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.52(s,1H),8.40(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.58(s,2H),3.94(s,3H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.31(s,9H)。
实施例12
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物92)的制备：
步骤1：1-叔丁基-4-甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)苯的合成：
取一反应瓶，将1-氟-2-硝基-4-三氟甲基苯(购买自上海泰坦科技股份有限公司，47.82mmol，1.0eq)、碳酸钾(47.82mmol，1.0eq)溶于60mL DMF，回流条件下加入2-叔丁基-5-甲基苯酚(52.61mmol，1.1eq)，保持温度反应2-3h，待反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到浅褐色油状产物1-叔丁基-4-甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)苯(15.21g，收率90％)，未经分离，直接进行下一步反应。
步骤2：2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-三氟甲基苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入1-叔丁基-4-甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)苯(43.05mmol，1.0eq)、乙醇(60mL)、5％钯碳(1.52g)，将水合肼(172.19mmol，4eq)缓慢滴加到上述体系中，室温反应4h，待反应完毕后，过滤除去钯碳，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得到淡黄色油状产物2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-三氟甲基苯胺(3.06g，收率22％)。
步骤3：N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-三氟甲基苯胺(1.24mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.31mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.30mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得白色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物92，469.6mg，收率76％)。
化合物92的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.92(s,1H),8.50(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,1H),3.97(s,3H),2.23(s,3H),1.28(s,9H)。
实施例13
N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物95)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺(2.07mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.20mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.18mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得白色固体产物N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物95，703.4mg，收率85％)。
化合物95的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下(δ[ppm])：8.81(s,1H),8.54(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.5(s,1H),7.24(s,1H),7.07(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.86(t,JH-F＝54.0Hz,1H),6.70(d,J＝0.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.30-3.14(m,1H),2.27(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H)。
实施例14
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物96)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯胺(1.96mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.08mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-二氟甲基--1H-吡唑-4-甲酰氯(2.06mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物96，639.6mg，收率79％)。
化合物96的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.53(s,1H),8.42(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,JH-F＝54.2Hz,1H),7.27-7.05(m,3H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(s,1H),3.92(s,3H),2.17(s,3H),1.30(s,9H)。
实施例15
N-(2-(2-叔戊基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物100)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(5-甲基-2-叔戊基苯氧基)苯胺(1.48mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.57mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-二氟甲基--1H-吡唑-4-甲酰氯(1.56mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体产物N-(2-(2-叔戊基-5-甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物100，469.7mg，收率74％)。
化合物100的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.54(s,1H),8.41(s,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.29(t,JH-F＝54.1Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.11(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.59(s,1H),3.93(s,3H),2.19(s,3H),1.71(q,J＝7.4Hz,2H),1.26(s,6H),0.55(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例16
N-(2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物104)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯胺(1.41mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.50mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.48mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-异丙基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物104，479.8mg，收率77％)。
化合物104的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.58(s,1H),8.44(s,1H),7.72(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,JH-F＝56.0Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.66(d,J＝1.7Hz,1H),3.93(s,3H),2.82-2.71(m,1H),1.30(s,9H),1.12(s,3H),1.10(s,3H)。
实施例17
N-(2-(2-叔戊基-5-异丙基苯氧基)苯基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物108)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(5-异丙基-2-(叔戊基)苯氧基)苯胺(1.34mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.43mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(1.41mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得褐色油状产物N-(2-(2-叔戊基-5-异丙基苯氧基)苯基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物108，165.4mg，收率27％)。
化合物108的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.67(s,1H),8.63(s,1H),8.44(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.17(t,JH-F＝54.0Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.61(d,J＝2.5Hz,1H),3.95(s,3H),2.80(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.69(q,J＝7.4Hz,2H),1.24(s,6H),1.14(s,3H),1.12(s,3H),0.55(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例18
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物122)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯胺(1.38mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.46mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(1.45mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-氯苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物122，432.8mg，收率70％)。
化合物122的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.66(s,1H),8.45(s,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.29(t,JH-F＝53.7Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,2H),3.94(s,3H),2.22(s,3H),1.28(d,J＝1.8Hz,9H)。
实施例19
化合物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物125)的制备
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯胺(1.48mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.57mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(1.56mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到淡黄色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物125，476.1mg，收率75％)。
化合物125的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.48(s,1H),8.40(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,JH-F＝54.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.31(s,9H)。
实施例20
N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物128)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-三氟甲基苯胺(1.24mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.31mmol，1.06eq)，缓慢滴加1-甲基3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(1.30mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体产物N-(2-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物128，434.8mg，收率73％)。
化合物128的1H NMR(400MHz,DMSO)数据如下(δ[ppm])：9.79(s,1H),8.49(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.31(t,JH-F＝54.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,1H),3.95(s,3H),2.23(s,3H),1.28(s,9H)。
实施列21
N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物133)的制备：
向反应瓶中依次加入2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯胺(2.07mmol，1.0eq)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.20mmol，1.06eq)，缓慢滴加1,3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.18mmol，1.05eq)。室温下反应2h，向反应液中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色油状产物N-(2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物133，444.3mg，收率59％)。
化合物133的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下(δ[ppm])：8.56(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.10(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.79-6.60(m,2H),3.85(s,3H),3.29-3.16(m,1H),2.49(s,3H),2.27(s,3H),1.23(d,3H),1.22(d,3H)。
其他化合物可以通过选择不同的原料，用类似方法制备。
实施例22
在本实施例中，由制备得到的酰胺类化合物来制备杀菌剂制剂，按照质量配比配制得到化合物2的浓度为30％悬浮剂，以及化合物60的浓度为30％悬浮剂，化合物2的杀菌剂制剂的配方如下表2所示，化合物60的杀菌剂制剂的配方如表3所示。
表2
化合物2 30％
乙二醇 10％
壬基苯酚聚乙二醇醚 6％
木质素磺酸钠 10％
羧甲基纤维素 1％
37％甲醛水溶液 0.2％
75％硅油水溶液 0.8％
水 补足至100％
制备方法为：将化合物2及其它组分充分混合，由此得到的30％悬浮剂。并且用水稀释所得悬浮剂可得到所需浓度的稀释液。
表3
化合物60 30％
十二烷基萘磺酸钠 4％
半纤维素 3％
环氧丙烷 8％
水 补足至100％
制备方法为：先将化合物60、应加水量的80％和十二烷基磺酸钠在球磨机中一起粉碎，再将半纤维素和环氧丙烷溶解在剩余20％的水中，最后搅拌加入粉碎后的物质得到30％水悬浮液。
按照表4所示的配方制备得到化合物96的浓度为30％的乳油。
表4
化合物96 30％
亚磷酸 10％
乙氧基化甘油三酸酯 15％
甲苯 补足至100％
制备方法为：将亚磷酸溶解在甲苯中，加入化合物96和乙氧基化甘油三酸酯，得到透明的溶液，即为30％乳油。
实施例23
在本实施例中，对制备得到的酰胺类化合物对防治黄瓜白粉病(Erysiphecichoracearum)的效果进行测定，方法如下：
筛选采用活体盆栽测定方法，即将待测化合物样品用少量溶剂(溶剂的种类如丙酮、甲醇、DMF等，依据其对样品的溶解能力而选择，溶剂量与喷液量的体积比等于或小于0.05)溶解，用含有0.1％吐温80的水稀释，配制成所需浓度待测液。温室培养的两叶期黄瓜苗作为黄瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum)的试验寄主植物。用本发明化合物按照设计浓度进行叶面喷雾处理。另设喷清水的空白对照，3次重复，处理后24h后进行病菌接种。接种后，将植物放在人工气候室中保湿培养(温度：昼25℃、夜20℃，相对湿度：95-99％)。试验材料培养24h后，移置温室培养。待对照充分发病后(通常为一周时间)进行化合物防病效果评估。结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for PlantDiseases》，用100～0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
化合物59、60、68、104在浓度为400ppm时对黄瓜白粉病的防治效果≥90％。
实施例24
在本实施例中，对制备得到的酰胺类化合物对防治黄瓜霜霉病(Pseudoperonospora cubensis)的效果进行测定，方法如下：
筛选采用活体盆栽测定方法，即将待测化合物样品用少量溶剂(溶剂的种类如丙酮、甲醇、DMF等，依据其对样品的溶解能力而选择，溶剂量与喷液量的体积比等于或小于0.05)溶解，用含有0.1％吐温80的水稀释，配制成所需浓度待测液。温室培养的两叶期黄瓜苗作为黄瓜霜霉病(Pseudoperonospora cubensis)的试验寄主植物。用本发明化合物按照设计浓度进行叶面喷雾处理。另设喷清水的空白对照，3次重复，处理后24h后进行病菌接种。接种后，将植物放在人工气候室中保湿培养(温度：昼25℃、夜20℃，相对湿度：95-99％)。试验材料培养24h后，移置温室培养。待对照充分发病后(通常为一周时间)进行化合物防病效果评估。结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys forPlant Diseases》，用100～0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
化合物59、60在浓度为400ppm时对黄瓜霜霉病的防治效果≥90％。
实施例25
在本实施例中，对制备得到的酰胺类化合物对防治大豆锈病(Phakopsorapachyrhizi)的效果进行测定，方法如下：
筛选采用活体盆栽测定方法，即将待测化合物样品用少量溶剂(溶剂的种类如丙酮、甲醇、DMF等，依据其对样品的溶解能力而选择，溶剂量与喷液量的体积比等于或小于0.05)溶解，用含有0.1％吐温80的水稀释，配制成所需浓度待测液。温室培养两叶期大豆作为大豆锈病(Phakopsora pachyrhizi)的试验寄主植物。用本发明化合物按照设计浓度进行叶面喷雾处理。另设喷清水的空白对照，3次重复，处理后24h后进行病菌接种。接种后，将植物放在人工气候室中保湿培养(温度：昼25℃、夜20℃，相对湿度：95-99％)。试验材料培养24h后，移置温室培养。待对照充分发病后(通常为一周时间)进行化合物防病效果评估。结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for PlantDiseases》，用100～0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
化合物2、38、59、60、95、96、133在浓度为100ppm时对大豆锈病的防治效果≥90％。
照以上方法，选取部分本发明化合物与现有化合物KC1、KC2和KC3进行了防治大豆锈病活性的平行测定。试验结果见表5。
表5：部分本发明化合物与对照化合物对大豆锈病防效的比较
实施例26
在本实施例中，对制备得到的酰胺类化合物对防治水稻纹枯病(Rhizoctoniasolani)的效果进行测定，方法如下：
采用菌丝生长速率法进行测试，在无菌操作条件下，取配制好的所需浓度待测液，与冷却至70℃左右的无菌培养基混合摇匀(溶解好的培养基置于70℃电热恒温鼓风干燥箱中保温)，将含药培养基等量倒入3个直径为9cm的培养皿中，制成相应系列浓度的含药平板。用无菌专用打孔器制作水稻纹枯病病原菌菌饼(直径5mm)，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于各含药平板中央，菌丝面朝下，盖上皿盖，置于25℃培养箱中黑暗培养。培养时间为2～3d。待清水对照菌丝直径大于6cm(菌丝直径最大不超过8.5cm)时进行调查。用卡尺测量菌落直径，每个抑菌圈用十字交叉法垂直测量直径各一次。
根据调查结果，按以下两个公式计算各处理浓度对病菌的菌丝生长抑制率，单位为百分率(％)，计算结果保留小数点后两位。
菌落增长直径(cm)＝菌落直径–菌饼直径(0.5)
菌丝生长抑制率(％)＝(空白对照菌落增长直径–药剂处理菌落增长直径)/空白对照菌落增长直径×100％
化合物2、59、60、96在浓度为10ppm时对水稻纹枯病的抑制率≥90％。
照以上方法，选取部分本发明化合物与现有化合物KC1、KC2和KC3进行了抑制水稻纹枯病菌活性的平行测定。试验结果见表6(其中供试药剂的浓度为0.1ppm)。
表6：部分本发明化合物与现有化合物抑制水稻纹枯病菌活性的比较
供试药剂 抑制率(％，0.1ppm)
化合物2 65
化合物59 64
化合物60 56
化合物96 75
KC1 6
KC2 10
KC3 8
实施例27
在本实施例中，对制备得到的酰胺类化合物对防治马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)的效果进行测定，方法如下：
采用菌丝生长速率法进行测试，在无菌操作条件下，取配制好的所需浓度待测液，与冷却至70℃左右的无菌培养基混合摇匀(溶解好的培养基置于70℃电热恒温鼓风干燥箱中保温)，将含药培养基等量倒入3个直径为9cm的培养皿中，制成相应系列浓度的含药平板。用无菌专用打孔器制作马铃薯晚疫病病原菌菌饼(直径5mm)，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于各含药平板中央，菌丝面朝下，盖上皿盖，置于25℃培养箱中黑暗培养，培养时间为，6～7天。待清水对照菌丝直径大于6cm(菌丝直径最大不超过8.5cm)时进行调查。用卡尺测量菌落直径，每个抑菌圈用十字交叉法垂直测量直径各一次。
根据调查结果，按以下两个公式计算各处理浓度对病菌的菌丝生长抑制率，单位为百分率(％)，计算结果保留小数点后两位。
菌落增长直径(cm)＝菌落直径–菌饼直径(0.5)
菌丝生长抑制率(％)＝(空白对照菌落增长直径–药剂处理菌落增长直径)/空白对照菌落增长直径×100％
化合物2、59、60、68、96、104在浓度为10ppm时对马铃薯晚疫病菌抑制率≥90％。
照以上方法，选取部分本发明化合物与现有化合物KC1、KC2和KC3进行了抑制马铃薯晚疫病菌活性的平行测定。试验结果见表7(其中供试药剂浓度为0.1ppm)。
表7：部分本发明化合物与现有化合物抑制马铃薯晚疫病菌活性的比较
供试药剂 抑制率(％，0.1ppm)
化合物2 61
化合物60 76
化合物96 82
化合物104 73
KC1 6
KC2 1
KC3 5
表5-7的活性对比数据表明，本发明化合物活性显著优于化合物KC1、KC2和KC3，具有优异的植物病害防治效果。
本发明通过上述实施例来说明本发明的酰胺类化合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种酰胺类化合物，其特征在于，所述酰胺类化合物具有式I所示结构：
其中Q选自R2选自取代或未取代的烷基；
X选自C2-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12卤代烯基、C2-C12炔基、C2-C12卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C12烷基亚磺酰基、C1-C12卤代烷基亚磺酰基、C1-C12烷基磺酰基或C1-C12卤代烷基磺酰基；
Y选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基；
W表示氧原子或硫原子，m为0-4的整数。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物，其特征在于，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；
优选地，R2选自C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
优选地，在式I中，Q选自R2选自甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或2-氟乙基；X选自C2-C12烷基；Y选自C1-C6烷基；R1选自氢；m为0-4的整数；W表示氧原子或硫原子；
进一步优选地，在式I中，Q选自R2选自二氟甲基或三氟甲基；X选自C2-C12烷基；Y选自C1-C6烷基；R1选自氢；W表示氧原子。
3.根据权利1或2所述的酰胺类化合物，其特征在于，所述酰胺类化合物为如下化合物中的任意一种：
4.根据权利1-3中任一项所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
将式II所示化合物与式III所示化合物反应得到式I所示酰胺类化合物，反应式如下：
其中LG表示易离去基团，优选氯原子、溴原子、烷氧基或酰氧基。
5.根据权利4所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为0.5-2:1；
优选地，所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为有机碱和/或无机碱；
优选地，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述反应的温度为大于等于室温小于等于反应溶剂的沸点；
优选地，所述反应的时间为0.5-48小时。
6.根据权利4或5所述的制备方法，其特征在于，式III所示化合物通过以下方法制备得到：式IV所示化合物在还原剂存在下还原得到式III所示化合物，反应式如下：
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述还原剂为氢气、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡或连二亚硫酸钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯碳、二氧化钯、兰尼镍、三氯化铁或碱式氧化铁中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、饱和氯化铵水溶液、乙酸、盐酸、水或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应的温度为大于等于0℃小于等于反应溶剂的沸点；
优选地，在式III所示化合物的制备中，所述反应的时间为0.5-48小时。
7.根据权利4-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，式IV所示化合物通过以下方法制备得到：式V所示化合物与式VI所示化合物反应得到式IV所示化合物，反应式如下：
其中L为易于发生亲核取代的基团，优选氟或氯；
优选地，式V所示化合物与式VI所示化合物的摩尔比为0.5-3:1；
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为有机碱和/或无机碱；
优选地，所述有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应的温度为大于等于室温小于等于反应溶剂的沸点；
优选地，在式IV所示化合物的制备中，所述反应的时间为0.5-48小时。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的酰胺类化合物在防治植物病害中的应用；
优选地，所述植物病害包括卵菌纲、子囊菌纲、担子菌纲或半知菌纲病害；
优选地，所述植物病害包括小麦锈病、小麦白粉病、小麦赤霉病、小麦根腐病、小麦纹枯病、小麦全蚀病、小麦颖枯病、黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜枯萎病、黄瓜灰霉病、葡萄霜霉病、番茄早疫病、番茄晚疫病、水稻纹枯病、水稻稻瘟病、西瓜蔓枯病、花生疮痂病、花生黑斑病、柑橘疮痂病、辣椒根腐病、棉花黄萎病、棉花枯萎病、油菜黑茎病、油菜菌核病、梨黑星病、人参锈腐病、玉米锈病、玉米弯孢病、玉米大斑病、芒果蒂腐病、苹果轮纹病、苹果腐菌烂病、香蕉叶斑病、大豆锈病或马铃薯晚疫病，进一步优选小麦锈病、小麦白粉病、小麦赤霉病、小麦纹枯病、水稻纹枯病、黄瓜白粉病、香蕉叶斑病或大豆锈病。
9.一种杀菌剂组合物，其特征在于，所述杀菌剂组合物包括活性组分和农药学上可接受的载体，所述活性组分为如权利要求1-3中任一项所述的酰胺类化合物；
优选地，所述杀菌剂组合物中，所述活性成分的重量百分含量为1-99％。
10.一种防治植物病害的方法，其特征在于所述方法为：向需要控制的植物病害或其生长的介质上施用有效剂量的如权利要求9所述的杀菌剂组合物；
优选地，所述有效剂量为每公顷10-1000g，优选每公顷20-500g。
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