CN108546242A - 一种氨基二硫代甲酸酯类化合物及其应用 - Google Patents

一种氨基二硫代甲酸酯类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基二硫代甲酸酯类化合物及其应用，氨基二硫代甲酸酯类化合物的结构通式为式中，R1选自未取代或取代的单糖基或双糖基。本发明的氨基二硫代甲酸酯类化合物，与传统开发的氨基二硫代甲酸盐类化合物相比，具有更好的稳定性、选择性及比较小的毒副作用，达到更好的驱除重金属尤其是镉和/或铅的效果，其具有现实的临床价值。

Description

一种氨基二硫代甲酸酯类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有螯合功能的新化合物及其应用，特别涉及一种新型的氨基二硫代甲酸酯类化合物及其应用。
背景技术
镉(Cadmium，Cd)是一种有毒的重金属元素，可通过职业接触和通过“三废”进入食物链转移进入生物体内。镉不是人体必须元素，体内缺乏清除镉的有效机制，镉有很强的蓄积性，在人体内的半排出期长达30年，可以造成人和动物多种器官或系统的毒性损伤，并抑制免疫力，有致癌、致畸、致突变等作用，被美国毒理管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。肝脏和肾脏是机体镉中毒最主要的两个靶器官。高浓度或者急性镉中毒主要引起肝损伤；低浓度或慢性镉中毒则主要造成肾损害。然而，目前对于镉中毒尚无肯定、有效的疗法。
二硫代氨基甲酸盐类(DTC)是上世纪80年代研究的新型络合剂，对慢性镉蓄积有较好的促排作用。DTC类络合剂的基本化学结构为：研究表明，DTC类络合剂的促排效果与R1、R2的极性有关，为此，人们对R1、R2基团进行了大量的研究。1989年，Gale等用甲氧苄基取代R1，用D-葡萄糖基取代R2，对慢性镉中毒大鼠有较好的驱除效果【Gale.GR.Toxicol，1990，64:235-243】，但其对体内Cu、Zn等元素有影响，因此限制了其使用。1995年，彭师奇、王超、赵明等用D-葡萄糖基取代R2，用六种不同的氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、半胱氨酸)取代R1，得到六种新的络合物二钠盐【CN1137896A】，但经临床实验，其有较明显的毒副作用，注射后有较大刺激性，严重时可引起死亡。2005年，唐小江等用甲硫氨酸取代R1，用D-葡萄糖基取代R2，合成了N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)N-(二硫代甲酸钠)-蛋氨酸钠【CN1884260A】，对慢性镉中毒小鼠有良好的驱除效果，但此药物有明显的稳定性问题，在人体温度及pH环境下极易降解，难以作为药物使用。
二硫代氨基甲酸盐的稳定性较差，在酸性或弱碱性水溶液条件及高温、高湿条件下都比较容易降解【C.J.VAN LEEUWEN，J.L.MAAS-DIEPEVEEN等，Aquatic toxicology，1985(7):145-164；Pascale Giboreau and Christophe Morin，j.org.chem，1994，59，1205-1207。】，释放出二硫化碳。而二硫化碳为多器官亲和性毒物，能溶解在血清中，干扰细胞的能量代谢。CS2还可使维生素B6代谢产生障碍。CS2所致蛋白质共价交联又可能是导致神经病变的基础。CS2还可影响儿茶酚胺代谢，进而导致神经递质代谢紊乱。众多流行病学研究表明二硫化碳对人或动物的神经、心血管、生殖、血液和呼吸等系统均有毒性【李寿祺，医药科技资料，1974(03)：102-107；傅慰祖、沈红等，劳动医学，1998(01)：18-21】。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺乏，提供一种稳定、易于成药的氨基二硫代甲酸酯类化合物，同时提供其制药用途。
本发明所采取的技术方案是：
氨基二硫代甲酸酯类化合物，其结构通式如式(1)所示：
式中，R1选自未取代或取代的单糖基或双糖基；
R2选自式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)；
式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)和式(j)中，X选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基、杂芳炔基、未取代或取代的单糖基或双糖基；n为0～16之间的整数；
R3选自H、NH4、金属离子、未取代或取代的单糖基或双糖基、式(e)、式(f)、式(j)；
式(e)、式(f)和式(j)中，X选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基、杂芳炔基、未取代或取代的单糖基或双糖基；n为0～16之间的整数；
R4选自H、氨基酸的任一脂肪族侧链、氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链、氨基酸的任一芳基侧链、氨基酸的任一含有氨基、咪唑基、噻吩基或胍基或含有S、O、N原子的杂环的侧链、氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链；
以及上述化合物药学上可接受的衍生物。
优选的，R1选自未取代或取代的木糖基、果糖基、葡萄糖基、阿拉伯糖基、乳糖基、蔗糖基、麦芽糖基。
优选的，R2选自式(j)，n为0或1；X选自直链烷基、支链烷基、芳基、杂环基、杂芳基，优选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、庚基、十六烷基、苯基、苄基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。
优选的，R3选自H、NH4、Na、K。
优选的，R4选自H、氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基、噻吩基或胍基或含有S、O、N原子的杂环的侧链。
更优选的，R2选自式(j)，n＝1，X选自杂环基、杂芳基，杂环基、杂芳基2位的杂原子选自S、O、N。
更优选的，R4选自半胱氨酸侧链、甲硫氨酸侧链。
优选地，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物选自：
本发明还提供了所述氨基二硫代甲酸酯类化合物在制备重金属螯合剂中的应用。
优选地，所述重金属为镉和/或铅。
本发明还提供了所述氨基二硫代甲酸酯类化合物在制备减少重金属累积的药物中的应用。
优选地，所述重金属为镉和/或铅。
本发明还提供了一种减少重金属累积的药物，包含所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物和药物学可接受的载体。
特别的，所述重金属为镉和/或铅。
本发明的有益效果是：
本发明的氨基二硫代甲酸酯类化合物，与传统开发的氨基二硫代甲酸盐类化合物相比，具有更好的稳定性、选择性及比较小的毒副作用，达到更好的驱除重金属尤其是镉和/或铅的效果，其具有现实的临床价值。
具体实施方式
除非另有说明，如上和本发明的整个说明说中采用的下列术语应理解为下列含义：
定义：
“烷基”是指直链或支链的具有约1-约16个链碳原子的脂族烃基。优选的烷基具有1-约12个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基、丙基，与一直链烷基相连。“低级烷基”是指具有约1-约6个链碳原子的直链或支链烷基。烷基可以被一个或多个卤素、环烷基或环烯基取代。代表性的烷基包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。
链烯基”是指含碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链的并含有约2-约15个链碳原子。优选的链烯基含有2-约12个链碳原子；更优选含约2-约6个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，与一直链链烯基相连。“低级链烯基”是指约2-约4个链碳原子的直链或支链链烯基。链烯基可被一个或多个卤素取代。代表性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和十二碳烯基。
“炔基”是指含碳-碳三键的脂族烃基，它可以是直链或支链的并含有约2-约15个链碳原子。优选的炔基含2-约12个链碳原子；更优选含约2-约4个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，与一直链炔基相连。“低级炔基”是指约2-约4个链碳原子的直链或支链炔基。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和十二碳炔基。
“环烷基”是指含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香的单环或多环环系。优选的环烷基的环含有约5-约6个环原子。环烷基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文中所定义)取代。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。代表性的多环环烷基包括1-萘烷基、降冰片烷基和金刚烷基等。
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单环或多环环系。优选的环烯基环含有约5-约6个环原子。环烯基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性的多环环烯基是降冰片烯基。
“杂环烯基”是指含约3-约个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香的单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子的元素；并且它含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基含有约5-约6个环原子。杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。代表性的多环氧杂环烯基是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂环烯基包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。
“杂环基”是指含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫的元素。优选的杂环基含有约5-约6个环原子。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。杂环基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基”是含指6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)所取代。代表性芳基包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳香单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫的元素。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任意地被氧化为N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-硫杂二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“稠合芳基环烯基”是指由本文定义的稠合的芳基和环烯基通过除去环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基环烯基是那些其中芳基是苯基并且环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性的稠合芳基环烯基包括1，2-二氢萘和茚等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烯基芳基”是指由本文定义的稠合芳基环烯基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合环烯基芳基如本文对稠合芳基环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合芳基环烷基”是指由本文定义的稠合的芳基和环烷基通过除去环烷基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基环烷基是那些其中芳基是苯基并且环烷基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基环烷基可任意地被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性的稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢萘基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烷基芳基”是指由本文定义的芳基环烷基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性稠合环烷基芳基如本文对稠合芳基环烷基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合芳基杂环烯基”是指由本文定义的稠合的芳基和杂环烯基通过除去杂环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基杂环烯基是那些其中芳基是苯基并且杂环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基和3，4-二氢异喹啉基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环烯基芳基”是指由本文定义的稠合芳基杂环烯基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性稠合杂环烯基芳基如本文对稠合芳基杂环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合芳基杂环基”是指由本文定义的稠合的芳基和杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基杂环基是那些其中芳基是苯基并且杂环基由约5-约6个环原子组成的基团。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的优选的稠合芳基杂环基环系统包括邻苯二甲酰亚胺、1，4-苯并二氧杂环己烷、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1H-2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚基、1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环基芳基”是指由本文定义的稠合芳基杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。代表性的优选的稠合杂环基芳基环系统如对稠合芳基杂环基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基环烯基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和环烯基通过除去环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基环烯基是那些其中杂芳基和环烯基各含约5-约6个环原子的基团。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基和4，5-二氢苯并噁唑基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烯基杂芳基”是指由本文定义的稠合杂芳基环烯基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合环烯基杂芳基如对稠合杂芳基环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基环烷基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和环烷基通过除去环烷基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基环烷基是那些其中杂芳基含约5-约6个环原子并且环烷基也含约5-约6个环原子的基团。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烷基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基(onyl)和1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基(onyl)，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烷基杂芳基”是指由本文定义的稠合的杂芳基环烷基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合环烷基杂芳基如本文对稠合杂芳基环烷基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和杂环烯基通过除去杂环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基杂环烯基是那些其中杂芳基含约5-约6个环原子并且杂环烯基也含约5-约6个环原子的基团。杂芳基或杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘基、1，2-二氢[2，7]二氮杂萘基6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，6-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，7-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，8-二氮杂萘基、1，2-二氢-2，6-二氮杂萘基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环烯基杂芳基”是指由本文定义的稠合杂芳基杂环烯基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合杂环烯基杂芳基如本文对稠合杂芳基杂环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基杂环基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基杂环基是那些其中杂芳基含约5-约6个环原子并且杂环基也含约5-约6个环原子的基团。杂芳基或杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H吡咯[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，7]二氮杂萘基、2，3-二氢[1，4]二氧杂英并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢[1，4]二氧杂英并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，6]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，6]二氮杂萘基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环基杂芳基”是指由本文定义的稠合杂芳基杂环基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合杂环基杂芳基如本文对稠合杂芳基杂环基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“芳烷基”是指其中芳基和烷基是如前所述的芳基-烷基基团。优选的芳烷基含低级烷基。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳链烯基”是指其中芳基和链烯基是如前所述的芳基-链烯基基团。优选的芳链烯基含有低级链烯基。代表性的芳链烯基包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。
“芳炔基”是指其中芳基和炔基是如前所述的芳基-炔基基团。优选的芳炔基含有低级炔基。代表性的芳炔基包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基是如前所述的杂芳基-烷基基团。优选的杂芳烷基含有低级烷基。代表性的杂芳烷基包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。
“杂芳链烯基”是指其中杂芳基和链烯基是如前所述的杂芳基-链烯基基团。优选的杂芳链烯基含有低级链烯基。代表性的杂芳链烯基包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。
“杂芳炔基”是指其中杂芳基和炔基是如前所述的杂芳基-炔基基团。优选的杂芳炔基含有低级炔基。代表性的杂芳炔基包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。
“单糖基”是指含有3-9个碳原子的多羟基醛或多羟基酮基团。优选的单糖基为果糖基、木糖基、葡萄糖基。
“双糖基”是指由两个单糖分子经缩合反应除去一个水分子形成糖苷键的多羟基醛或多羟基酮基团。优选的双糖基为乳糖基、麦芽糖基、蔗糖基。
以下列举的仅是本发明的若干个优选化合物，本发明不限于此。按照本发明，更优选择的化合物是化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4、化合物-5、化合物-6、化合物-7、化合物-8，应该理解本发明覆盖了所有具体和优选组的适当化合物，均应认为是本发明的保护范围。
本发明化合物可应用或改编已知的方法制备，已知的方法是指在此之前使用的或文献中描述的方法【详见：中国专利，ZL951063413；李日东等，Chin.J.Org.Chem，2015，35，1805-1819】。
实施例1
1、N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸乙酯基)-L-甲硫氨酸钠(化合物-2)的制备
(1)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸的制备
室温下将氢氧化钠(13.4g，0.335mol)和甲硫氨酸(50g，0.335mol)溶解到50ml水和50ml甲醇中，搅拌溶清后，加入葡萄糖(60.4g，0.335mol)。完毕后在氮气保护下升温到55度下反应5小时，再冷却到25度，加入硼氢化钠(12.7g，0.335mol)，反应15小时。反应完毕后，冷却到10度以下滴加浓盐酸调PH(2-3)，减压旋蒸部分水后，加入少量甲醇，析出无机盐固体，过滤，母液加入无水乙醇，重结晶后得固体63g，HPLC：95％，产率为60％。
(2)的制备
将N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(10g，31.9mmol)溶解在30ml水中，加入25％浓度的氨水(8.7克，127.6mmol)，冷却到5度，氮气保护下把二硫化碳(9.7克，127.6mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层冷却到5-10度，滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液(6g，63.8mmol)进去，再把溴乙烷(6.95g，63.8mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层旋干，所得固体加入30ml甲醇进去，析出无机盐固体，过滤，母液加入无水乙醇，重结晶后得固体3.5g，HPLC：98％，产率为25％。
2、N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(化合物-18)
的制备
将N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(10g，31.9mmol)溶解在30ml水中，加入25％浓度的氨水(8.7克，127.6mmol)，冷却到5度，氮气保护下把二硫化碳(9.7克，127.6mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层冷却到5-10度，滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液(6g，63.8mmol)进去，水层在室温旋干，再上油泵上抽5小时，得到泡沫状固体12.86g，HPLC：95％，产率为94％。
结构数据：1H NMR(400MHz，D2O)δ4.2-4.3(d，1H)，3.6-3.8(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，2.5(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，2.05(s，3H)。LCMS(M-2)-：387。
3、N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸异丙酯基)-L-甲硫氨酸钠(化合物-15)的制备
将N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(10g，31.9mmol)溶解在30ml水中，加入25％浓度的氨水(8.7克，127.6mmol)，冷却到5度，氮气保护下把二硫化碳(9.7克，127.6mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层冷却到5-10度，滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液(6g，63.8mmol)进去，再把溴代异丙烷(7.84g，63.8mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层旋干，所得固体加入30ml甲醇进去，析出无机盐固体，过滤，母液加入无水乙醇，重结晶后得固体3.2g，HPLC：97.2％，产率为21.9％。
4、N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸苄酯基)-L-甲硫氨酸钠(化合物-6)的制备
将N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(10g，31.9mmol)溶解在30ml水中，加入25％浓度的氨水(8.7克，127.6mmol)，冷却到5度，氮气保护下把二硫化碳(9.7克，127.6mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层冷却到5-10度，滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液(6g，63.8mmol)进去，再把苄溴(10.9g，63.8mmol)溶在1，4-二氧六环(10ml)中，缓慢滴加进去，保温5-10度反应15小时。完毕后加入二氯甲烷(20ml)萃取，分掉有机层，水层旋干，所得固体加入30ml甲醇进去，析出无机盐固体，过滤，母液加入无水乙醇，重结晶后得固体5.1g，HPLC：96.5％，产率为32％。
5、本发明化合物-1、化合物-3～化合物-5、化合物7～化合物-14、化合物-16和化合物-17的制备方法除了溶在1，4-二氧六环(10ml)中的反应原料与化合物-2、化合物-6、化合物-15和化合物-18不一样外，其他反应条件均相同，各化合物制备过程中溶在1，4-二氧六环(10ml)中的反应原料如表1所示：
表1原料选择
以化合物-2、化合物-6、化合物-15和化合物-18为例，研究本发明氨基二硫代甲酸酯类化合物的稳定性。
(1)实验方法
称取化合物-2、化合物-6、化合物-15和化合物-18各3mmol分别溶解在20ml配制好的磷酸二氢钠/氢氧化钠缓冲溶液(PH＝7.3)中，搅拌溶清，配制成0.15mmol/ml的溶液分别放置25℃与37℃下考察。
(2)实验结果
结果如表2和表3所示：
表2配体在人体pH(7.2-7.4)+室温(25℃)下的稳定性对比
表3配体在人体pH(7.2-7.4)+人体温度(37℃)下的稳定性对比
从稳定性结果来看，在与人体生理pH相近的条件下，衍生化为二硫代氨基甲酸酯后，其化学稳定性大大提高，避免了水解产生对人体器官有毒的二硫化碳。
体外实验数据显示上述化合物均具有较好的重金属螯合能力，特别是对镉和/或铅具有较好的螯合能力。可见，本发明的氨基二硫代甲酸酯类化合物，与传统开发的氨基二硫代甲酸盐类化合物相比，具有更好的稳定性、选择性及比较小的毒副作用，达到更好的驱除重金属尤其是镉和/或铅的效果，其具有现实的临床价值。
实施例2
本实施例以化合物-2、化合物-6和化合物-15为例，研究本发明氨基二硫代甲酸酯类化合物驱镉效果。
1、试剂配制
(1)氯化镉溶液【0.2mg/ml(1.1umol/ml)】的配制：称取24.9mg(0.11mmol)氯化镉半(五水合物)，170.7mg(2.2mmol)巯基乙醇，加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存。
(2)受试化合物药液的配制：
①本发明化合物-2：N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸乙酯基)-L-甲硫氨酸钠溶液【65.9mg/ml(0.15mmol/ml)】的配制：称取6.59g(15mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸乙酯基)-L-甲硫氨酸钠，加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存；
②本发明化合物-6：N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸苄酯基)-L-甲硫氨酸钠溶液【75.2mg/ml(0.15mmol/ml)】的配制：称取7.52g(1.5mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸苄酯基)-L-甲硫氨酸钠,加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存；
③本发明化合物-15：N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸异丙酯基)-L-甲硫氨酸钠溶液【68.0mg/ml(0.15mmol/ml)】的配制：称取6.8g(15mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸异丙酯基)-L-甲硫氨酸钠,加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存。
2、小鼠镉中毒模型制造：
选健康KM雄性小鼠25只，分为空白对照组5只，模型组20只。空白对照组按照10ml/kg体重腹腔注射生理盐水，连续4天。模型组按照10ml/kg体重腹腔注射上述制备好的氯化镉溶液【0.2mg/ml(1.1umol/ml)】，连续4天；然后，模型组小鼠按体重随机分布为模型对照组(5只)和3个治疗组，分别为受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组，每治疗组各5只。
3、治疗镉中毒小鼠给药方案：
上述小鼠镉中毒模型中空白对照组和模型对照组均经口灌胃给予生理盐水0.9％NS；受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组均经口灌胃上述(2)中配置好的相同摩尔浓度(0.15mmol/ml)的受试化合物-2、化合物-5和化合物-16药液；各组均按10ml/Kg体重经口灌胃给药，1次/天，连续给药4天。
4、治疗镉中毒小鼠组织样品采集、预处理和指标检测：
①血样采集：镉中毒小鼠药物治疗结束(末次给药)后，采集抗凝血约1mL(肝素钠抗凝)。采集样本于冰箱4℃冷冻保存。
②肝和肾脏组织样本采集：小鼠采血后，处死全部解剖，取肝和肾脏。剥离肝和肾脏组织表面的脂肪、结缔组织及包膜后，用生理盐水洗去血污，并用洁净滤纸吸去水分。将肝和肾脏称重。称重后，装于冻存管于冰箱4℃冷冻保存。
③肝和肾脏预处理：将冷冻肝和肾脏样品从冰箱拿出放置室温解冻后，分别放入50ml的小烧杯中，加入2.5ml优级纯浓硝酸、1.0ml优级纯双氧水和0.25ml优级纯高氯酸，用表面皿盖住过夜。然后在电热板上高温180℃消化至白烟冒尽，液体挥干，只剩固体时，用去离子水冲洗表面皿后，使晶体溶解。将烧杯内液体蒸干，取下放置室温后，用去离子水少量多次洗烧杯转移至10m比色管中。
④样品指标检测：血样和预处理的肝、肾脏样品采用电感耦合等离子体质谱法ICP-MS检测镉含量。
5、治疗镉中毒小鼠组织样品镉含量检测结果:
实验数据以均数±标准差表示，采用SPSS17.0软件进行方差分析，P<0.05表示统计学显著差异。检测结果如表4所示：
表4本发明化合物治疗镉中毒小鼠组织样品镉含量变化
注:△表示与空白对照组对比P<0.05；▲表示与模型对照组对比P<0.05。
由表4的结果可知，经四天染毒后除空白组外，模型对照组与给药组中小鼠的血中镉、肾中镉、肝中镉均出现显著增高；给药治疗四天后，给药组中小鼠的血中镉、肾中镉、肝中镉均出现显著减少。受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组相对于模型对照组血驱镉率40％以上(P<0.05)；受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组相对于模型对照组肾驱镉率均达到27％以上(P<0.05)；受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组相对于模型对照组肝驱镉率均达到40％以上(P<0.05)。上述结果表明受试化合物-2、化合物-6和化合物-15能有效驱镉。本发明其他氨基二硫代甲酸酯类化合物的驱镉效果与本实施例类似，具体数据省略。
实施例3
本实施例以化合物-2、化合物-6和化合物-15为例，研究本发明氨基二硫代甲酸酯类化合物驱铅效果。
1、试剂配制
(1)醋酸铅溶液【1mg/ml(3.1umol/ml)】的配制：称取117.6mg(0.31mmol)醋酸铅三水合物，481.1mg(6.2mmol)巯基乙醇，加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存。
(2)受试化合物药液的配制：
①本发明化合物-2：N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸乙酯基)-L-甲硫氨酸钠溶液【65.9mg/ml(0.15mmol/ml)】的配制：称取6.59g(15mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸乙酯基)-L-甲硫氨酸钠，加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存；
②本发明化合物-6：N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸苄酯基)-L-甲硫氨酸钠溶液【75.2mg/ml(0.15mmol/ml)】的配制：称取7.52g(1.5mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸苄酯基)-L-甲硫氨酸钠,加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存；
③本发明化合物-15：N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸异丙酯基)-L-甲硫氨酸钠溶液【68.0mg/ml(0.15mmol/ml)】的配制：称取6.8g(15mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸异丙酯基)-L-甲硫氨酸钠,加生理盐水至100ml，溶解混匀，经过滤灭菌后4℃密封保存。
2、小鼠铅中毒模型制造：
选健康KM雄性小鼠25只，分为空白对照组5只，模型组20只。空白对照组按照10ml/kg体重腹腔注射生理盐水，连续4天。模型组按照10ml/kg体重腹腔注射上述制备好的醋酸铅溶液【1mg/ml(3.1umol/ml)】，连续4天；然后，模型组小鼠按体重随机分布为模型对照组(5只)和3个治疗组，分别为受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组，每治疗组各5只。
3、治疗铅中毒小鼠给药方案：
上述小鼠铅中毒模型中空白对照组和模型对照组均经口灌胃给予生理盐水0.9％NS；受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组均经口灌胃上述(2)中配置好的相同摩尔浓度(0.15mmol/ml)的受试化合物-2、化合物-6和化合物-15药液；各组均按10ml/Kg体重经口灌胃给药，1次/天，连续给药4天。
4、治疗铅中毒小鼠组织样品采集、预处理和指标检测：
①血样采集：铅中毒小鼠药物治疗结束(末次给药)后，采集抗凝血约1mL(肝素钠抗凝)。采集样本于冰箱4℃冷冻保存。
②肝和骨组织样本采集：小鼠采血后，处死全部解剖，取肝和股骨。剥离肝组织表面的脂肪、结缔组织及包膜后，用生理盐水洗去血污，并用洁净滤纸吸去水分。将肝和股骨称重。称重后，装于冻存管于冰箱4℃冷冻保存。
③肝和股骨预处理：将冷冻肝和股骨样品从冰箱拿出放置室温解冻后，分别放入50ml的小烧杯中，加入2.5ml优级纯浓硝酸、1.0ml优级纯双氧水和0.25ml优级纯高氯酸，用表面皿盖住过夜。然后在电热板上高温180℃消化至白烟冒尽，液体挥干，只剩固体时，用去离子水冲洗表面皿后，使晶体溶解。将烧杯内液体蒸干，取下放置室温后，用去离子水少量多次洗烧杯转移至10m比色管中。
④样品指标检测：血样和预处理的肝、股骨样品采用原子吸收分光光度计检测铅含量。
5、治疗铅中毒小鼠组织样品铅含量检测结果:
实验数据以均数±标准差表示，采用SPSS17.0软件进行方差分析，P<0.05表示统计学显著差异。检测结果如表5所示：
表5本发明化合物治疗铅中毒小鼠组织样品铅含量变化
注:△表示与空白对照组对比P<0.05；▲表示与模型对照组对比P<0.05。
由表5的结果可知，经四天染毒后除空白组外，模型对照组与给药组中小鼠的血中铅、骨中铅、肝中铅均出现显著增高；给药治疗四天后，给药组中小鼠的血中铅、骨中铅、肝中铅均出现显著减少。化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组相对于模型对照组血驱铅率52％以上(P<0.05)；化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组相对于模型对照组骨驱铅率均达到28％以上(P<0.05)；化合物-2、化合物-6和化合物-15药液治疗组相对于模型对照组肝驱铅率均达到30％以上(P<0.05)。上述结果表明受试化合物-2、化合物-6和化合物-15能有效驱铅。本发明其他氨基二硫代甲酸酯类化合物的驱铅效果与本实施例类似，具体数据省略。
实施例4
本实施例以化合物-2、化合物-6和化合物-15为例，研究本发明氨基二硫代甲酸酯类化合物对小鼠急性毒性试验。
1、实验方法
化合物-2、化合物-6和化合物-15均配制10ml浓度为600mg/ml溶液；选健康KM雄性小鼠15只，小鼠按体重随机分布为化合物-2组、化合物-6组和化合物-15组组；各组小鼠按10mL/Kg体重一次性经口灌胃给予浓度为600mg/ml各化合物溶液。染毒后每天观察小动物的中毒表现、死亡情况，连续观察14天。
2、实验结果
结果表明：实验动物均未见异常反应，体重正常增长，并无动物死亡，解剖肉眼观察未见肝和肾脏病变。按WHO急性毒性分级标准，化合物组LD50大于5000mg/kg，属于最低的微毒级。本发明其他氨基二硫代甲酸酯类化合物对小鼠急性毒性试验结果与本实施例类似，具体数据省略。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (14)

1.氨基二硫代甲酸酯类化合物，其结构通式如式(1)所示：
式中，R1选自未取代或取代的单糖基或双糖基；
R2选自式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)；
式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)和式(j)中，X选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基、杂芳炔基、未取代或取代的单糖基或双糖基；n为0～16之间的整数；
R3选自H、NH4、金属离子、未取代或取代的单糖基或双糖基、式(e)、式(f)、式(j)；
式(e)、式(f)和式(j)中，X选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基、杂芳炔基、未取代或取代的单糖基或双糖基；n为0～16之间的整数；
R4选自H、氨基酸的任一脂肪族侧链、氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链、氨基酸的任一芳基侧链、氨基酸的任一含有氨基、咪唑基、噻吩基或胍基或含有S、O、N原子的杂环的侧链、氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链；
以及上述化合物药学上可接受的衍生物。
2.根据权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：R1选自未取代或取代的木糖基、果糖基、葡萄糖基、阿拉伯糖基、乳糖基、蔗糖基、麦芽糖基。
3.根据权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：R2选自式(j)，n为0或1；X选自直链烷基、支链烷基、芳基、杂环基、杂芳基，优选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、庚基、十六烷基、苯基、苄基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。
4.根据权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：R3选自H、NH4、Na、K。
5.根据权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：R4选自H、氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基、噻吩基或胍基或含有S、O、N原子的杂环的侧链。
6.根据权利要求3所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：R2选自式(j)，当n＝1，X选自杂环基、杂芳基，杂环基、杂芳基2位的杂原子选自S、O、N。
7.根据权利要求5所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：R4选自半胱氨酸侧链、甲硫氨酸侧链。
8.根据权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于：化合物选自：
9.根据权利要求1～8任一项所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物在制备重金属螯合剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述重金属为镉和/或铅。
11.根据权利要求1～8任一项所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物在制备减少重金属累积的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述重金属为镉和/或铅。
13.一种减少重金属累积的药物，其特征在于：包含权利要求1～8任意一项所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物和药物学可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的减少重金属累积的药物，其特征在于：所述重金属为镉和/或铅。
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