CN108530670B - 基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球及其制备方法与应用，该基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球包括网络结构的卡拉胶微球及经交联剂构筑的、与卡拉胶微球网络相互穿插的聚丙烯酸交联网络；该微球细胞毒性低，具有优良的生物相容性，且具有与抗凝剂肝素类似的结构和功能基团，表现出优异的抗凝血性能；相互穿插的卡拉胶微球网络与聚丙烯酸交联网络构成双网络，双网络之间相互制约，从而提升了微球的机械强度并且限制了其溶胀率，可以有效避免微球在使用过程中破裂，且可在使用中保持微球尺寸的稳定性，是一种具有应用前景的血液灌流器用新型吸附材料。

Description

基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，涉及一种基于卡拉胶制备的类肝素微球及其制备方法与应用。
背景技术
血液灌流技术，通过体外过滤患者血液、清除外源性或内源性毒素来实现对血液的净化，已成为治疗重金属中毒、高脂血症、高胆红素血症、内毒素血症和尿毒症等疾病最有效的方法之一。
血液灌流技术的核心在于吸附材料，研究和制备新型具有良好的血液相容性、低细胞毒性、高吸附选择性、高吸附量和高吸附效率的吸附材料，是发展血液灌流技术的关键所在，因此得到许多研究者的广泛关注。传统的吸附材料活性炭，具有比表面积大、孔隙率高等特点，可以用于吸附尿酸、肌酐等内源性毒素【H Y.Aconvenient hemoperfusionmicro-apparatus over charcoal for the treatment of endogeneus and exogenousintoxications[J].Proceedings of the European Dialysis and TransplantAssociation,1964,1(83-93).】，但由于活性炭血液相容性低，若未经表面改性，容易脱落到血液中导致一些过敏反应。为此，Chang等人使用人工细胞技术制备了包膜活性炭，通过涂覆白蛋白提高其血液相容性【CHANG T M.Removal of endogenous and exogenoustoxins by a microencapsulated absorbent[J].Canadian Journal of Physiology&Pharmacology,1969,47(47):1043-5.】；Peng等人将纤维素包膜活性炭应用于治疗敌敌畏中毒的血液灌流技术中【PENG AM F Q,SUN LF.Therapeutic efficacy of charcoalhemoperfusion in patients with acute severe dichlorvos poisoning[J].Actapharmacologica Sinica,2004,25(1):15-21.】。然而，虽然包膜活性炭可以改善活性炭材料的血液相容性，但包膜后由于包覆层的存在又会降低活性炭材料的吸附效率，且活性炭不具有特异性吸附能力。
由于天然多糖往往来自于生物有机体，其具有良好的生物相容性和亲水性，较低的毒性等特点，且其分子骨架呈开放性，不容易引起蛋白质等大分子的变性，因此天然多糖类材料是近年来发展较快的血液灌流用材料。Yu等人公开了一种磁性阴离子壳聚糖吸附材料，由甲醛和表氯醇反相悬浮交联壳聚糖和四氧化三铁得到，这种磁性阴离子壳聚糖吸附材料在酸性蛋白和碱性蛋白溶液中对内毒素清除率可达77.5％和79.5％【YI Y,LAI C,JIANG Y,et al.Preparation of amino-reserved magnetic chitosan microsphere andits application in adsorbing endotoxin[M].】。Cao等人公开了一种将多粘菌素B固定在交联纤维素微球上形成的复合材料，并将其应用于内毒素的吸附，结果表明对生理盐水中的内毒素吸附量可达3605EU/g【CAO X,ZHU B,ZHANG X,et al.Polymyxin Bimmobilized on cross-linked cellulose microspheres for endotoxin adsorption[J].Carbohydrate Polymers,2016,136(12-8.】。然而天然多糖材料一般强度较差且吸附量不高，从而使其应用受到一定限制。此外，在传统血液灌流治疗过程中，需要注射肝素来防止血液凝结，这不仅增加了治疗成本，也使患者有大出血等其它副作用的风险。
发明内容
本发明的目的旨在针对现有技术中存在的技术缺陷，提供一种基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，其不仅具有优异的生物相容性、较高的毒素吸附能力、良好的机械强度，而且具有类似肝素的优异抗凝血能力。
本发明的再一目的旨在提供上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法。
本发明的另一目的旨在提供上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球在制备血液灌流器的吸附材料中的应用。
为了达到本发明第一个目的，本发明提供的这种基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，包括网络结构的卡拉胶微球及经交联剂构筑的、与卡拉胶微球相互穿插的聚丙烯酸交联网络。卡拉胶(Carrageenan，CRG)是一种从天然红藻中提取出来的天然多糖，其具有增稠、独特的热可逆凝胶化、抗蛋白凝结、亲水无毒、可生物降解、多种生物活性等特点；此外，卡拉胶具有与抗凝剂肝素分子相似的多糖结构和功能基团，具有一定的抗凝活性。构筑与卡拉胶微球网络相互穿插的聚丙烯酸交联网络，引入了羧基功能基团(羧基也是肝素分子的重要功能基团之一)，从而使微球具有与肝素相似的结构与功能基团，肝素与类肝素结构的聚合物与许多细胞生长因子之间都有一定相互作用，并且具有优异的抗凝血活性，因此我们通过构筑类肝素结构使微球在具有清除毒素的吸附能力的同时具有优异的抗凝血性能和较低的细胞毒性，将其作为吸附材料，可以大大减少血液灌流治疗过程中肝素的使用，极大降低治疗成本和治疗风险。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，为凝胶微球，由于凝胶本身的亲水性，可以与毒素有更充分的接触，丰富的羧基(来自聚丙烯酸)和磺酸基(来自卡拉胶)使得微球有丰富的负电荷基团，因此对于低密度脂蛋白、胆红素、肌酐等有良好的清除能力。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，平均粒径为1～2mm，以便于作为吸附材料装填血液灌流器的灌流柱。若微球尺寸太小，在使用的过程中，不仅很难收集，而且灌流柱中堆叠成的空隙太小，会对血液通过产生较大阻力，甚至可能会阻碍血细胞的通过，影响血液灌流器的使用；若微球尺寸太大，则灌流柱内填充的吸附材料太少，灌流柱的使用率会大大降低，从而影响毒素清除能力。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，相互穿插的卡拉胶微球网络与聚丙烯酸交联网络之间相互制约，从而提升了微球的机械强度，其力学强度可达到0.7～1.3Mpa，相对于单纯的卡拉胶微球提高了至少50％；并且这种双网络结构限制了其溶胀率，有效避免微球在使用过程中破裂，且可在使用中保持微球尺寸的稳定性。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，所述交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
为了达到本发明的第二个目的，本发明提供了上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法。该制备方法首先根据卡拉胶自身独特的热可逆凝胶化性质，将卡拉胶水溶液滴入到氯化钾溶液中制备纯的卡拉胶微球，之后将卡拉胶微球浸泡到含有丙烯酸单体、交联剂和引发剂的复合浸泡液中，使丙烯酸单体、交联剂和引发剂小分子扩散到微球内部，之后使用紫外光引发自由基聚合反应，形成与卡拉胶微球网络相互穿插的聚丙烯酸交联网络结构，具体步骤如下：
(1)将丙烯酸、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂α-酮戊二酸溶解到去离子水中得到复合浸泡液；所述丙烯酸、交联剂、光引发剂与去离子水的重量比为(10～25):(0.8～2):(0.2～0.5):(75～90)；
(2)将浸泡于氯化钾溶液中的卡拉胶微球滤出放入复合浸泡液中，并于室温下震荡至少12h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于紫外光照射下反应至少2h，反应所得产物经清洗即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球置于pH7.2～7.4的磷酸盐缓冲液中储存；所述卡拉胶微球与复合浸泡液中丙烯酸的重量比为(2～8):(2～5)。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，所述卡拉胶微球的制备方法为：
(a)于50～70℃、搅拌条件下，将卡拉胶溶解于去离子水中得到卡拉胶水溶液；所述卡拉胶与去离子水的重量比为(1～3)：(97～99)；
(b)将步骤(a)得到的温度为50～70℃的卡拉胶水溶液滴入到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(c)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到氯化钾溶液中。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，步骤(b)中，含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液是将十二烷基硫酸钠溶解到氯化钾溶液中得到的，十二烷基硫酸钠与氯化钾溶液的重量比为(0.05～0.1)：100。本发明采用的氯化钾溶液有助于提高卡拉胶形成凝胶的速率，且可使形成的卡拉胶微球硬化，增强卡拉胶微球的机械强度，在氯化钾溶液中加入十二烷基硫酸钠，可以增加氯化钾溶液的表面张力，促进卡拉胶球形微球的形成。上述氯化钾溶液浓度为0.3～1mol/L。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，步骤(b)中，将步骤(a)得到的温度为50～70℃卡拉胶水溶液滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中采用的微球制备装置包括气体控制阀、储液罐、液体控制阀、针头和加热带；所述储液罐为由罐体和顶盖组合形成的密闭容器，所述气体控制阀安装在与储液罐顶盖连接的进气管上，所述针头安装在与储液罐底部连接的出液管端部的出液口处，所述液体控制阀安装在与储液罐连接的出液管上，所述加热带缠绕在储液罐的外部，加热带用于与电源连接；针头的针孔孔径为0.3～0.5mm，这样可以使得到的卡拉胶微球平均粒径在1～2mm。加热带通过电源加热，以维持储液罐内卡拉胶水溶液温度在50～70℃之间。使用时，取下顶盖，将卡拉胶水溶液装入储液罐罐体中，再盖上顶盖，然后操作气体控制阀向储液罐中的液面施加恒定气压，并开启液体控制阀使卡拉胶水溶液从针头中流出滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中凝固成卡拉胶微球。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，步骤(c)中，将卡拉胶微球浸泡到氯化钾溶液中，有助于使卡拉胶微球硬化，为了确保卡拉胶微球具有一定的机械强度，本发明中将卡拉胶微球在氯化钾溶液中浸泡6～24h后再使用。用于浸泡卡拉胶微球的氯化钾溶液的浓度为0.3～1mol/L。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，步骤(2)中，采用的紫外光为波长365nm紫外光，浸泡后的微球在紫外光照射2～4h，便得到包含自抗凝类肝素微球的反应产物。
上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，步骤(2)反应所得产物一般采用去离子进行清洗以除去未反应的丙烯酸单体、交联剂和光引发剂等，得到自抗凝类肝素微球，清洗方式为将反应所得产物从放置于去离子水中浸泡振荡至少12h。得到的自抗凝类肝素微球最好储存在pH7.2～7.4的磷酸盐缓冲液(PBS，Phosphate Buffered Saline)中。
为了达到本发明的第三个目的，本发明进一步提供了上述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球在制备血液灌流器的吸附材料中的应用。以本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球作为吸附材料，可以有效清除胆红素、低密度脂蛋白、肌酐等毒素。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，包括呈球形网络结构的卡拉胶微球以及经交联剂构筑的、与卡拉胶网络相互穿插的聚丙烯酸交联网络；该微球基于天然多糖卡拉胶制备而成，具有优良的生物相容性，细胞毒性小，且具有与抗凝剂肝素分子类似的结构和功能基团，表现出优异的抗凝血性能；
2、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，其为凝胶微球，本身具有极强的亲水性，可以与毒素有更充分的接触，丰富的羧基(来自聚丙烯酸)和磺酸基(来自卡拉胶)使得微球有丰富的负电荷基团，且凝胶拥有很高的孔隙率，三维结构呈现出多孔结构，具有优异的吸附性能，有利于对毒素的吸附；
3、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，相互穿插的卡拉胶微球网络与聚丙烯酸交联网络构成双网络，双网络之间相互制约，从而提升了微球的机械强度并且限制了其溶胀率，可以有效避免微球在使用过程中破裂，且可在使用中保持微球尺寸的稳定性。
4、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，将卡拉胶微球通过浸泡，使丙烯酸单体、交联剂和引发剂小分子扩散到微球内部，之后使用紫外光引发自由基聚合反应，形成与卡拉胶微球网络相互穿插的聚丙烯酸交联网络结构，其制备工艺简单、条件温和，并且全程反应在水溶液中进行，不需要有机溶剂作为反应介质，不仅绿色环保，而且避免了有机溶剂对于环境和人体的危害，同时也减少了因回收有机溶剂而带来的繁琐处理流程；
5、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，由于利用卡拉胶独特的热可逆凝胶原理，不仅操作简便，而且通过控制制备过程中液滴的大小来调节微球尺寸的大小，实现微球尺寸可控；
6、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，卡拉胶和聚丙烯酸为常用化工原料，资源丰富、成本低廉，有利于工业化生产，因此易于在生物医药领域内推广应用；
7、本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，不仅具有优异的吸附性能、良好的生物相容性和机械性能，而且具有优异的抗凝血性能，是一种具有应用前景的血液灌流器用新型吸附材料。
附图说明
图1为本发明所述方法制备基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的流程示意图。
图2为本发明所述方法中使用的微球制备装置示意图；其中，1-气体控制阀、2-储液罐、21-顶盖、22-罐体、3-液体控制阀、4-针头、5-加热带。
图3为本发明实施例1制备的纯卡拉胶微球和自抗凝类肝素微球的红外谱图，其中，(a)为纯卡拉胶微球的红外谱图，3418cm-1、1258cm-1、1065cm-1、929cm-1和846cm-1处的峰对应羟基、磺酸基、糖苷键、3,6-脱水-D-半乳糖和D-半乳糖-4-硫酸酯基团；(b)为自抗凝类肝素微球的红外谱图，1735cm-1、1546cm-1和1406cm-1处的峰对应羧酸集团中羰基伸缩的特征性振动峰、不对称伸缩振动峰和C-O-H的弯曲振动峰。
图4为本发明实施例1制备的纯卡拉胶微球和自抗凝类肝素微球以及实施例3制备的自抗凝类肝素微球剖面的电子显微镜图(SEM)；其中，(a)为纯卡拉胶微球放大1000倍的剖面SEM，(b)为纯卡拉胶微球放大3000倍的剖面SEM，(c)为实施例1制备的自抗凝类肝素微球放大1000倍的剖面SEM，(d)为实施例1制备的自抗凝类肝素微球放大3000倍的剖面SEM，(e)为实施例3制备的自抗凝类肝素微球放大1000倍的剖面SEM，(f)为实施例3制备的自抗凝类肝素微球放大3000倍的剖面SEM。
图5为本发明实施例1至实施例5制备的自抗凝类肝素微球以及实施例1制备的纯卡拉胶微球的形变率随压强的变化示意图；其中，(A)不同样品的形变率随压强的变化示意图，a1为实施例1制备的纯卡拉胶微球，a2实施例4制备的自抗凝类肝素微球，a3实施例3制备的自抗凝类肝素微球，a4实施例2制备的自抗凝类肝素微球，a5实施例1制备的自抗凝类肝素微球，(B)为实施例1制备的自抗凝类肝素微球循环五次的形变率随压强变化示意图，b1第一个循环，b2第二个循环，b3第三个循环，b4第四个循环，b5第五个循环。
图6为本发明实施例1至实施例4制备的自抗凝类肝素微球以及实施例1制备的纯卡拉胶微球的活化部分凝血活酶时间(APTT)图；其中f为贫血小板血浆PPP，a为实施例1制备的纯卡拉胶微球，b实施例4制备的自抗凝类肝素微球，c实施例3制备的自抗凝类肝素微球，d实施例2制备的自抗凝类肝素微球，e实施例1制备的自抗凝类肝素微球，浓度0、7μL/100μL、14μL/100μL分别表示200μL贫血小板血浆中加入0、1颗、2颗自抗凝类肝素微球所得结果。
具体实施方式
以下将通过实施例并结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备流程如图1所示，首先根据卡拉胶自身独特的热可逆凝胶化性质，将卡拉胶水溶液滴入到氯化钾溶液中制备纯的卡拉胶微球，之后将卡拉胶微球浸泡到含有丙烯酸单体、交联剂和引发剂的复合浸泡液中，使丙烯酸单体、交联剂和引发剂小分子扩散到微球内部，之后使用紫外光引发自由基聚合反应，形成卡拉胶微球网络与聚丙烯酸交联网络相互穿插的结构。
下述实施例中，制备纯卡拉胶微球的微球制备装置如图2所示，包括气体控制阀1、储液罐2、液体控制阀3、针头4和加热带5；所述储液罐2为由罐体22和顶盖21组合形成的密闭容器，气体控制阀1为手动阀，安装在与储液罐顶盖21连接的进气管上，用于控制储液罐内的气压；液体控制阀3为手动阀，安装在与储液罐连接的出液管上；针头4安装在与储液罐底部连接的出液管端部的出液口处，并位于针头4之上；加热带选用正龙电热GDSX-2016，缠绕在储液罐的外部，通过插头与电源连接。
实施例1
本实施例所采用的原料均按重量份计，本实施例制备基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备过程如下：
(1)于70℃、搅拌条件下，将2份卡拉胶加入到98份去离子水中，搅拌4h使卡拉胶溶解，得到卡拉胶水溶液；
(2)将0.1份十二烷基硫酸钠溶解于100份浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，得到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液；接通与加热带连接的电源，维持储液罐的温度在70℃，将卡拉胶水溶液装入微球制备装置的储液罐中，然后操作气体控制阀通过空气压缩机向储液罐中的液面施加气压，并开启液体控制阀使卡拉胶水溶液从针头(0.5mm)流出滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(3)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，浸泡24h，使其硬化；
(4)将25份丙烯酸、2份N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份α-酮戊二酸溶解到75份去离子水中得到复合浸泡液；
(5)将40份卡拉胶微球从氯化钾溶液中的滤出放入复合浸泡液中，并于室温下震荡24h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于波长365nm紫外光照射下反应2h，反应所得产物在去离子水中浸泡震荡12h即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球储存至pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中。
实施例2
本实施例所采用的原料均按重量份计，本实施例制备基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备过程如下：
(1)于70℃、搅拌条件下，将3份卡拉胶加入到97份去离子水中，搅拌3h使卡拉胶溶解，得到卡拉胶水溶液；
(2)将0.08份十二烷基硫酸钠溶解于100份浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，得到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液；接通与加热带连接的电源，维持储液罐的温度在70℃，将卡拉胶水溶液装入微球制备装置的储液罐中，然后操作气体控制阀通过空气压缩机向储液罐中的液面施加气压，并开启液体控制阀使卡拉胶水溶液从针头(0.4mm)流出滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(3)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，浸泡24h，使其硬化；
(4)将20份丙烯酸、1.6份N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.4份α-酮戊二酸溶解到80份去离子水中得到复合浸泡液；
(5)将30份卡拉胶微球从氯化钾溶液中的滤出放入复合浸泡液中，并于室温下震荡24h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于波长365nm紫外光照射下反应3h，反应所得产物在去离子水中浸泡震荡12h即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球储存至pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中。
实施例3
本实施例所采用的原料均按重量份计，本实施例制备基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备过程如下：
(1)于60℃、搅拌条件下，将1份卡拉胶加入到99份去离子水中，搅拌2h使卡拉胶溶解，得到卡拉胶水溶液；
(2)将0.06份十二烷基硫酸钠溶解于100份浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，得到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液；接通与加热带连接的电源，维持储液罐的温度在60℃，将卡拉胶水溶液装入微球制备装置的储液罐中，然后操作气体控制阀通过空气压缩机向储液罐中的液面施加气压，并开启液体控制阀使卡拉胶水溶液从针头(0.3mm)流出滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(3)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，浸泡24h，使其硬化；
(4)将15份丙烯酸、1.2份N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.3份α-酮戊二酸溶解到85份去离子水中得到复合浸泡液；
(5)将20份卡拉胶微球从氯化钾溶液中的滤出放入复合浸泡液中，并于室温下震荡24h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于波长365nm紫外光照射下反应2h，反应所得产物在去离子水中浸泡震荡12h即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球储存至pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中。
实施例4
本实施例所采用的原料均按重量份计，本实施例制备基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备过程如下：
(1)于50℃、搅拌条件下，将2份卡拉胶加入到98份去离子水中，搅拌3h使卡拉胶溶解，得到卡拉胶水溶液；
(2)将0.09份十二烷基硫酸钠溶解于100份浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，得到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液；接通与加热带连接的电源，维持储液罐的温度在50℃，将卡拉胶水溶液装入微球制备装置的储液罐中，然后操作气体控制阀通过空气压缩机向储液罐中的液面施加气压，并开启液体控制阀使卡拉胶水溶液从针头(0.4mm)流出滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(3)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到浓度0.3mol/L的氯化钾溶液中，浸泡24h，使其硬化；
(4)将10份丙烯酸、0.8份N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.2份α-酮戊二酸溶解到90份去离子水中得到复合浸泡液；
(5)将10份卡拉胶微球从氯化钾溶液中的滤出放入复合浸泡液中，并于室温下震荡24h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于波长365nm紫外光照射下反应3h，反应所得产物在去离子水中浸泡震荡12h即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球储存至pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中。
实施例5
本实施例所采用的原料均按重量份计，本实施例制备基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备过程如下：
(1)于70℃、搅拌条件下，将1份卡拉胶加入到99份去离子水中，搅拌3h使卡拉胶溶解，得到卡拉胶水溶液；
(2)将0.05份十二烷基硫酸钠溶解于100份浓度1mol/L的氯化钾溶液中，得到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液；接通与加热带连接的电源，维持储液罐的温度在70℃，将卡拉胶水溶液装入微球制备装置的储液罐中，然后操作气体控制阀通过空气压缩机向储液罐中的液面施加气压，并开启液体控制阀使卡拉胶水溶液从针头(0.4mm)流出滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(3)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到浓度1mol/L的氯化钾溶液中，浸泡6h，使其硬化；
(4)将25份丙烯酸、2份N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份α-酮戊二酸溶解到75份去离子水中得到复合浸泡液；
(5)将20份卡拉胶微球从氯化钾溶液中的滤出，浸泡到复合浸泡液中，并于室温下震荡12h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于波长365nm紫外光照射下反应4h，反应所得产物在去离子水中浸泡震荡24h即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球储存至pH＝7.2的磷酸盐缓冲液中。
上述实施例所制备的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的成分、结构、机械强度、吸附性能和抗血凝性能检测：
1、成分、结构检测
①分别对实施例1步骤(3)得到的纯卡拉胶微球和步骤(5)得到的自抗凝类肝素微球进行傅里叶变换红外光谱检测，结果如图3所示。从图3中看出，3418cm-1、1258cm-1、1065cm-1、929cm-1和846cm-1处的峰对应羟基、磺酸基、糖苷键、3,6-脱水-D-半乳糖和D-半乳糖-4-硫酸酯基团，1735cm-1、1546cm-1和1406cm-1处的峰对应羧酸集团中羰基伸缩的特征性振动峰、不对称伸缩振动峰和C-O-H的弯曲振动峰。因此聚丙烯酸交联网络已经成功引入到卡拉胶微球中。
②分别对实施例1步骤(3)得到的纯卡拉胶微球和步骤(5)得到的自抗凝类肝素微球以及实施例3步骤(5)得到的自抗凝类肝素微球的断面进行扫描电镜分析(SEM)，结果如图4所示。从图4(a)和(b)看出，纯卡拉胶微球呈现出塌陷结构；从图4(c)和(d)看出，当引入聚丙烯酸交联网络后，微球内部呈现出多孔结构，从而有助于提高微球的吸附性能，有利于毒素的清除；从图4(e)和(f)看出，当引入聚丙烯酸交联网络不多时，可以同时观察到聚丙烯酸的多孔结构和卡拉胶的塌陷结构，这也说明两个网络相互穿插形成双网络结构。
2、机械强度检测
使用万能材料试验机对实施例1至4制备的自抗凝类肝素微球以及实施例1制备的纯卡拉胶微球进行压缩测试，得到其形变率随压强变化示意图，如图5(A)所示，从图中可以看出，纯卡拉胶微球的力学强度(使微球破裂的强度)约0.5MPa，而实施例1至4制备的自抗凝类肝素微球的力学强度为0.7～1.3MPa，相比于纯卡拉胶微球力学强度提高了至少50％，说明互穿插的卡拉胶微球网络与聚丙烯酸交联网络构成双网络，提升了微球的机械强度。此外，对实施例1制备的自抗凝类肝素微球进行五次循环压缩测试，每次压强从0加至0.53Mpa，测试结果如图5(B)所示，从图中可以看出，每次撤去压力后，自抗凝类肝素微球均可以恢复至初始状态，说明类肝素微球呈现出一定的回复能力，在一定载荷下可以避免交联网络的损伤。
3、吸附性能检测
分别利用实施例3、实施例4和实施例5制备的自抗凝类肝素微球对肌酐、胆红素和低密度脂蛋白进行清除。吸附量的计算公式如下：
Figure BDA0001573050400000101
公式中q(mg/g)代表微球的吸附量，C0和Ct分别代表毒素在起始时和吸附了t小时的浓度(mg/L)，V(L)代表毒素的体积，m(g)代表所采用的自抗凝类肝素微球的干态质量。
取实施例3得到的自抗凝类肝素微球5mg放入到10mL 50mg/L肌酐的生理盐水溶液中，于37℃恒温振荡24h至吸附平衡，之后利用紫外光光度计的232nm紫外光测量前后生理盐水溶液吸收度的变化，计算自抗凝类肝素微球对肌酐的吸附量(μg/g)，最后得到自抗凝类肝素微球对肌酐的清除量为12977μg/g。取实施例4得到的自抗凝类肝素微球5mg放入到10mL 150mg/L胆红素的生理盐水溶液中，于37℃恒温振荡24h至吸附平衡，之后利用紫外光光度计的438nm紫外光测量前后生理盐水溶液吸收度的变化，计算自抗凝类肝素微球对胆红素的吸附量(mg/g)，最后得到自抗凝类肝素微球对肌酐的清除量为187.29mg/g。从上述分析可以看出，本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球具有优异的吸附性能，可以用于清除肌酐和胆红素等毒素。
4、抗凝血性能检测
采用实施例1、实施例3和实施例4制备得到的自抗凝类肝素微球与实施例1得到的纯卡拉胶微球分别与贫血小板血浆共孵化30min，之后使用自动化凝血仪测定凝血时间，结果如图6所示。从图6中可以看出，自抗凝类肝素微球可以将活化部分凝血活酶时间延长，展现出优异的抗凝血能力，特别是随着聚丙烯酸含量的增加，其抗凝血能力有显著的提高，可以将活化部分凝血活酶时间从36秒延长到超过600秒(不凝)，这说明通过引入聚丙烯酸交联网络，成功地构筑了类肝素结构。
应用例1
取实施例5得到的自抗凝类肝素微球5mg放入到10mL 7.4mmol/L低密度脂蛋白的生理盐水溶液中，于37℃恒温振荡24h至吸附平衡，之后利用自动生化分析计测量前后生理盐水溶液中低密度脂蛋白的浓度，计算自抗凝类肝素微球对低密度脂蛋白的吸附量(mg/g)，最后得到自抗凝类肝素微球对低密度脂蛋白的清除量为18.14mg/g，说明本实施例制备的自抗凝类肝素微球对低密度脂蛋白具有很好的清除效果。
本发明提供的基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球对肌酐和胆红素等其他毒素也有很好的清除效果。
应用例2
采用实施例2制备得到的自抗凝类肝素微球与贫血小板血浆共孵化30min，之后使用自动化凝血仪测定凝血时间，结果如图6所示。从图6中可以看出，当添加的自抗凝类肝素微球的浓度为7μL/100μL(表示200μL贫血小板血浆中加入1颗自抗凝类肝素微球)时，活化部分凝血活酶时间为257.0s；当添加的自抗凝类肝素微球的浓度为14μL/100μL(表示200μL贫血小板血浆中加入2颗自抗凝类肝素微球)时，活化部分凝血活酶时间为443.2s。由此可以看出，本发明提供的自抗凝类肝素微球具有优异的抗凝血性能，可以直接用于防止血液凝结，从而减少肝素类药物的应用，这样这不仅降低了治疗成本，也使患者避免了大出血等其它副作用的风险。

Claims (9)

1.一种基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，其特征在于包括网络结构的卡拉胶微球及经交联剂构筑的、与卡拉胶微球网络相互穿插的聚丙烯酸交联网络。
2.根据权利要求1所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，其特征在于所述交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
3.根据权利要求1或2所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，其特征在于所述自抗凝类肝素微球的平均粒径为1～2mm。
4.根据权利要求1或2所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球，其特征在于所述自抗凝类肝素微球的力学强度为0.7～1.3MPa。
5.权利要求1至4中任一权利要求所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)将丙烯酸、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂α-酮戊二酸溶解到去离子水中得到复合浸泡液；所述丙烯酸、交联剂、光引发剂与去离子水的重量比为(10～25):(0.8～2):(0.2～0.5):(75～90)；
(2)将浸泡于氯化钾溶液中的卡拉胶微球滤出放入复合浸泡液中，并于室温下震荡至少12h；之后从复合浸泡液中滤出微球，将其于紫外光照射下反应至少2h，反应所得产物经清洗即得到自抗凝类肝素微球，将所得自抗凝类肝素微球置于pH7.2～7.4的磷酸盐缓冲液中储存；所述卡拉胶微球与复合浸泡液中丙烯酸的重量比为(2～8):(2～5)。
6.根据权利要求5所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，其特征在于所述卡拉胶微球的制备方法为：
(a)于50～70℃、搅拌条件下，将卡拉胶溶解于去离子水中得到卡拉胶水溶液；所述卡拉胶与去离子水的重量比为(1～3)：(97～99)；
(b)将步骤(a)得到的温度为50～70℃的卡拉胶水溶液滴入到含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中形成卡拉胶微球；
(c)将卡拉胶微球从含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中滤出浸泡到氯化钾溶液中。
7.根据权利要求6所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，其特征在于步骤(b)中，含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液是将十二烷基硫酸钠溶解到氯化钾溶液中得到的，十二烷基硫酸钠与氯化钾溶液的重量比为(0.05～0.1)：100；所述氯化钾溶液的浓度为0.3～1mol/L。
8.根据权利要求6或7所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球的制备方法，其特征在于步骤(b)中，将步骤(a)得到的温度为50～70℃卡拉胶水溶液滴入含十二烷基硫酸钠的氯化钾溶液中采用的微球制备装置包括气体控制阀(1)、储液罐(2)、液体控制阀(3)、针头(4)和加热带(5)；所述储液罐(2)为由罐体(22)和顶盖(21)组合形成的密闭容器，所述气体控制阀(1)安装在与储液罐顶盖(21)连接的进气管上，所述针头(4)安装在与储液罐(2)底部连接的出液管端部的出液口处，所述液体控制阀(3)安装在与储液罐(2)连接的出液管上，所述加热带(5)缠绕在储液罐(2)的外部，加热带(5)用于与电源连接；针头的针孔孔径为0.3～0.5mm。
9.权利要求1至4中任一权利要求所述基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球在制备血液灌流器的吸附材料中的应用。
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