CN108484796B - 一种低分子透明质酸钠制备工艺 - Google Patents
一种低分子透明质酸钠制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种低分子透明质酸钠的制备工艺，本发明采用在有机溶剂的介质内，利用双氧水降解高分子的透明质酸，获得了分子量为5kDa‑20kDa的低分子透明质酸，有效解决了提取杂质较多，提取难度大，产品纯度不高的问题，同时获得的低分子透明质酸既满足了透明质酸的保湿性，又获得了优越的渗透性，能够渗透到皮肤角质层，可用于对皮肤角质层直接营养修复。
Description
技术领域
本发明属生物化工技术领域，更具体地涉及一种低分子透明质酸钠的制备工艺。
背景技术
透明质酸钠(Hyaluronic acid，HA)又名玻璃酸，是由(1-3)-2-N-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖-(1-4)-O-β-D-葡萄糖醛酸的二糖重复排列而形成的一种酸性直链多聚粘多糖，具有很强的亲水性和非常好的保湿性能，是目前自然界中发现的保湿性能最好的物质，被国际化妆品行业公认为最理想的天然保湿因子，广泛应用于化妆品行业。
低分子透明质酸钠是采用物理、化学或生物方法将大分子透明质酸降解成分子质量相对低的透明质酸钠。低分子透明质酸能渗入真皮，具有轻微扩张毛细血管，增加血液循环、改善中间代谢、促进皮肤营养吸收作用，具有较强的消皱功能，可增加皮肤弹性，延缓皮肤衰老。低分子透明质酸还能促进表皮细胞的增殖和分化、清除氧自由基及预防和修复皮肤损伤。
专利号201610072524.0公开了《一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法》，该方法需要特殊设备且有辐射残留，产品经辐照后色泽较深，国内外客户对此法生产的低分子透明质酸钠认可度较低，市场较窄。
专利号201210317032.5公开了《酶切法制备寡聚透明质酸盐的方法》，该方法存在透明质酸酶来源较少，价格昂贵，成本极高，不易控制分子量的降解程度；酶制剂产品的功能活性不稳定，导致后续工艺条件(温度、pH值等)需要反复调试，增加了生产难度；反应后的酶还要进行灭活和分离处理等缺点，不适合工业化生产。
专利号201610352055.8公开了《一种规模化小分子透明质酸钠的制备和纯化方法》，该方法是在水溶液中通过碱降解法获得低分子透明质酸，碱降解容易使料液发黄、在水溶液中降解后还需超滤、醇沉的工序，操作时间较长，回收率低，物料损失较多。
专利号为200810123396.3的国家发明专利公开了《一种在发酵过程中添加过氧化氢和抗坏血酸生产小分子量透明质酸的方法》，在含有透明质酸的发酵液中加入了过氧化氢和抗坏血酸，从而使透明质酸的分子量降至80k-200kDa，并且该文献公开了透明质酸分子量的大小与其生理功能密切相关，例如，透明质酸刺激软骨细胞和淋巴母细胞分化的作用与透明质酸的分子量成反比例关系：高分子量透明质酸可以抑制巨噬细胞的吞噬能力，而低分子量透明质酸可促使巨噬细胞表达一些与炎症有关的因子，与高分子量的透明质酸相比，低分子量的透明质酸会表现出不同的生物学功能：低分子量透明质酸能够刺激血管增生，诱导发炎调节因子的表达，抑制肿瘤的增殖和抗菌作用等。此外低分子量的透明质酸在保健食品方面也有广泛的应用，在日本和我国台湾均有透明质酸美容保健食品上市。因此，研究低分子量透明质酸的制备具有重要的应用价值和医疗价值。但是该工艺生产的低分子量的透明质酸分子量仅为80k-200kDa。
专利号为201110294072.8的国家发明专利公开了《一种寡聚透明质酸的制备方法及其用途》和专利号200680008997.9公开了《低分子透明质酸和/或其盐及其制造方法》，均利用了无机酸在水环境中将透明质酸水解，该工艺生产的低分子量的透明质酸分子量为700-3000道尔顿，该工艺相对于《一种在发酵过程中添加过氧化氢和抗坏血酸生产小分子量透明质酸的方法》公开的工艺生产的透明质酸分子量更小，具有更强的生物活性，具有(1)可刺激血管内皮细胞的增生和迁移，从而促进新生血管的生成，同时透明质酸低聚体可以促进内皮细胞合成I 型和VIII 型胶原，这两种胶原在血管形成过程中有重要作用；(2)能够渗透到真皮层，保护肉芽组织免受氧自由基的破坏，并且能够促进伤口愈合；(3)抗肿瘤作用；(4)免疫调节作用；(5)促进骨形成作用。两个方法均在酸性含水介质中对透明质酸进行降解，需要耐腐蚀的反应系统，反应较剧烈，不便于设备维护和清洁，由于反应体系pH低，极易破坏透明质酸钠的原有机构，技术要求高，且酸解后的反应体系PH较低，处理困难易造成环境污染，另外无机酸对设备的要求较高，损坏程度较大。
发明内容
为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种分子量较小、生物活性较高且易于提取纯化的低分子透明质酸钠的制备工艺，能够有效的解决小分子透明质酸分子量较大、产品品质较差、不易提取纯化且对设备腐蚀性较大的问题。
本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：低分子透明质酸钠制备工艺，其特征是将透明质酸钠固体溶解在反应溶剂中，所述反应溶剂为含有强氧化剂的有机溶剂，反应温度为50℃-75℃，反应降解时间为12h-36h，即得到含有低分子透明质酸钠的悬浊液，所述透明质酸钠的分子量为5kDa-20kDa。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇或正己烷或丙酮的任意一种，溶剂浓度为75%-95%。
进一步地，所述强氧化剂为过氧化钠或过氧化钾或过氧化钡或过氧化氢的任意一种，所述强氧化剂在反应溶剂的浓度为0.05%-0.2%。
进一步地，所述反应前透明质酸钠固体的分子量为0.2MDa -1.5MDa。
进一步地，所述透明质酸钠固体与有机溶剂的反应料液比为1-10：100。
进一步地，所述含有低分子透明质酸钠的悬浊液包括多次的提取洗涤工艺、多次的脱水工序和干燥工序得到低分子透明质酸钠，所述提取洗涤包括静置分离后，用75%的酒精洗涤1-3次；所述脱水工序包括物料经逐级提高酒精度进行脱水，至酒精度达到85%-93%，所述干燥工序包括离心或过滤的方式去除酒精进行干燥。
进一步地，所述的氧化剂加入、透明质酸钠的加入、体系升温至反应温度等工序可调整顺序。
进一步地，所述的低分子透明质酸钠制备工艺制备而成，所述低分子透明质酸钠分子量为5kDa-20kDa，能够渗透到皮肤角质层，可用于对皮肤角质层直接营养修复。
本发明的有益效果是：本发明采用在有机溶剂的介质内，利用双氧水降解高分子的透明质酸，获得了分子量为5kDa-20kDa的低分子透明质酸，有效解决了提取杂质较多，提取难度大，产品纯度不高的问题，同时获得的低分子透明质酸既满足了透明质酸的保湿性，又获得了优越的渗透性，能够渗透到皮肤角质层，可用于对皮肤角质层直接营养修复。
附图说明：
附图1是大分子透明质酸红外图谱示意图；
附图2是小分子透明质酸红外图谱示意图；
附图3是透明质酸标准物红外图谱示意图；
附图4是寡聚糖红外图谱示意图；
具体实施方式：
在本发明的描述中具体细节仅仅是为了能够充分理解本发明的实施例，但是作为本领域的技术人员应该知道本发明的实施并不限于这些细节。另外，公知的结构和功能没有被详细的描述或者展示，以避免模糊了本发明实施例的要点。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明的具体实施方式：
实施例1：
本实施例是利用将过氧化氢加入酒精溶液中提供一个氧化环境，然后加入透明质酸钠，在加热条件下进行降解，物料经纯化得到低分子透明质酸钠的方法，所述生产步骤如下：
(1) 配制高浓度有机溶剂
在溶解罐中配制1000L 75%酒精溶液。
(2) 加入氧化剂
向上述75%酒精溶液中加入0.5kg过氧化氢，开启搅拌保证液体混合均匀。
(3) 反应温度的控制
开启蒸汽阀门保证罐体反应温度为50℃。
(4) 加入透明质酸钠粉末
向上述升温的含过氧化氢的酒精溶液中分散加入10kg透明质酸钠粉末，所述透明质酸钠分子量为1.5MDa，开启搅拌，确保透明质酸钠粉末与强氧化剂快速混合均匀。
(5) 反应时间：控制上述溶液搅拌反应12h，得低分子透明质酸悬浊液。
(6) 洗涤：将上述低分子透明质酸钠悬浊液，停止搅拌静置0.5h，物料分层后抽取上层酒精，然后加入75%的酒精洗涤2次，每次洗涤均需搅拌30min以上，然后停止搅拌静置30min以上，抽取上层酒精。
(7) 脱水：物料经洗涤后，加入纯酒精逐级提高料液酒精度进行脱水，至最终酒精度达到85-93%，每次洗涤均需搅拌30min以上，然后停止搅拌静置30min以上，抽取上层酒精后，执行下步操作。物料提至要求酒精度后采取离心方式去除有机溶剂，得到湿料。
(8) 干燥 控制干燥温度控制在50-75℃，干燥失重≤10%出料得低分子透明质酸钠粉末，根据QB/T 4416-2012 《化妆品用原料 透明质酸钠》要求进行检测。
实施例2：
本实施例是利用将过氧化氢加入酒精溶液中提供一个氧化环境，然后加入透明质酸钠，在加热条件下进行降解，物料经纯化得到低分子透明质酸钠的方法，所述生产步骤如下：
（1）配制高浓度有机溶剂
在溶解罐中配制1000L 85%酒精溶液。
（2）加入氧化剂
向上述85%酒精溶液中加入1kg过氧化氢，开启搅拌保证液体混合均匀。
（3）反应温度的控制
开启蒸汽阀门保证罐体反应温度为60℃。
（4）加入透明质酸钠粉末
向上述升温的含过氧化氢的酒精溶液中分散加入50kg透明质酸钠粉末，所述透明质酸钠分子量为1.5MDa，开启搅拌，确保透明质酸钠粉末与强氧化剂快速混合均匀。
（5）反应时间 控制上述溶液反应24h，得低分子透明质酸悬浊液。
洗涤、脱水及干燥程序同实施例1；
实施例3：
本实施例是利用将过氧化氢加入酒精溶液中提供一个氧化环境，然后加入透明质酸钠，在加热条件下进行降解，物料经纯化得到低分子透明质酸钠的方法，所述生产步骤如下：
（1）配制高浓度有机溶剂
在溶解罐中配制1000L 95%酒精溶液。
（2）加入氧化剂
向上述95%酒精溶液中加入2kg过氧化氢，开启搅拌保证液体混合均匀。
（3）反应温度的控制
开启蒸汽阀门保证罐体反应温度为70℃。
（4）加入透明质酸钠粉末
向上述升温的含过氧化氢的酒精溶液中分散加入100kg透明质酸钠粉末，所述透明质酸钠分子量为1.5MDa，开启搅拌，确保透明质酸钠粉末与强氧化剂快速混合均匀。
（5）反应时间 控制上述溶液反应36h，得低分子透明质酸悬浊液。
洗涤、脱水及干燥程序同实施例1。
实施例4：
本实施例是利用将过氧化钠加入酒精溶液中提供一个氧化环境，然后加入透明质酸钠，在加热条件下进行降解，物料经纯化得到低分子透明质酸钠的方法，所述生产步骤如下：
（1）配制高浓度有机溶剂
在溶解罐中配制1000L 85%酒精溶液。
（2）加入氧化剂
向上述85%酒精溶液中加入1kg过氧化钠，开启搅拌保证液体混合均匀。
（3）反应温度的控制
开启蒸汽阀门保证罐体反应温度为75℃。
（4）加入透明质酸钠粉末
向上述升温的含过氧化氢的酒精溶液中分散加入30kg透明质酸钠粉末，所述透明质酸钠分子量为1.5MDa，开启搅拌，确保透明质酸钠粉末与强氧化剂快速混合均匀。
（5）反应时间 控制上述溶液反应24h，得低分子透明质酸悬浊液。
洗涤、脱水及干燥程序同实施例1。
实施例5：
本实施例是利用将过氧化氢加入甲醇溶液中提供一个氧化环境，然后加入透明质酸钠，在加热条件下进行降解，物料经纯化得到低分子透明质酸钠的方法，所述生产步骤如下：
（1）配制高浓度有机溶剂
在溶解罐中配制1000L 85%甲醇溶液。
（2）加入氧化剂
向上述85%甲醇溶液中加入1kg过氧化氢，开启搅拌保证液体混合均匀。
（3）反应温度的控制
开启蒸汽阀门保证罐体反应温度为60℃。
（4）加入透明质酸钠粉末
向上述升温的含过氧化氢的甲醇溶液中分散加入60kg透明质酸钠粉末，所述透明质酸钠分子量为1.5MDa，开启搅拌，确保透明质酸钠粉末与强氧化剂快速混合均匀。
（5）反应时间：控制上述溶液反应30h，得低分子透明质酸悬浊液。
（6）洗涤：将上述低分子透明质酸钠悬浊液，停止搅拌静置0.5h，物料分层后抽取上层甲醇，然后加入75%的甲醇洗涤2次，每次洗涤均需搅拌30min以上，然后停止搅拌静置30min以上，抽取上层甲醇。
(7) 脱水：物料经洗涤后，加入纯甲醇逐级提高料液甲醇浓度进行脱水，至最终甲醇浓度达到85%-93%，每次洗涤均需搅拌30min以上，然后停止搅拌静置30min以上，抽取上层甲醇后，执行下步操作。物料提至要求甲醇浓度后采取离心方式去除有机溶剂，得到湿料。
(8) 干燥 控制干燥温度控制在50℃-75℃，干燥失重≤10%出料得低分子透明质酸钠粉末，根据QB/T 4416-2012 《化妆品用原料 透明质酸钠》要求进行检测。
上述实施例生产产品的检测如表1：
表1 低分子透明质酸钠检测结果
| 组 | 分子量/KDa |
| 实施例1 | 19 |
| 实施例2 | 8 |
| 实施例3 | 5 |
| 实施例4 | 12 |
| 实施例5 | 7 |
为了更加直观的展现本发明的工艺优势，特以
试验1：本发明采用酒精作为反应介质，以分子量为1.5MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为0.2%，将透明质酸降解成小分子的方法；
对比例2：以相同工艺采用单一变量法，采用水作为反应介质，以分子量为1.5MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水浓度为0.00221%，将透明质酸水解成小分子的方法；
对比例3：专利号为200810123396.3的国家发明专利公开了《一种在发酵过程中添加过氧化氢和抗坏血酸生产小分子量透明质酸的方法》以援引方式引入，在含有透明质酸的发酵液中加入了过氧化氢和抗坏血酸，其中双氧水浓度为0.00221%，将透明质酸水解成小分子；
其中对比例4-7，以试验1为对照，以双氧水的反应浓度作为反应变量，考察双氧水浓度在水中水解透明质酸对水解后透明质酸分子量、生物活性和物质结构的影响；具体为：
对比例4：采用水作为反应介质，以分子量为1.5MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为0.02%；
对比例5：采用水作为反应介质，以分子量为1.5MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为0.2%；
对比例6：采用水作为反应介质，以分子量为1.5MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为2%；
对比例7：采用水作为反应介质，以分子量为1.5MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为20%；
其中对比例8-7，以试验1中分子量为1.5MDa的透明质酸作为对照，以透明质酸初始分子量作为反应变量，考察透明质酸初始分子量降解透明质酸对降解后透明质酸分子量、生物活性和物质结构的影响；具体为：
对比例8：采用酒精作为反应介质，以分子量为0.3MDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为0.2%；
对比例9：采用酒精作为反应介质，以分子量为60KDa的透明质酸和双氧水作为反应物，其中双氧水的反应浓度为0.2%；
其中对比例10-13，考察不同分子量和不同形态结构的糖，对于保湿性和渗透性的影响；
对比例10：以分子量为1.5MDa透明质酸，进行红外色谱、保湿性和渗透性的检测；
对比例11：以专利号为200810123396.3的国家发明专利公开了《一种在发酵过程中添加过氧化氢和抗坏血酸生产小分子量透明质酸的方法》以援引方式引入，将分子量为80kDa小分子透明质酸，进行红外色谱、保湿性和渗透性的检测；
对比例12：本发明制备的分子量为5kDa小分子透明质酸，进行红外色谱、保湿性和渗透性的检测；
对比例13：寡聚糖以直接购买的方式采购于保龄宝生物股份有限公司的分子量为500Da的低聚半乳糖，进行红外色谱、保湿性和渗透性的检测；
以上试验和对比例依据QB/T4416-2012《化妆品用原料透明质酸钠》中关于利用红外光谱对透明质酸钠物质结构的鉴别方法和分子量检测方法、并依据QB/T 4256-2011《化妆品保湿功效评价指南》对于保湿性的检测方法对透明质酸的保湿性进行检测、依据GB/T27818-2011《化学品皮肤吸收体外试验方法》中对于渗透率的测定方法对透明质酸的渗透率进行检测；检测的结果如表2-5所示：其中
表2：对于不同反应介质和反应物效果对比试验
| 组 | 反应介质 | 反应物 | 反应物浓度 | 分子量大小 | 红外图谱显示 | 过滤效果 | 产品色度 |
| 1 | 酒精 | 双氧水 | 0.2% | 5KDa | 一致 | 易 | 白 |
| 2 | 水 | 双氧水 | 0.00221% | 200KDa | 一致 | 易 | 浅黄 |
| 3 | 水 | 双氧水+抗坏血酸 | 0.00221% | 200KDa | 一致 | 难 | 黄 |
由表2数据分析可知：试验1中为本发明采用酒精作为反应介质，以双氧水作为反应物，将透明质酸降解成小分子，经过降解后透明质酸降解成5KDa的小分子，并且经过红外图谱显示，该分子量的小分子透明质酸与降解前分子量1.5MDa的透明质酸的红外图谱均与透明质酸的标准红外图谱一致，说明了本发明的小分子透明质酸与未降解透明质酸及透明质酸的标准物均属于同一物质；由于对比例3中，加入了抗坏血酸，增加了后续工序去除杂质的难度；另外双氧水具有漂白作用，在酒精的介质中采用双氧水反应，获得产品品质较好。
表3不同浓度的反应介质和反应物效果对比试验
由表3数据分析可知：
（1）随着双氧水在水溶液的浓度增加，透明质酸水解后的分子量逐渐减小，但是当水溶液中双氧水浓度达到2%高于本发明酒精介质中双氧水浓度0.2%的10倍时，透明质酸的水解后的分子量趋于65KDa，且当水溶液中双氧水浓度达到20%高于本发明酒精介质中双氧水浓度0.2%的100倍时，透明质酸的水解后的分子量仍趋于60KDa，因此，在水介质中仅仅提高双氧水的浓度无法达到本发明的水解后的分子量5KDa的水平；
（2）由红外图谱显示：以上各组试验的红外图谱均与透明质酸的标准红外图谱一致，均属于透明质酸；
（3）由生物活性检测可知：随着分子量的减少，透明质酸的保湿性有所下降，而渗透性逐渐增强；
表4不同透明质酸反应物分子量对于降解后透明质分子量的影响
| 组 | 双氧水浓度 | 透明质酸反应物分子量 | 透明质酸生成物分子量 |
| 1 | 0.2% | 1.5MDa | 10 kDa |
| 8 | 0.2% | 0.3MDa | 8 kDa |
| 9 | 0.2% | 60kDa | 6 kDa |
由表4：反应前透明质酸的分子量从60KDa-1.5MDa以相同的含量，在酒精介质中经过0.2%双氧水的降解后，降解后的小分子透明质酸的分子量为6 kDa-10 kDa，因此，透明质酸反应物分子量对于透明质酸生成物分子量影响不大。
表5.不同分子量和不同形态结构的糖效果对比
由表5数据可知：随着透明质酸的降解的程度提高，分子量逐渐的降低，渗透性增强，特别是对照组12中本发明生产的5kDa分子量的小分子透明质酸的70%渗透性的远远高于对照组11中对比文献的80kDa小分子透明质酸的45%渗透性；而相对于保湿性来说，分子量逐渐的降低，保湿性有所下降，但是下降区别不大。
但是而随着分子量进一步地降低至寡聚糖时，保湿性和渗透性均具有大幅度地降低，这是由于寡聚糖不具有透明质酸的分子构型，同时也就失去了透明质酸的生理功能；这与红外图谱的结果是一致的，寡聚糖的红外光谱与透明质酸的标准物的红外光谱不一致，不具有透明质酸的分子构型，不属于同一种物质。
综上所述：将大分子量的透明质酸利用有机介质，在双氧水的降解下，能够降解成5kDa-20kDa分子量的小分子透明质酸，小分子透明质酸产品色泽较好，不仅保持了透明质酸的保湿性，而且实现了较强的渗透性。
Claims (1)
1.一种低分子透明质酸钠制备工艺，其特征是将透明质酸钠固体加入到反应溶剂中，所述反应溶剂为含有强氧化剂的有机溶剂，反应温度为70℃，反应降解时间为36h，即得到含有低分子透明质酸钠的悬浊液，所述透明质酸钠的分子量为5kDa；
所述有机溶剂为酒精溶液，溶剂浓度为95%；
所述强氧化剂为过氧化氢，所述强氧化剂在反应溶剂的浓度为0.2%；
所述反应前透明质酸钠固体的分子量为1.5MDa；
所述透明质酸钠固体与有机溶剂的反应料液比为10：100；
所述制备工艺还包括洗涤、脱水、干燥步骤，
所述洗涤：将低分子透明质酸钠悬浊液静置0.5h，物料分层后抽取上层酒精，然后加入75%的酒精洗涤2次，每次洗涤均需搅拌30min以上，然后停止搅拌静置30min以上，抽取上层酒精；
所述脱水：经洗涤后，加入纯酒精逐级提高料液酒精度进行脱水，至最终酒精度达到85-93%，物料提至要求酒精度后采取离心方式去除有机溶剂；
所述干燥：干燥温度控制在50-75℃，干燥失重≤10%。
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