CN108473676B - 亚砜衍生物配位铂(ii)络合物的高分子偶联物 - Google Patents

亚砜衍生物配位铂(ii)络合物的高分子偶联物 Download PDF

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Abstract

期望一种能够在临床上使用的铂络合物的DDS制剂，其为表现出作为药物所要求的高的抗肿瘤效果和副作用的降低的铂络合物的DDS制剂，即、其特征是结合在与以往不同的高分子载体上。本发明提供一种铂(II)络合物的高分子偶联物，其为亚砜衍生物的该亚砜基与铂配位结合而成的铂(II)络合物的高分子偶联物，所述亚砜衍生物导入于具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基。

Description

亚砜衍生物配位铂(II)络合物的高分子偶联物
技术领域
本发明涉及配位结合了高分子亚砜衍生物的具有抗肿瘤活性的铂(II)络合物的高分子偶联物以及以其作为有效成分的药物。
背景技术
关于顺氯氨铂、奥沙利铂等铂络合物，已知其通过阻碍DNA复制、诱导细胞凋亡而表现出抗肿瘤效果，作为各种各样的癌症领域中的多种药物联合疗法的重要的药剂，在临床上使用。但是，作为副作用，已知发生肾功能障碍、恶心呕吐、末梢神经障碍、骨髓抑制等，成为临床使用上的问题。
为了降低这些副作用和增强治疗效果的目的，进行了利用使用高分子的药物递送技术的铂络合物的开发。到目前为止，作为进行到临床试验阶段的铂络合物的DDS(药物递送系统)制剂，可例举例如二氨基环己烷铂(II)和嵌段共聚物的配位化合物(NC-4016；参照专利文献1)、封入了奥沙利铂的靶向化脂质体(MBP-426；参照专利文献2)、顺氯氨铂和嵌段共聚物的配位化合物(参照专利文献3)等。
另一方面，低分子铂络合物的研究也在进行，作为与顺氯氨铂及奥沙利铂同样的4配位的铂(II)络合物，已报告了具有亚砜衍生物、N-杂环衍生物、硫脲衍生物作为其配体的络合物等(参照非专利文献1)。
作为具有亚砜衍生物作为配体的4配位的铂(II)络合物，已报告了以二甲基亚砜、甲基苯基亚砜、二苯基亚砜等作为亚砜衍生物的络合物，确认该络合物在动物模型中表现出抗肿瘤效果(参照非专利文献2)。此外，还已知具有亚砜衍生物作为配体，两个胺配体是反式的4配位的铂(II)络合物(参照非专利文献3)。
但是，到目前为止，尚未报告配位结合了高分子亚砜衍生物的铂络合物的DDS制剂，包括上述的专利文献1～3中记载的化合物在内，尚不存在已上市的铂络合物的DDS制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特许第3955992号公报
专利文献2：日本专利特表2008-538105号公报
专利文献3：日本专利特许第5458255号公报
非专利文献
非专利文献1：《化学评论(Chemical Reviews)》，2014，114,4470-4495
非专利文献2：《无机化学(Inorganic Chemistry)》,1990,29,397-403
非专利文献3：《无机化学(Inorganic Chemistry)》,2001,40,1745-1750
发明内容
发明所要解决的技术问题
目前尚未得到显示作为药物所要求的高抗肿瘤效果的铂络合物的DDS制剂，期望一种能够在临床上使用的铂络合物的DDS制剂，其为与上述DDS制剂不同的结合于高分子载体的铂络合物。即，通过配位结合于高分子亚砜衍生物，可期待提高向细胞中的摄入能力，表现出高抗肿瘤效果等。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人为了解决上述技术问题进行了认真研究，结果发现在具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基上导入亚砜衍生物，通过使该亚砜基与铂配位结合而得的铂络合物的DDS制剂具有高性能，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述(1)～(12)。
(1)一种铂(II)络合物的高分子偶联物，其为亚砜衍生物的该亚砜基与铂配位结合而成的铂(II)络合物的高分子偶联物，所述亚砜衍生物导入于具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基。
(2)如上述(1)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其由下述通式(I)表示，
[化1]
Figure BDA0001704151070000031
式中，R1表示氢原子、可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或(C1～C6)酰基；R4表示由下述通式(II)或下述通式(III)表示的取代基，R4的至少一个表示由上述通式(III)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R5表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、从α-氨基酸衍生物的α-氨基除去H后的由下述通式(IV)表示的取代基和-NR9CONHR10的取代基；R9、R10可以相同或不同，表示(C3～C6)环状烷基或可以被叔氨基取代的(C1～C5)烷基；a表示5～11500的整数；d、e、f、g、h、i、j分别表示0～200的整数，且d+e表示1～200的整数，d+e+f+g+h+i+j表示2～200的整数；聚天冬氨酸的各结构单元的结合顺序是任意的；
[化2]
Figure BDA0001704151070000032
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；
[化3]
Figure BDA0001704151070000041
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H之后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；A1、A2和A3表示铂络合物的配体；Z-表示抗衡阴离子；
[化4]
Figure BDA0001704151070000042
式中，Q表示α-氨基酸的残基；Y表示选自具有可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的苄基的氨基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基和-NR12CONHR13的取代基；R12、R13可以相同或不同，且表示(C3～C6)环状烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
(3)如上述(2)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其中，R1是可具有取代基的(C1～C3)烷基；R2是(C2～C6)亚烷基；R3是(C1～C3)酰基；a是10～2000的整数；d、e、f、g、h、i、j分别为0～100的整数，且d+e是1～100的整数，且d+e+f+g+h+i+j是4～100的整数。
(4)如上述(2)或(3)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其中，R1是甲基；R2是亚丙基；R3是乙酰基；R4表示选自由下述式(V)表示的取代基组的取代基或选自由下述式(VI)表示的取代基组的取代基，R4的至少一个表示由所述式(VI)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R5是Q为苄基的通式(IV)的取代基或-NR9CONHR10，R9、R10都为环己基或异丙基；
[化5]
Figure BDA0001704151070000051
[化6]
Figure BDA0001704151070000061
式中，A1、A2、A3和Z-表示与前述相同的含义。
(5)如上述(1)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其由下述通式(VII)表示，
[化7]
Figure BDA0001704151070000071
式中，R11表示氢原子、可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；R19表示连接基团；R20表示氢原子或(C1～C6)酰基；R21表示由下述通式(VIII)或下述通式(IX)表示的取代基，R21的至少一个表示由所述通式(IX)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R22表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、从α-氨基酸衍生物的α-氨基除去H之后的由下述通式(X)表示的取代基和-NR9CONHR10的取代基；R9、R10可以相同或不同，且表示(C3～C6)环状烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基；b表示5～11500的整数；k表示1～200的整数；m、n分别表示0～200的整数，且k+m+n表示2～200的整数；聚谷氨酸的各结构单元的结合顺序是任意的；
[化8]
Figure BDA0001704151070000072
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；
[化9]
Figure BDA0001704151070000081
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H之后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；A1、A2和A3表示铂络合物的配体；Z-表示抗衡阴离子；
[化10]
Figure BDA0001704151070000082
式中，Q表示α-氨基酸的残基；Y表示选自具有可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的苄基的氨基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基和-NR12CONHR13的取代基；R12、R13可以相同或不同，且表示(C3～C6)环状烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
(6)如上述(5)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其中，R11是可具有取代基的(C1～C3)烷基；R19是(C2～C6)亚烷基；R20是(C1～C3)酰基；b是10～2000的整数；k是1～100的整数，m、n分别是0～100的整数，且k+m+n是3～100的整数。
(7)如上述(5)或(6)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其中，R11是甲基；R19是亚丙基；R20是乙酰基；R21表示选自由下述式(XI)表示的取代基组的取代基或选自由下述式(XII)表示的取代基组的取代基，其中R21的至少一个表示由所述式(XII)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R22是Q为苄基的通式(X)的取代基或-NR9CONHR10，R9、R10都为环己基或异丙基；
[化11]
Figure BDA0001704151070000091
[化12]
Figure BDA0001704151070000101
式中，A1、A2、A3和Z-表示与前述相同的含义。
(8)如上述(2)～(7)中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其中，铂络合物的配体A1和A2都为氨或伯胺、仲胺、叔胺，或一起形成可具有取代基的非环状或环状二胺；A3是卤原子、水分子、可具有取代基的胺、杂芳基化合物或亚砜化合物。
(9)如上述(8)所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其中，铂络合物的配体A1和A2都是氨或选自由下述式(XIII)表示的组的配体，A3是氯原子，
[化13]
Figure BDA0001704151070000111
(10)上述(1)～(9)中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物的制造方法，其特征是，在具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链的羧基上导入亚砜衍生物之后，通过配体交换使该亚砜基与铂络合物配位结合。
(11)一种药物，以上述(1)～(9)中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物作为有效成分。
(12)一种抗肿瘤剂，以上述(1)～(9)中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物作为有效成分。
发明效果
本发明的高分子亚砜衍生物与铂配位结合而成的铂(II)络合物的高分子偶联物带正电荷，能迅速被带负电荷的细胞摄入，以其作为有效成分的药物是在临床治疗中的副作用少、表现出有效的抗肿瘤活性的药剂。此外，本发明的铂(II)络合物的高分子偶联物在血中的稳定性好，可期待在肿瘤部位释放药剂。
具体实施方式
下面，陈述本发明的详细情况。
本发明是铂(II)络合物的高分子偶联物，其为亚砜衍生物的该亚砜基与铂配位结合而成的铂(II)络合物的高分子偶联物，上述亚砜衍生物导入于具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基。
作为本发明中的聚乙二醇结构部分是两末端或单末端被修饰的聚乙二醇，两末端的修饰基团可以相同或不同。作为末端的修饰基团，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、4-苯基丁基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基等。其中优选例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、二甲氧基乙基、氨基乙基、氨基丙基等。
该嵌段共聚物的聚乙二醇结构部分的分子量通常为200～500000左右，优选为300～100000左右，更优选1000～90000左右。
该嵌段共聚物的聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分中的侧链羧基的数量在每1分子中平均为1～300个左右，优选2～200个左右，更优选4～100个左右。该羧基的数量例如通过利用碱的中和滴定来求出。
本发明中的铂(II)络合物只要中心金属原子是二价铂就没有特别限定，优选顺式配位络合物。在该铂(II)络合物与高分子亚砜基配位结合。配位结合于铂的是亚砜基的硫原子或氧原子。
本发明中的聚天冬氨酸部分可以是α体或β体的聚合物，也可以是α和β体混合的聚合物，优选为α和β体混合的聚合物。
本发明中的聚谷氨酸部分可以是α体或γ体的聚合物，也可以是α体和γ体混合的聚合物，优选为α体的聚合物。
本发明中的聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分可以仅为D-氨基酸，也可以仅为L-氨基酸，也可以是D-氨基酸和L-氨基酸任意地混合存在。
本发明的铂(II)络合物的高分子偶联物中，具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物与铂络合物的结合量只要是表现出药效的量就没有特别限定，通常是该高分子偶联物的总重量的1～95％，优选5～80％。
本发明的卤原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明中可具有取代基的(C1～C10)烷基中的(C1～C10)烷基是指直链、支链或环状(C1～C10)烷基，作为可具有取代基的(C1～C10)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基、异丙基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、苯乙基、4-苯基丁基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、二甲氧基丙基、二乙氧基丙基、氨基乙基、二氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基等。此外，作为可具有取代基的(C1～C3)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苄基、苯乙基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、二甲氧基丙基、二乙氧基丙基、氨基乙基、二氨基乙基、氨基丙基等。
本发明中，作为可具有取代基的(C6～C10)芳基，可例举例如可具有取代基的苯基、萘基，作为取代基，可例举卤原子、羟基、氨基、烷氧基、酰基、酰胺基等，该取代基的取代位置和取代数只要是能取代就没有特别限定。
作为该氨基，可例举例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、环己基氨基、苄基氨基、4-苯基丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丁基氨基、二异丙基氨基、二环己基氨基、二苄基氨基、双苯基丁基氨基、N-乙基甲基氨基、N-甲基苯基氨基、N-甲基-4-苯基丁基氨基等。
作为该烷氧基，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基、金刚烷氧基等。
作为该酰基，可例举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等。
作为该酰胺基，可例举例如乙酰胺基、苯甲酰胺基、N-甲基乙酰胺基、N-甲基苯甲酰胺基等。
本发明的铂(II)络合物的高分子偶联物例如由上述通式(I)表示，所述的铂(II)络合物的高分子偶联物中，在具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基上导入的亚砜衍生物的该亚砜基与铂配位结合。
作为通式(I)的R1中的可具有取代基的(C1～C10)烷基，可例举上述例示的基团，其中优选可具有取代基的(C1～C3)烷基，特别优选甲基。
作为通式(I)的R1中的可具有取代基的(C6～C10)芳基，可例举上述例示的基团。
作为通式(I)的以R2表示的连接基团，可例举例如直链或支链的(C2～C6)亚烷基，其中优选直链(C2～C4)亚烷基，可例举例如亚乙基、亚丙基、亚丁基等，特别优选亚丙基。
作为通式(I)的R3中的(C1～C6)酰基，可例举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等，优选(C1～C3)酰基，特别优选乙酰基。
通式(I)的R4是上述通式(II)或(III)的取代基，R4的至少一个表示由通式(III)所表示的配位结合有铂(II)络合物的取代基。
通式(II)和(III)的亚砜基的硫原子是不对称中心的情况下，可以是单一化合物，也可以是立体异构体的混合物。
作为通式(II)和(III)的X，表示氧原子或NR8，R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基。
通式(II)和(III)的R8中的(C1～C10)烷基是指直链、支链或环状(C1～C10)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基、异丙基、仲丁基、叔丁基等，其中优选甲基、乙基、正丙基、正丁基。
作为通式(II)和(III)的R8中的可具有取代基的(C6～C10)芳基，可例举上述例示的基团，其中优选苯基。
作为通式(II)和(III)的X，特别优选氧原子或R8是氢原子的NH。
通式(II)和(III)的L表示接头，是连接R7和X的基团，且是可具有直链或环状烷基结构、酯结构、酰胺结构、醚结构、硫醚结构、二硫醚结构等，还可具有取代基的基团。p表示0或1，p为0表示没有接头、R7和X直接结合的含义。
作为该接头，没有特别限定，是R7和X所结合的取代基，可例举例如乙酰氨基、乙酰氧基、丙酰氨基、丙酰氧基、苯丙酰氨基、苯丙酰氧基、甲基、乙基、正丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、二甲基硫醚基、二乙基硫醚基、乙基甲基硫醚基、二甲基二硫醚基、二乙基二硫醚基、乙基甲基二硫醚基、琥珀酸衍生物等。
作为通式(II)和(III)的R6中的可具有取代基的(C1～C10)烷基的(C1～C10)烷基，可例举直链或支链的(C1～C10)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基、异丙基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基等。其中，优选甲基、乙基、正丙基、正丁基。
作为该取代基，没有特别限定，可例举例如(2-苄氧羰基)苯乙氨基羰基(苯丙氨酸苄酯与羰基通过酰胺键连接而成的基团)、乙氧羰基等。
作为通式(II)和(III)的R6中的可具有取代基的(C6～C10)芳基，可例举上述例示的取代基，其中优选无取代的苯基、无取代的萘基。
通式(II)和(III)的R6中的可具有取代基的(C7～C15)芳烷基是指结合有苯基或萘基的直链或支链的烷基，可例举例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基等。
作为通式(II)和(III)的R7，是从R6所例举的取代基除去H(氢原子)后的残基，优选的基团也与R6相同。对所要除去的H的取代位置没有特别限定。
通式(II)和(III)的R6和R7结合而成的环状结构优选为3元环～8元环结构，也可将氧原子、硫原子、氮原子、磷原子等杂原子作为环结构的构成原子，其中优选5元环、6元环、7元环结构且不含杂原子的环状结构、或者包含氮原子作为杂原子的5元环或6元环结构。该杂原子可以是构成接头的一部分的原子。在采用环结构的情况下，R6和R7可具有取代基。
作为通式(II)所表示的基团，优选例如具有下述通式(XIV)所表示的结构的基团。虚线表示与嵌段共聚物的侧链羧基的连接键。
[化14]
Figure BDA0001704151070000151
[式中，环A和环B可以相同或不同，表示可具有取代基的5元环～7元环的碳环；U表示α-氨基酸的残基；V表示从羧基受到保护的α-氨基酸的氨基除去H后的取代基]
通式(XIV)的可具有取代基的5元环～7元环的碳环可以与噻喃氧化物稠合，在环内具有不饱和键。作为该取代基，可例举低级烷基、酰基、卤原子等，优选无取代的碳环。特别优选环A和环B都是苯环的氧化噻吨基。
作为通式(XIV)的U，是必需氨基酸的侧链，可例举例如氢原子、甲基、苄基、异丁基等，特别优选苄基。该α-氨基酸在一分子中或分子间可以仅为D-氨基酸，或仅为L-氨基酸，或D-氨基酸和L-氨基酸任意地混合存在。
作为通式(XIV)的V的α-氨基酸，可例举甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸等，作为羧基的保护基团，可例举具有可具有取代基的(C1～C10)烷基或苄基的氨基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基等。其中，特别优选从丙氨酸4-苯基丁醇酯的氨基除去H后的取代基。
另外，通式(XIV)的-OCOCH-U和-OCOCH(1或2)CH(2或1)CO-V相当于接头。
作为由通式(II)表示的基团，可例举例如由上述通式(V)的(i)～(x)表示的基团。虚线表示与嵌段共聚物的侧链羧基的连接键。
作为通式(III)所表示的基团，优选例如具有下述通式(XV)所表示的结构的基团。虚线表示与嵌段共聚物的侧链羧基的连接键。
[化15]
Figure BDA0001704151070000161
[式中，环A和环B可以相同或不同，表示可具有取代基的5元环～7元环的碳环；U表示α-氨基酸的残基；V表示从羧基受到保护的α-氨基酸的氨基除去H后的取代基；A1、A2和A3表示铂络合物的配体；Z-表示抗衡阴离子]
通式(XV)的环A、环B、U、V与上述通式(XIV)的环A、环B、U、V相同，优选的基团也相同。相当于接头的部分也相同。
通式(III)或通式(XV)的A1、A2和A3表示铂络合物的配体，没有特别限定，A1和A2可以相同或不同，优选为氨或伯胺、仲胺、叔胺，或一起表示可具有取代基的非环状或环状二胺，A3优选卤原子、水分子、可具有取代基的胺、杂芳基化合物或亚砜化合物。作为该伯胺、仲胺、叔胺，可例举例如甲胺、乙胺、正丁胺、异丙胺、环己胺、苄胺、4-苯基丁胺、二甲胺、二乙胺、二正丁胺、二异丙胺、二环己胺、二苄胺、二苯基丁胺、N-乙基甲基胺、N-甲基异丙基胺、N-环己基甲基胺等。
作为该杂芳基化合物，可例举例如吡啶、喹啉、菲啶等，该化合物的氮原子与铂配位。
作为该亚砜化合物，可例举例如二甲基亚砜、二乙基亚砜、二苯基亚砜、甲基苯基亚砜、甲基甲苯基亚砜、苄基甲基亚砜、二苄基亚砜等。
作为通式(III)的A1、A2和A3，更优选A1、A2都是氨或选自上述通式(XIII)的配体，A3为氯原子。
作为由通式(III)表示的基团，可例举例如由上述通式(VI)的(i’)～(x’)表示的基团。虚线表示与嵌段共聚物的侧链羧基的连接键。
通式(III)或通式(XV)的Z-是铂阳离子的抗衡阴离子，没有特别限定，可根据需要使用由通常的成盐反应生成的各种离子。本发明中虽然记载为Z-，但并不限定于一价阴离子，也可以是多价阴离子。作为该抗衡阴离子，可例举例如三氟甲磺酸根离子(-OSO2CF3)、氯离子(Cl-)、硝酸根离子(NO3 -)、磷酸根离子(HPO4 2-)、硫酸根离子(SO4 2-)、碳酸氢根离子(HCO3 -)等。
通式(I)的R5表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、由上述通式(IV)表示的α-氨基酸衍生物和-NR9CONHR10的取代基，R9、R10可以相同或不同，表示(C3～C6)环状烷基或可以被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
作为该(C1～C30)烷氧基，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基、金刚烷氧基等，其中优选乙氧基、叔丁氧基。
作为该(C1～C30)芳烷基氧基，可例举例如苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等，其中优选苄氧基、4-苯基丁氧基。
作为该(C6～C10)芳氧基，可例举例如苯氧基、萘氧基。
作为可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基，可例举例如甲氨基、乙氨基、正丁氨基、异丙氨基、环己氨基、苄氨基、4-苯基丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二正丁氨基、二异丙氨基、二环己氨基、二苄氨基、二苯基丁氨基、N-乙基甲氨基、N-甲基苯基氨基、N-甲基-4-苯基丁氨基等，其中优选乙氨基、苄氨基、4-苯基丁氨基。
作为该(C3～C6)环状烷基，可例举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中优选环己基。此外，作为可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、二甲基氨基丙基、2-吗啉基乙基等，其中优选异丙基、二甲基氨基丙基。
由通式(IV)表示的α-氨基酸衍生物的Q优选为必需氨基酸的侧链，可例举例如氢原子、甲基、苄基、异丁基等，特别优选作为苯丙氨酸的侧链的苄基。该α-氨基酸衍生物可以仅为D-氨基酸，或仅为L-氨基酸，或D-氨基酸和L-氨基酸任意地混合存在。
Y中的可具有取代基的(C1～C10)烷基可例举上述例示的取代基，其中优选甲基、乙基、苯基、苄基、4-苯基丁基。
作为Y中的可具有苯基的(C1～C10)烷氧基，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯乙氧基、4-苯基丁氧基等。
作为Y中的(C6～C10)芳氧基，可例举例如苯氧基、萘氧基。
在Y为-NR12CONHR13的情况下，R12、R13中的(C3～C6)环状烷基及可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基可例举与上述的通式(I)的R5中的R9、R10相同的基团，优选的基团也相同。
其中，作为Y，特别优选苄氧基。
通式(I)的R4、R5的取代基在一分子中可以相同或不同，而且在铂络合物的高分子偶联物的分子间可以是单一的或混合物。
作为通式(I)的R5的取代基，特别优选从苯丙氨酸苄酯的氨基除去H后的残基和/或-NR9CONHR10(R9、R10都为环己基或异丙基)。
通式(I)的a表示5～11500的整数，优选为10～2000。
通式(I)的d、e、f、g、h、i、j分别表示0～200的整数，且d+e表示1～200的整数，且d+e+f+g+h+i+j表示2～200的整数，优选d、e、f、g、h、i、j分别为0～100的整数，且d+e为1～100的整数，且d+e+f+g+h+i+j为4～100的整数。
在由通式(I)表示的铂(II)络合物的与高分子亚砜衍生物的偶联物中，聚天冬氨酸的各结构单元的结合顺序是任意的。
本发明的铂(II)络合物的高分子偶联物例如由上述通式(VII)表示，所述的铂(II)络合物的高分子偶联物中，在具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基上导入的亚砜衍生物的该亚砜基与铂配位结合。
作为通式(VII)的R11中的可具有取代基的(C1～C10)烷基，可例举与上述通式(I)的R1中的可具有取代基的(C1～C10)烷基相同的基团，优选的基团也相同。
作为通式(VII)的R11中的可具有取代基的(C6～C10)芳基，可例举与上述通式(I)的R1中的可具有取代基的(C6～C10)芳基相同的基团。
作为通式(VII)的由R19表示的连接基团，可例举与上述通式(I)的R2中的连接基团相同的基团，优选的基团也相同。
作为通式(VII)的R20中的(C1～C6)酰基，可例举与上述通式(I)的R3中的(C1～C6)酰基相同的基团，优选的基团也相同。
通式(VII)的R21是上述通式(VIII)或(IX)的取代基，R21的至少一个表示由通式(IX)所表示的配位结合有铂(II)络合物的取代基。
通式(VIII)和(IX)的亚砜基的硫原子是不对称中心的情况下，可以是单一化合物，也可以是立体异构体的混合物。
作为通式(VIII)和(IX)的X，可例举与上述通式(II)和(III)的X相同的基团，优选的基团也相同。
作为通式(VIII)和(IX)的R8，可例举与上述通式(II)和(III)的R8相同的基团，优选的基团也相同。
通式(VIII)和(IX)的L表示接头，可例举与上述通式(II)和(III)的L相同的基团，此外，对于p，也与上述通式(II)和(III)的p相同。
作为通式(VIII)和(IX)的R6中的可具有取代基的(C1～C10)烷基，可例举与上述通式(II)和(III)的R6中的可具有取代基的(C1～C10)烷基相同的基团，优选的基团也相同。对于该取代基，也与上述相同。
作为通式(VIII)和(IX)的R6中的可具有取代基的(C6～C10)芳基，可例举与上述通式(II)和(III)的R6中的可具有取代基的(C6～C10)芳基相同的基团，优选的基团也相同。
作为通式(VIII)和(IX)的R6中的可具有取代基的(C7～C15)芳烷基，可例举与上述通式(II)和(III)的R6中的可具有取代基的(C7～C15)芳烷基相同的基团，优选的基团也相同。
通式(VIII)和(IX)的R7与上述通式(II)和(III)的R7相同，优选的基团也相同。
通式(VIII)和(IX)的R6和R7结合而成的环状结构优选为3元环～8元环结构，也可将氧原子、硫原子、氮原子、磷原子等杂原子作为环结构的构成原子，其中优选5元环、6元环、7元环结构且不含杂原子的环状结构、或者包含氮原子作为杂原子的5元环或6元环结构。该杂原子可以是构成接头的一部分的原子。在采用环结构的情况下，R6和R7可具有取代基。
作为由通式(VIII)表示的基团，可优选例举具有上述通式(XIV)所表示的部分结构的基团，作为由通式(IX)表示的基团，可优选例举具有上述通式(XV)所表示的部分结构的基团。这里，U、V、A1、A2、A3、Z-表示与上述相同的含义。
作为由通式(VIII)所表示的基团，可例举例如上述通式(XI)的(i)～(x)所表示的基团，作为由通式(IX)表示的基团，可例举例如上述通式(XII)的(i’)～(x’)所表示的基团。虚线表示与嵌段共聚物的侧链羧基的连接键。
通式(IX)的A1、A2和A3表示铂络合物的配体，可例举与上述通式(III)的A1、A2和A3相同的基团，优选的基团也相同。
作为通式(IX)的Z-，可例举与上述通式(III)的Z-相同的离子，优选的离子也相同。
通式(VII)的R22表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、由上述通式(X)表示的α-氨基酸衍生物和-NR9CONHR10的基团，R9、R10可以相同或不同，表示(C3～C6)环状烷基或可以被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
这里，作为(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、(C3～C6)环状烷基、可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，可例举与上述通式(I)的R5中的(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、(C3～C6)环状烷基、可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基相同的基团，优选的基团也相同。
作为由通式(X)表示的α-氨基酸衍生物的Q，可例举与由上述通式(IV)表示的α-氨基酸衍生物的Q相同的基团，优选的基团也相同。此外，作为通式(X)的Y中的可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、为-NR12CONHR13时R12、R13中的(C3～C6)环状烷基和可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，可例举与上述的通式(IV)的Y中的可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、为-NR12CONHR13时R12、R13中的(C3～C6)环状烷基和可以被叔氨基取代的(C1～C5)烷基相同的基团，优选的基团也相同。其中，作为Y，特别优选苄氧基。
通式(VII)的R21、R22的取代基在一分子中可以相同或不同，而且在铂络合物的高分子偶联物的分子间可以是单一的或混合物。
作为通式(VII)的R22的取代基，特别优选从苯丙氨酸苄酯的氨基除去H后的残基和/或-NR9CONHR10(R9、R10都为环己基或异丙基)。
通式(VII)的b表示5～11500的整数，优选为10～2000。
通式(VII)的k表示1～200的整数，m、n分别表示0～200的整数，且k+m+n表示2～200的整数，优选k为1～100的整数，m、n分别是0～100的整数，且k+m+n为3～100。
在由通式(VII)表示的铂(II)络合物的与高分子亚砜衍生物的偶联物中，聚谷氨酸的各结构单元的结合顺序是任意的。
本发明的高分子亚砜衍生物与铂配位结合而得的铂(II)络合物的高分子偶联物例如通过在具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基上导入亚砜衍生物，通过在有机溶剂中或水溶液中与铂(II)络合物进行配体交换，使该亚砜基配位结合而得到，本制造方法也包含在本发明中。
以通式(I)或通式(VII)的化合物为例进行说明。作为在通式(I)中的R4上导入通式(II)或(III)所表示的结构的方法，例如是以下制造方法：将根据日本专利特许第3268913号公报中记载的方法制备的具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分的嵌段共聚物、和根据需要对进行反应的羟基或氨基等以外的官能团进行了保护的亚砜衍生物供于在溶剂中、优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂中，在0～180℃、优选5～50℃下，使用二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二羟基喹啉酮(EEDQ)等脱水缩合剂的反应，从而在嵌段共聚物中导入亚砜衍生物，通过常规的分离纯化等操作，制造高分子亚砜衍生物。此外，在缩合反应时，可以使用N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等反应助剂。接着，将得到的高分子亚砜衍生物溶解于溶剂、优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂中，添加对(1R,2R-环己烷二胺)二氯化铂(Pt(R,R-dach)Cl2)进行三氟甲磺酸银处理后的溶液(参照非专利文献:《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》2014,136,2126-2134)，在0～180℃、优选5～50℃下进行配体交换，使该亚砜基与铂结合。在使用保护基团的情况下，只要在对反应不造成影响的阶段供于与保护基团相应的消除反应即可。
此外，作为在通式(VII)的化合物中的R21上导入通式(VIII)或(IX)所示的基团的方法，例如只要使用根据日本专利特许第4745664号公报中记载的方法制备的具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物来代替上述具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分的嵌段共聚物，以同样的制造方法进行即可。对于保护基团，也与上述相同。
作为向通式(I)或(VII)的化合物中的R5或R22上导入所希望的取代基的方法，可以是将嵌段共聚物的羧基用通常的酯合成及酰胺合成中使用的方法活化后，使其与欲结合的量的对应的醇、对应的胺及羧基受到保护的氨基酸等在碱性条件下反应的方法，或者将对应的醇、对应的胺及羧基受到保护的氨基酸等活化后，使其与嵌段共聚物的羧基反应的方法等。
也可以在将生成物纯化后，通过同样的反应使聚合物中的未反应的羧基再次活化，使亚砜衍生物通过该衍生物的羟基或氨基与再次活化的羟基缩合，或者，也可以使不同的醇、胺等重复反应，合成R5或R22的各种取代基混合的化合物，接着使亚砜衍生物的羟基或氨基缩合。此外，它们的反应顺序可以不同。
本发明的配位结合有高分子亚砜衍生物的铂(II)络合物的制造方法并不限定于这些方法。在下述的实施例中还示出制造方法的例示。
本发明还包括以本发明的配位结合有高分子亚砜衍生物的铂(II)络合物的高分子偶联物作为有效成分的药物。该药物优选用于作为抗肿瘤剂的用途。
关于作为抗肿瘤剂的用途，只要是单独或能与载体、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、芳香剂、稀释剂、增溶剂等制药学上允许的添加剂混合，以粉剂、颗粒剂、片剂、囊片、胶囊剂、注射剂、栓剂、软膏剂等制剂形态，以口服或非口服的方式(全身给药、局部给药等)给药即可。特别优选作为注射剂的用途，通常使用例如水、5％葡萄糖或甘露醇液、水溶性有机溶剂(例如甘油、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、克列莫佛(Cremophor)等或它们的混合液)或水与该水溶性有机溶剂的混合液等。
作为该抗癌剂的给药量，当然可随患者的性别、年龄、生理状态、病情等而改变，但非口服时，通常以活性成分计，成人每天给药0.01～1500mg/m2，优选0.1～250mg/m2。基于注射的给药，通过静脉、动脉、患部(肿瘤部)等进行。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明。但是，本发明并不局限于这些实施例。
本发明的实施例中使用以下缩略符号。
R,R-dach：(1R,2R)-环己烷二胺
1-OHP：奥沙利铂
Boc：叔丁氧基羰基
OTf：三氟甲磺酸酯
本实施例中的化合物的药剂含量通过使用电感耦合等离子体发射光谱分析装置ICP-OES(安捷伦科技有限公司(アジレントテクノロジー株式会社)制：720-ES型)对铂含量进行测定，换算为Pt(R,R-dach)Cl2进行表示。
本实施例中的化合物的粒径及ζ电位测定通过使用粒径和ζ电位测定装置(马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Ltd)制：Zetasizer Nano ZS)来实施。
本实施例中的化合物的分子量通过使用LC/MS(岛津LCMS-2020)来进行测定。
柱：Inertsil ODS-3
Figure BDA0001704151070000241
流动相A：乙腈/甲酸(99.9/0.1)
流动相B：水/甲酸(99.9/0.1)
梯度：时间(分) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
A液浓度(％)20 90 90 20 20
流速：0.3ml/分钟
参考例1亚砜衍生物(i)的合成
将N-Boc-L-蛋氨酸亚砜(2.5g；渡边化学工业株式会社制)、苯丙氨酸苄酯盐酸盐(3.0g)悬浮于二氯甲烷(50ml)中，添加DMAP(0.12g)、三乙胺(2.3g)，在0℃下进行了搅拌。在反应液中添加WSC(2.17g)后，缓慢升至室温，搅拌了46小时。反应结束后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和食盐水对反应液进行清洗，在有机层中添加无水硫酸钠，将固体过滤后，进行了减压浓缩。在得到的残渣中添加丙酮(50ml)和己烷(450ml)的混合液，使固体析出。过滤回收固体，进行减压干燥，得到了标题化合物的Boc保护体(3.0g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.39-7.21(10H、m)、7.13-7.07(2H、m)、5.19-5.10(2H、m)、4.85-4.79(1H、m)、4.54-4.40(1H、m)、3.20-3.0(3H、m)、2.61(1.5H、s、SOMe)、2.54(1.5H、s、SOMe)、2.60-2.52(1H、m)、2.35-2.22(1H、m)、2.18-2.08(1H、m)、1.42(9H、s)。
将得到的Boc保护体(2.0g)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在冷却至0℃后，缓慢添加三氟乙酸(10ml)，在同一温度下搅拌了2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到了标题化合物的三氟乙酸盐(定量的)。
参考例2Pt(R,R-dach)Cl(OTf)的DMF溶液的制备
根据非专利文献(《美国化学会志》,2014,136,2126-2134)的方法，在遮光下，将根据《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》,2006,16,1686-1691中记载的方法制备的(1R,2R-环己烷二胺)二氯化铂(Pt(R,R-dach)Cl2；1.5g)悬浮于DMF(50ml)中，在添加三氟甲磺酸银(1.0g；东京化成工业株式会社制)的DMF溶液(25ml)后，在室温下搅拌了20小时。反应结束后，通过用离心分离器使产生的氯化银沉淀，过滤上清液，制备了标题溶液。
实施例1实施例1化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(i)而成的高分子亚砜衍生物与铂(II)络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(i)或(i’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基、Z＝OTf、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
将根据日本专利特许第3268913号公报中记载的方法制造的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸的聚合度约为43；2.65g)和参考例1中得到的亚砜衍生物(i)的三氟乙酸盐(2.0g)在35℃下溶解于DMF(70ml)中之后，添加了二异丙基乙胺(1.6ml)和DMAP(81mg)。使反应液变为25℃之后，添加DIPC(2.0ml)，在同一温度下搅拌了23小时。接着，添加DIPC(0.5ml)，再搅拌1小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(70ml)、乙醇(70ml)和二异丙醚(560ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，供于减压干燥，得到了高分子亚砜衍生物(3.85g)。将得到的高分子亚砜衍生物(3.7g)在35℃下溶解在DMF(20ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、58.6ml)，在25℃下搅拌了24小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(80ml)、乙醇(80ml)和二异丙醚(640ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，供于减压干燥，得到了标题化合物的粗产物(4.72g)。将得到的粗产物(2.2g)用交叉流超滤VIVAFLOW200(赛多利斯公司(Sartorius社)制，MWCO:10k)进行纯化，将纯化后的水溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(2.1g)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为20.5％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为85nm，形成了胶束。
参考例3由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和具有在聚合度约为43的聚天冬氨酸侧链上结合有苯丙氨酸的结构的部分构成的嵌段共聚物的制造
将根据日本专利第3268913号公报中记载的方法制造的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸的聚合度约为43；0.8g)在35℃下溶解于DMF(8ml)中，添加了苯丙氨酸苄酯盐酸盐(0.35g)、二异丙基乙胺(0.21ml)及DMAP(25mg)。在将液温冷却至25℃之后，添加DIPC(0.22ml)，在同一温度下搅拌了5小时。反应结束后，滴加到庚烷(128ml)和乙醇(32ml)的混合液中，过滤回收析出的固体，进行减压干燥，得到了标题化合物的苄酯体(1.0g)。使得到的苄酯体(0.95g)在35℃下溶解于DMF(19ml)中，添加含水的Pd/C(10％；95mg)，在氢气氛下、于室温搅拌了13小时。反应结束后，添加活性炭(0.95g)，搅拌1小时，进行了过滤。将得到的母液滴加到乙酸乙酯(40ml)和二异丙醚(160ml)的混合液中，将析出的固体过滤回收后，进行减压干燥，得到了标题化合物(0.20g)。
参考例4(4-(甲基亚硫酰基)苯基)甲醇(亚砜衍生物(v))的合成
使用(4-(甲硫基)苯基)甲醇(1.54g)，根据《高等合成催化(Adv.Synth.Catal.)》,2007,349,2425-2430记载的方法合成了标题化合物(0.49g)。得到的化合物的1H-NMR与文献记载的值一致。
实施例2实施例2化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(ii)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(ii)或(ii’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基或2-氨基-N-异丙基-N-(异丙基氨基甲酰基)-3-苯基丙酰胺、Z＝OTf、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
将由参考例3中记载的方法制造的具有甲氧基聚乙二醇部分和在聚合度约为43的聚天冬氨酸的侧链上结合有苯丙氨酸的结构的嵌段共聚物(0.65g)及由参考例4得到的亚砜衍生物(v)(0.14g)在35℃下溶解于DMF(20ml)中之后，添加了DMAP(20mg)。使反应液变为25℃之后，添加DIPC(0.41ml)，在同一温度下搅拌了24.5小时。接着，添加DIPC(0.1ml)，再搅拌1小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(20ml)、乙醇(20ml)和二异丙醚(160ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，通过进行减压干燥，得到了高分子亚砜衍生物(0.72g)。将得到的高分子亚砜衍生物(0.7g)在35℃下溶解在DMF(5ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(12.5mg/ml、15ml)，在25℃下搅拌了23小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(20ml)、乙醇(20ml)和二异丙醚(160ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，通过进行减压干燥，得到了标题化合物的粗产物(0.85g)。将得到的粗产物(0.84g)利用离心超滤VIVASPIN20(赛多利斯公司制，MWCO:10k)进行纯化，通过将纯化后的水溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(0.66g)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为15.0％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为60nm，形成了胶束。
参考例5蛋氨酸亚砜乙酯(亚砜衍生物(iii))的合成
在将N-Boc-L-蛋氨酸亚砜(2.00g)溶解于二氯甲烷(40ml)中之后，依次添加了乙醇(0.485ml)、DMAP(93.2mg)、DIPC(1.32ml)。在搅拌一整夜后，过滤除去生成的固体，将滤液减压浓缩。接着，将N-Boc-L-蛋氨酸亚砜乙酯的粗产物(2.84g)溶解在氯化氢乙醇溶液(2mol/l、12.4ml)中，搅拌了4小时。将反应液减压浓缩，对于残渣用硅胶柱色谱(硅胶36g)、使用氯仿:甲醇＝15:1(320ml)除去不需要的级分之后，用甲醇进行回收、纯化，得到了标题化合物(743mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ4.34(2H、q、J＝7.0Hz)、4.23(1H、t、J＝6.0Hz)、3.19-3.03(1H、m)、3.00-2.85(1H、m)、2.70(3H、s)、2.54-2.27(2H、m)、1.34(3H、t、J＝7.0Hz)。
实施例3实施例3化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(iii)后的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(iii)或(iii’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基、Z＝OTf、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
将根据日本专利第3268913号公报中记载的方法制造的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸的聚合度约为43；742mg)及由参考例5得到的蛋氨酸亚砜乙酯(516mg)在35℃下溶解在DMF(11ml)中之后，添加了二异丙基乙胺(0.49ml)。使反应液变为25℃后，添加DIPC(0.60ml)，在经过22小时15分钟后，追加DIPC(0.15ml)，再搅拌1小时50分钟。将反应液滴加到二异丙醚(147ml)中，用乙酸乙酯(14.7ml)清洗反应容器后并入该混合液中。在室温下搅拌一整夜后，将得到的粉体过滤，用二异丙醚(15ml)清洗2次后并入其中，得到了粗产物(1.24g)。将得到的粗产物(1.24g)溶解到常温的纯化水(14.7ml)中之后，添加离子交换树脂(室町化学株式会社(室町ケミカル社)制，Muromac(r)XSC-1114-H；10ml)，搅拌了1小时30分钟。将离子交换树脂过滤除去，并用纯化水(10ml)清洗2次后并入水溶液。将得到的水溶液冷冻干燥，得到了高分子亚砜衍生物(0.79g)。将得到的高分子亚砜衍生物(740mg)在35℃下溶解在DMF(3.7ml)中，使反应液变为25℃后，添加根据参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(23mg/ml、15ml)，搅拌了6小时30分钟。将反应液滴加到二异丙醚(270ml)中，用乙酸乙酯(27ml)清洗反应容器后并入该混合液中。确认黄色固体析出，搅拌15分钟后，静置。除去上清液后，添加二异丙醚(270ml)，进行搅拌、清洗，过滤回收了标题化合物的粗产物(1.00g)。在粗产物(1.00g)中添加纯化水(200ml)进行搅拌后，进行离心分离，得到了上清液。将反复进行膜浓缩(MWCO:10k)和稀释后得到的溶液(100ml)冷冻干燥，得到了标题化合物(691mg)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为9.8％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果是散射强度弱，暗示没有形成纳米粒子。
实施例4实施例4化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(iii)后的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(iii)或(iii’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基或苯丙氨酸苄酯、Z＝OTf、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
将根据日本专利第3268913号公报中记载的方法制造的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸的聚合度约为43；3.19g)及由参考例5得到的蛋氨酸亚砜乙酯(743mg)在35℃下溶解在DMF(64.0ml)中之后，添加了二异丙基乙胺(2.1ml)。使反应液变为25℃之后，添加DIPC(0.585ml)。经过3小时后，添加苯丙氨酸苄酯盐酸盐(944mg)和DIPC(0.52ml)，再搅拌1小时。追加DIPC(0.52ml)，搅拌1小时后，添加苯丙氨酸苄酯盐酸盐(944mg)和DIPC(1.04ml)，搅拌了19小时。将反应液滴加到二异丙醚(640ml)中，用乙酸乙酯(64ml)清洗反应容器后并入该混合液中。在室温下搅拌一整夜后，将得到的固体过滤，用二异丙醚(80ml)清洗后并入其中，得到了粗产物(5.50g)。将得到的粗产物(5.50g)溶解到乙腈(60ml)和纯化水(6ml)的混合液中之后，使其通过离子交换树脂(室町化学株式会社制，Muromac(r)XSC-1114-H；46ml)。用乙腈(120ml)和纯化水(12ml)的混合液清洗且并入混合溶液中，进行减压浓缩。在添加纯化水(40ml)之后，进行冷冻干燥，得到了高分子亚砜衍生物(4.43g)。将得到的高分子亚砜衍生物(3.31g)在35℃下溶解在DMF(16.6ml)中，使反应液变为25℃后，添加根据参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(12.5mg/ml、51ml)，搅拌了24小时。将反应液用纯化水稀释约20倍之后，对反复进行膜浓缩(MWCO:10k)和稀释而得的溶液(60ml)进行冷冻干燥，得到了标题化合物(3.09g)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为8.0％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为30nm，形成了胶束。
参考例6亚砜衍生物(iv)的合成
在参考例1中合成的亚砜衍生物(i)的三氟乙酸盐(0.5g)、二氯甲烷(3ml)、二异丙基乙胺(0.25ml)的混合液中，添加参考非专利文献(《生物材料(Biomaterials)》,2010,31,1148-1157)中记载的方法而合成的3-(4’-羟基苯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.26g)的二氯甲烷悬浮液(4ml)，在室温下进行了搅拌。接着，再添加二异丙基乙胺(0.5ml)，搅拌了19小时。反应结束后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗，在有机层中添加无水硫酸钠，将固体过滤后，进行了减压浓缩。在得到的残渣中添加乙醚，使固体析出。过滤回收固体，进行减压干燥，得到了标题化合物(0.55g)。LC/MS(ESI、POS)：551[M+H]+
实施例5实施例5化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为22的聚谷氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(iv)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(VII)的R11＝甲基、R19＝亚丙基、R20＝乙酰基、R21＝亚砜衍生物(iv)或(iv’)、R22＝异丙基氨基羰基异丙基氨基、Z＝OTf、k+m+n＝约22、b＝约273)的制造
将由根据日本专利特许第4745664号公报记载的方法制造的分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为22的聚谷氨酸部分构成的嵌段共聚物(0.6g)和参考例6中得到的亚砜衍生物(iv)(0.54g)在35℃下溶解于DMF(20ml)中之后，添加了DMAP(11mg)。使反应液变为25℃之后，添加DIPC(0.27ml)，在同一温度下搅拌了23.5小时。接着，添加DIPC(0.06ml)，再搅拌1小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(20ml)、乙醇(20ml)和二异丙醚(160ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，通过进行减压干燥，得到了高分子亚砜衍生物(0.93g)。将得到的高分子亚砜衍生物(0.9g)在35℃下溶解在DMF(5ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、16.7ml)，在25℃下搅拌了24小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(20ml)、乙醇(20ml)和二异丙醚(160ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，通过进行减压干燥，得到了标题化合物的粗产物(1.1g)。将得到的粗产物(1.0g)利用离心超滤VIVASPIN20(赛多利斯公司制，MWCO:10k)进行纯化，通过将纯化后的水溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(0.76g)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为16.9％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为120nm，形成了胶束。
参考例7亚砜衍生物(vi)的合成
使根据非专利文献(《四方体通讯(Tetrahedron Letters)》,2010,51,6939-6941和《有机化学期刊(J.Org.Chem.)》,1967,32,3814-3817)中记载的方法合成的9-羟基噻吨亚砜(0.7g)、N-Boc-L-苯丙氨酸(0.97g)悬浮于二氯甲烷(30ml)中，添加DMAP(74mg)，在0℃下进行了搅拌。在反应液中添加WSC(0.76g)后，缓慢升至室温，搅拌了2.5小时。反应结束后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和食盐水对反应液进行清洗，在有机层中添加无水硫酸钠，将固体过滤后，进行了减压浓缩。将得到的残渣减压干燥，得到了标题化合物的Boc保护体。将得到的Boc保护体(1.0g)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在冷却至0℃后，缓慢添加三氟乙酸(10ml)，在同一温度下搅拌了1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到了标题化合物的三氟乙酸盐(0.75g)。LC/MS(ESI、POS)：475[M+H]+
实施例6实施例6化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(vi)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(vi)或(vi’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基、Z＝OTf、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
将根据日本专利特许第3268913号公报中记载的方法制造的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸的聚合度约为43；0.82g)和参考例7中得到的亚砜衍生物(vi)(0.79g)在35℃下溶解于DMF(15ml)中之后，添加了二异丙基乙胺(0.16ml)和DMAP(25mg)。使反应液变为25℃之后，添加DIPC(0.64ml)，在同一温度下搅拌了17小时。接着，添加DIPC(0.16ml)，再搅拌2小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(15ml)、乙醇(15ml)和二异丙醚(120ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，通过进行减压干燥，得到了高分子亚砜衍生物(1.27g)。将得到的高分子亚砜衍生物(1.2g)在35℃下溶解在DMF(10ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、20.5ml)，在25℃下搅拌了23小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(30ml)、乙醇(30ml)和二异丙醚(240ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将沉淀物过滤回收后，通过进行减压干燥，得到了标题化合物的粗产物(1.47g)。将得到的粗产物(0.73g)利用离心超滤VIVASPIN20(赛多利斯公司制，MWCO:10k)进行纯化，通过将纯化后的水溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(0.6g)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为13.6％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为126nm，形成了胶束。
参考例8(S)-(1-氧代-3-苯基-1-硫代吗啉代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-Boc-L-苯丙氨酸(265mg)、硫代吗啉(104μl)和1-羟基苯并三唑一水合物(161mg)悬浮在乙酸乙酯(5ml)和水(2ml)的混合溶剂中，在冰冷却下添加WSC(220mg)，搅拌了1.5小时。升至室温，再搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，将有机层依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行了干燥。过滤除去硫酸钠，将减压下蒸馏除去溶剂而得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8/2)进行纯化，得到了呈白色固体的标题化合物(294mg、84％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.189-7.321(5H、m)、5.364(1H、d)、4.804(1H、dd)、3.839(1H、m)、3.749(1H、ddd)、3.518(1H、ddd)、3.388(1H、ddd)、2.972(2H、d)、2.546(1H、ddd)、2.353-2.450(2H、m)、1.836(1H、m)、1.420(9H、s)。LC/MS保持时间：6.5分钟；m/z(ESI、POS)：351[M+H]+
参考例9(S)-(1-(1-氧化硫代吗啉代)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在参考例8得到的化合物(149mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，在冰冷却下滴加3-氯过苯甲酸(104mg；含水约30％)的二氯甲烷(1ml)溶液，搅拌了1小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯(25ml)稀释，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行了干燥。过滤除去硫酸钠，将减压下蒸馏除去溶剂而得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝8/2)进行纯化，得到了呈无色油状物质的标题化合物(147mg、94％、约1:1的立体异构体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.172-7.327(10H、m)、5.314(2H、q)、4.772-4.893(2H、m)、4.500(1H、m)、4.406(1H、dt)、3.902(1H、ddd)、3.564-3.682(5H、m)、2.921-3.096(4H、m)、2.471-2.761(5H、m)、2.174-2.332(2H、m)、1.446(9H、s)、1.412(9H、s)、0.888(1H、m)。LC/MS保持时间：4.9分钟；m/z(ESI、POS)：367[M+H]+
参考例10(S)-2-氨基-1-(1-氧化硫代吗啉代)-3-苯基丙-1-酮盐酸盐(亚砜衍生物(vii))的合成
在参考例9中得到的化合物(58mg)的乙醇(0.5ml)溶液中，在冰冷却下添加2N盐酸/乙醇(2ml)，搅拌了10分钟。升至室温，搅拌1小时10分钟后，追加2N盐酸/乙醇(2ml)，再搅拌17小时。减压下蒸馏除去溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(44mg)。不用进行纯化，用于下一反应中。LC/MS保持时间：0.8分钟；m/z(ESI、POS)：267[M+H]+
实施例7实施例7化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为22的聚谷氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(vii)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(VII)的R11＝甲基、R19＝亚丙基、R20＝乙酰基、R21＝亚砜衍生物(vii)或(vii’)、R22＝异丙基氨基羰基异丙基氨基或苯丙氨酸苄酯、Z＝OTf、k+m+n＝约22、b＝约273)的制造
将根据日本专利特许第4745664号公报中记载的方法制造的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(谷氨酸的聚合度约为22；229mg)和参考例10中得到的亚砜衍生物(vii)(41mg)在35℃下溶解于DMF(3.5ml)中之后，添加DMAP(4.1mg)。使反应液变为25℃之后，添加二异丙基乙胺(23μl)和DIPC(26μl)，在经过3小时后，添加苯丙氨酸苄酯盐酸盐(59mg)、二异丙基乙胺(35μl)和DIPC(26μl)。在经过19小时后，追加DIPC(52μl)，进一步搅拌2小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(7ml)、乙醇(7ml)和二异丙醚(56ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。再添加乙酸乙酯(4ml)、乙醇(4ml)和二异丙醚(32ml)的混合液，在室温下搅拌后，静置，除去上清液。将得到的沉淀物再用乙酸乙酯(2ml)、乙醇(2ml)和二异丙醚(16ml)清洗，过滤回收固体(266mg)。将得到的粗产物(255mg)溶解于乙腈(5ml)和水(10ml)中之后，添加离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)；3ml)，进行搅拌、过滤。将得到的滤液中的乙腈在减压下蒸馏除去，接着，进行冷冻干燥，得到了高分子亚砜衍生物(248mg)。将得到的高分子亚砜衍生物(235mg)在35℃下溶解于DMF(0.5ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、1.5ml)，搅拌了23小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(2ml)、乙醇(2ml)和二异丙醚(16ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。再添加乙酸乙酯(1ml)、乙醇(1ml)和二异丙醚(8ml)的混合液，在室温下搅拌后，静置，除去上清液。将得到的沉淀物再用乙酸乙酯(0.5ml)、乙醇(0.5ml)和二异丙醚(4ml)清洗，进行过滤回收(248mg)。将得到的粗产物(235mg)溶解在甲醇(0.5ml)和水(14.5ml)中之后，使用VIVASPIN20(赛多利斯公司制，MWCO；10k)进行离心超滤纯化，进行冷冻干燥，得到了标题化合物(220mg)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为8.8％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为28nm，形成了胶束。
实施例8实施例8化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为22的聚谷氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(viii)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(VII)的R11＝甲基、R19＝亚丙基、R20＝乙酰基、R21＝亚砜衍生物(viii)或(viii’)、R22＝异丙基氨基羰基异丙基氨基或苯丙氨酸苄酯、k+m+n＝约22、b＝约273)的制造
将根据日本专利特许第4745664号公报中记载的方法合成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(谷氨酸的聚合度约为22；500mg)、根据《有机化学期刊》,2011,76,4635-4644中记载的方法合成的4-(苯基亚硫酰基)苯酚(113mg)和苯丙氨酸苄酯盐酸盐(65mg)在35℃下溶解于DMF(12.5ml)中之后，使反应液变为25℃。在添加DMAP(14mg)、二异丙基乙胺(0.042ml)之后，添加DIPC(0.213ml)，在经过19小时后，追加DIPC(0.213ml)，再搅拌3小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(37.5ml)和二异丙醚(150ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将所得的沉淀物再用乙酸乙酯/二异丙醚(1/4(v/v)；50ml)进行清洗，过滤回收粗产物。将得到的粗产物溶解在冷却至0℃的50％乙腈水溶液(12ml)中之后，添加离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)；3ml)，振荡45分钟。在将离子交换树脂过滤分离后，将滤液浓缩并进行冷冻干燥，从而得到了高分子亚砜衍生物(586mg)。将得到的高分子亚砜衍生物(500mg)在35℃下溶解于DMF(5ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、3.4ml)，搅拌了24小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(25ml)和二异丙醚(100ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，过滤回收沉淀物。将得到的粗产物溶解在甲醇/水(4/9(v/v)；13ml)中之后，使用VIVASPIN20(赛多利斯公司制、MWCO:10k)进行离心超滤，除去了低分子化合物。通过将纯化后的溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(434mg)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为9.3％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为28nm，形成了胶束。
参考例11 2-(4-(苯基亚硫酰基)苯氧基)乙胺盐酸盐(亚砜衍生物(ix))的合成
将根据《有机化学期刊》,2011,76,4635-4644中记载的方法合成的4-(苯基亚硫酰基)苯酚(200mg)、碳酸钾(190mg)和碘化钾(228mg)悬浮于DMF(1.8ml)中，添加2-溴-N-Boc-乙胺(308mg)，在50℃下进行了搅拌。在经过25小时后，追加2-溴-N-Boc-乙胺(103mg)和碳酸钾(63mg)，再搅拌25小时。在反应结束后添加蒸馏水和二氯甲烷，用二氯甲烷对水层进行三次萃取。在将得到的有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，添加无水硫酸钠进行干燥，过滤后，进行浓缩，得到了粗产物。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:2(v/v))进行纯化，得到了N-Boc-2-(4-(苯基亚硫酰基)苯氧基)乙胺(300mg)。将得到的N-Boc-2-(4-(苯基亚硫酰基)苯氧基)乙胺(273mg)溶解于乙醇(1.9ml)中，在0℃下添加2N盐酸/乙醇溶液(5.7ml)后，在室温下搅拌了24小时。在反应结束后，将反应液浓缩，得到了标题化合物(216mg)。
1H-NMR(D2O):δ7.55-7.75(7H、m)、7.17(2H、d、J＝8.8Hz)、4.35(2H、t、J＝4.9Hz)、3.46(2H、t、J＝4.9Hz)。
实施例9实施例9化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(ix)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(ix)或(ix’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基或苯丙氨酸苄酯、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
在将根据日本专利特许第3268913号公报中记载的方法合成的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸的聚合度约为43；80mg)和参考例11中记载的2-(4-(苯基亚硫酰基)苯氧基)乙胺盐酸盐(40mg)、苯丙氨酸苄酯盐酸盐(18mg)在35℃下溶解于DMF(2ml)中之后，使反应液变为20℃。在添加1-羟基苯并三唑一水合物(34mg)、二异丙基乙胺(0.039ml)之后，添加DIPC(0.058ml)，搅拌了25小时。反应结束后，慢慢地将反应液添加到乙醇(8ml)和二异丙醚(32ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将所得的沉淀物再用乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)；10ml)进行清洗，过滤回收粗产物。将得到的粗产物溶解在冷却至0℃的50％乙腈水溶液(6ml)中之后，添加离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)；1ml)，振荡1小时。在将离子交换树脂过滤分离后，将滤液浓缩并进行冷冻干燥，得到了高分子亚砜衍生物(111mg)。将得到的高分子亚砜衍生物(88mg)在35℃下溶解于DMF(0.9ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、0.8ml)，搅拌了24小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(5ml)和二异丙醚(20ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，过滤回收沉淀物。将得到的粗产物溶解在甲醇/水(2/7(v/v)；9ml)中之后，使用VIVASPIN20(赛多利斯公司制、MWCO:10k)进行离心超滤，除去了低分子化合物。通过将纯化后的溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(85mg)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为11.3％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为28nm，形成了胶束。
实施例10实施例10化合物(在由分子量2000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为8的聚谷氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(viii)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(VII)的R11＝甲基、R19＝亚丙基、R20＝乙酰基、R21＝亚砜衍生物(viii)或(viii’)、R22＝异丙基氨基羰基异丙基氨基或苯丙氨酸苄酯、k+m+n＝约8、b＝约46)的制造
将参考日本专利特许第4745664号公报中记载的方法而合成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(谷氨酸的聚合度约为8；600mg)、根据《有机化学期刊》,2011,76,4635-4644中记载的方法合成的4-(苯基亚硫酰基)苯酚(203mg)和苯丙氨酸苄酯盐酸盐(181mg)在35℃下溶解于DMF(18ml)中之后，使反应液变为25℃。在添加DMAP(28mg)、二异丙基乙胺(0.118ml)之后，添加DIPC(0.477ml)，在经过15.5小时后，追加DIPC(0.477ml)，再搅拌5小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(18ml)和二异丙醚(162ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到生成物沉淀，除去上清液。将得到的沉淀物再用二异丙醚(180ml)清洗两次，通过进行减压干燥，得到高分子亚砜衍生物(953mg)。将得到的高分子亚砜衍生物(953mg)在35℃下溶解于二甲基甲酰胺(10.9ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、12.1ml)，搅拌了23小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到二异丙醚(230ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将得到的沉淀物再用二异丙醚(230ml)清洗两次，进行了减压干燥。在将得到的粗产物溶解在水(60ml)中之后，使用离心分离机使固体沉淀。使用VIVASPIN20(赛多利斯公司制、MWCO:3k)对上清液进行离心超滤，除去了低分子化合物。在纯化后的溶液中添加麦芽糖水溶液(40mg/ml、67.5ml)和聚乙二醇4000水溶液(20mg/ml、67.5ml)，通过冷冻干燥，得到了包含标题化合物(4.62g)的组合物。该组合物中的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为1.2％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为18nm，形成了胶束。
实施例11实施例11化合物(在由分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为43的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(x)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(x)或(x’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基、d+e+f+g+h+i+j＝约43、a＝约273)的制造
将通过国际公开2010/131675公报中记载的方法制造的由甲氧基聚乙二醇部分和具有在聚合度约为43的聚天冬氨酸的侧链上结合有天冬氨酸-丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的结构的部分构成的嵌段共聚物(800mg)及通过非专利文献(《四方体通讯》,2010,51,6939-6941和《有机化学期刊》,1967,32,3814-3817)记载的方法合成的9-羟基噻吨亚砜(152mg)在35℃下溶解于DMF(10ml)中之后，添加了DMAP(13mg)。使反应液变为25℃后，添加DIPC(0.227ml)，在经过23小时后追加DIPC(0.070ml)，再搅拌1小时。反应结束后，慢慢地添加到二异丙醚(160ml)中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将生成的沉淀物过滤回收后，进行减压干燥，得到了高分子亚砜衍生物(784mg)。将得到的高分子亚砜衍生物(750mg)在35℃下溶解于DMF(5ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、9.3ml)，搅拌了24小时。反应结束后，将反应液慢慢地添加到乙酸乙酯(15ml)、乙醇(15ml)和二异丙醚(120ml)的混合液中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，过滤回收沉淀物。将得到的粗产物溶解在甲醇/水(1/8(v/v)；36ml)中之后，使用VIVASPIN TURBO15(赛多利斯公司制、MWCO:10k)进行离心超滤，除去了低分子化合物。通过将纯化后的溶液冷冻干燥，得到了标题化合物(716mg)。所得的化合物的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为10.5％(质量分数)。此外，将标题化合物用纯化水溶解以使浓度达到1mg/ml，测定了粒径，结果为80nm，形成了胶束。
实施例12实施例12化合物(在由分子量2000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合度约为12的聚天冬氨酸部分构成的嵌段共聚物中导入亚砜衍生物(x)而成的高分子亚砜衍生物与铂络合物的偶联物：通式(I)的R1＝甲基、R2＝亚丙基、R3＝乙酰基、R4＝亚砜衍生物(x)或(x’)、R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基、d+e+f+g+h+i+j＝约12、a＝约46)的制造
将通过国际公开2010/131675公报中记载的方法制造的由甲氧基聚乙二醇部分和具有在聚合度约为12的聚天冬氨酸的侧链上结合有天冬氨酸-丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的结构的部分构成的嵌段共聚物(700mg)及通过非专利文献(《四方体通讯》,2010,51,6939-6941和《有机化学期刊》,1967,32,3814-3817)记载的方法合成的9-羟基噻吨亚砜(183mg)在35℃下溶解于DMF(9ml)中之后，添加了DMAP(16mg)。使反应液变为25℃后，添加DIPC(0.344ml)，在经过24小时后追加DIPC(0.084ml)，再搅拌1小时。反应结束后，慢慢地添加到二异丙醚(300ml)中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，除去上清液。将生成的沉淀物过滤回收后，进行减压干燥，得到了高分子亚砜衍生物(641mg)。将得到的高分子亚砜衍生物(620mg)在35℃下溶解于DMF(5ml)中之后，冷却至25℃。接着，添加通过参考例2中记载的方法制备的Pt(R,R-dach)Cl(OTf)溶液(20mg/ml、7ml)，搅拌了24小时。反应结束后，慢慢地添加到二异丙醚(130ml)中，在室温下搅拌后，进行静置直到目标化合物沉淀，过滤回收沉淀物。将得到的粗产物溶解在乙腈/水(1/19(v/v)；36ml)中之后，使用VIVASPIN TURBO15(赛多利斯公司制、MWCO:10k)进行离心超滤，除去了低分子化合物。在所得的水溶液中添加海藻糖二水合物(2.4g)、聚乙二醇4000(1.2g)，通过进行冷冻干燥，得到了标题化合物的海藻糖和聚乙二醇4000的混合物(3.8g)。该组合物中的Pt(R,R-dach)Cl2换算药剂含量为0.85％(质量分数)。
试验例1实施例化合物的表面电荷和粒径
将各实施例化合物用纯化水以达到1mg/ml的浓度的条件进行溶解，测定了ζ电位(表面电荷)和粒径。结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0001704151070000391
确认到试验的各实施例化合物均显示正(+)的表面电荷(ζ电位)。此外，粒径测定的结果表明：除实施例3化合物以外的所有实施例化合物都形成了纳米尺寸的胶束。
试验例2针对DAN-G细胞的增殖抑制作用的浓度/时间依赖性
<细胞>
人胰腺癌细胞株DAN-G从爱斯达医药公司(ASTA MEDICA)获得，在宣传册所记载的推荐的培养基中进行增殖、传代。
<增殖抑制试验>
对于在10cm的细胞培养用平皿上培养、增殖的DAN-G细胞，除去培养液，用5ml的PBS(磷酸缓冲生理食盐水)清洗一次后，添加1ml的0.25％胰蛋白酶/0.05％EDTA(乙二胺四乙酸)/PBS，在37℃下静置了5分钟。确认细胞从平皿剥离后，添加9ml的培养基将细胞分散，转移到15ml管(康宁公司)中，以1000rpm离心5分钟。在除去上清液后，添加10ml新的培养基，使其悬浮，用台盼蓝对部分细胞进行染色，使用血细胞计数板测定了活细胞数。将悬浮细胞以达到2.6×104个细胞/ml的条件用培养基进行稀释，以达到190μl/孔(5×103个细胞/孔)的条件接种在5块96孔板(板A、B、C、D、E)上。
在培养一晚后，将溶解于5％葡萄糖溶液中的实施例1化合物(换算为(1R,2R-环己烷二胺)二氯化铂的含药剂浓度)以达到0、0.024、0.098、0.39、1.56、6.25、25、100μM的条件以10μl/孔进行添加，在37℃、5％CO2条件下进行了培养。各药剂浓度的孔均设为3个复孔。
改变药剂添加时间，在5种条件下进行了试验。
对于板A，在添加药剂2小时后除去培养基，在用200μl的培养基清洗3次后，以200μl/孔添加不含药剂的新鲜培养基，再在37℃、5％CO2条件下培养70小时。
对于板B，在添加药剂6小时后除去培养基，在用200μl的培养基清洗3次后，以200μl/孔添加不含药剂的新鲜培养基，再在37℃、5％CO2条件下培养66小时。
对于板C，在添加药剂24小时后除去培养基，在用200μl的培养基清洗3次后，以200μl/孔添加不含药剂的新鲜培养基，再在37℃、5％CO2条件下培养48小时。
对于板D，在添加药剂48小时后除去培养基，在用200μl的培养基清洗3次后，以200μl/孔添加不含药剂的新鲜培养基，再在37℃、5％CO2条件下培养24小时。
对于板E，在添加药剂72小时后除去培养基，在用200μl的培养基清洗3次后，以200μl/孔添加新鲜的培养基，立即实施以下记载的染色工序。
如上所述，对于培养了72小时的板A、B、C、D和E，在除去培养基后，添加甲醇，将细胞固定在板上。除去甲醇后，添加0.05％亚甲基蓝溶液，对细胞染色30分钟。在除去亚甲基蓝，用水清洗剩余的染色液后，以200μl/孔添加3％盐酸，萃取亚甲基蓝。将板静置2小时以上，使用酶标仪(Benchmark Plus、伯乐公司(BIO-RAD社)制)测定了660nm的吸光度。测定值采用各药剂浓度的孔的三个复孔的平均值。根据测定的吸光度，使用下式算出了药剂浓度x下的增殖抑制率GI(x)％。
GI(x)％＝(1-(Ax-B)/(A0-B))×100
Ax表示药剂浓度x的孔的吸光度，A0表示没有添加药剂的溶剂对照孔的吸光度，B表示没有添加细胞和药剂的空白孔的吸光度。
对于实施例2化合物和l-OHP也实施了同样的试验。各药剂的IC50值(GI％达到50％的药剂浓度)示于表2中。
[表2]
Figure BDA0001704151070000411
l-OHP的IC50(6小时)/IC50(72小时)是10.0，通过延长药剂暴露时间，IC50值大幅减少。另一方面，实施例1化合物和实施例2化合物的IC50(6小时)/IC50(72小时)是1.6和2.6，即使延长药剂暴露时间，IC50也不会大幅变化。
根据上述试验例1和2的结果表明，该高分子亚砜衍生物与铂配位结合而得的铂络合物的偶联物因为带正电荷，所以不需要长时间的药剂暴露时间，能被迅速摄入到细胞内，表现出药效。
试验例3对人胃癌4-1ST移植小鼠的抗肿瘤效果
<动物和移植肿瘤>
在BALB/cA-nu/nu小鼠(以下记为裸鼠)的皮下传代、维持人胃癌4-1ST。从公益财团法人试验动物中央研究所获得了人胃癌4-1ST。
<抗肿瘤试验1>
从裸鼠皮下采集人胃癌4-1ST的试样，切碎成约3mm见方的块。使用套管针将得到的肿瘤块移植到裸鼠背侧部皮下。在平均肿瘤体积达到约100～200mm3的移植后的第18天，通过尾静脉投给各药剂。作为投给的各药剂的用法及用量，对于实施例1的化合物，将其溶解在5％葡萄糖注射液中，单次投给75mg/kg及150mg/kg的用量。对于实施例2的化合物，将其溶解在5％葡萄糖注射液中，单次投给75mg/kg及150mg/kg的用量。作为对照药剂，都单次投给20mg/kg用量的l-OHP、10mg/kg用量的顺氯氨铂。l-OHP、顺氯氨铂的给药量及各实施例化合物的高给药量均都采用最大耐受剂量(MTD用量)。
在将各药剂给药后，经时地使用游标卡尺测量肿瘤的长径(L)及短径(W)，算出了肿瘤体积(L×W×W×0.5)。无给药组及各药剂给药组全都以4只/组的方式实施了试验。从开始给药到给药后第20天为止，将无给药组的相对肿瘤体积记为100，通过下式算出药剂给药组的相对肿瘤体积(T/C(％))，将其作为抗肿瘤效果的指标。将各药剂给药组的T/C(％)示于表3中。
式：T/C(％)＝给药组相对肿瘤体积/无给药组相对肿瘤体积×100
[表3]
Figure BDA0001704151070000421
<抗肿瘤试验2>
从裸鼠皮下采集人胃癌4-1ST的试样，切碎成约3mm见方的块。使用套管针将得到的肿瘤块移植到裸鼠背侧部皮下。在平均肿瘤体积达到约100～200mm3的移植后的第18天，通过尾静脉投给各药剂。作为投给的各药剂的用法及用量，对于实施例3的化合物，将其溶解在5％葡萄糖注射液中，单次投给75mg/kg及150mg/kg的用量。对于实施例4的化合物，将其溶解在5％葡萄糖注射液中，单次投给100mg/kg及200mg/kg的用量。作为对照药剂，单次投给18mg/kg用量的l-OHP。l-OHP和实施例4化合物的高给药量采用最大耐受剂量(MTD用量)。对于实施例3的化合物，虽然是MTD用量以下，但投给了化合物的溶解极限量。在将各药剂给药后，经时地使用游标卡尺测量肿瘤的长径(L)及短径(W)，算出了肿瘤体积(L×W×W×0.5)。无给药组及各药剂给药组全都以4只/组的方式实施了试验。对于从开始给药到给药后第21天为止，将各药剂给药组的T/C(％)示于表4中。
[表4]
Figure BDA0001704151070000431
根据以上的结果，实施例1化合物和实施例2化合物表现出比l-OHP高的抗肿瘤效果。特别是对于实施例1化合物，即使在低用量下也可维持l-OHP以上的抗肿瘤效果，在高用量下观察到明显的肿瘤的消退。实施例3化合物和实施例4化合物发挥了与l-OHP相同程度的抗肿瘤效果。
<抗肿瘤试验3>
从裸鼠皮下采集人胃癌4-1ST的试样，切碎成约3mm见方的块。使用套管针将得到的肿瘤块移植到裸鼠背侧部皮下。在平均肿瘤体积达到约100～200mm3的移植后的第17天，通过尾静脉投给各药剂。作为投给的各药剂的用法及用量，对于实施例6的化合物，将其溶解在5％葡萄糖注射液中，单次投给12.5mg/kg及25mg/kg的用量。对于实施例11的化合物，将其溶解在5％葡萄糖注射液中，单次投给5mg/kg及10mg/kg的用量。作为对照药剂，单次投给18mg/kg用量的l-OHP、或10mg/kg用量的顺氯氨铂(CDDP)。给药化合物的高给药量采用最大耐受剂量(MTD用量)。在将各药剂给药后，经时地使用游标卡尺测量肿瘤的长径(L)及短径(W)，算出了肿瘤体积(L×W×W×0.5)。无给药组及各药剂给药组全都以4只/组的方式实施了试验。对于从开始给药到给药后第21天为止，将各药剂给药组的T/C(％)示于表5中。
在给药后，经时地测量了小鼠的体重。从开始给药到给药后第21天为止，在表6中示出将开始给药日的体重记为1时的相对体重的变化。
[表5]
Figure BDA0001704151070000441
[表6]
Figure BDA0001704151070000442
根据以上的结果，实施例6化合物和实施例11化合物在MTD用量下表现出比l-OHP明显较高的抗肿瘤效果，且表现出与顺氯氨铂同等或在其以上的抗肿瘤效果，在50％MTD用量下也维持了与l-OHP同等或在其以上的抗肿瘤效果。另一方面，实施例6化合物及实施例11化合物的体重减少在给药后第4天比l-OHP及顺氯氨铂轻微，显示出副作用降低。
根据以上的抗肿瘤试验的结果可知，在具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基上导入亚砜衍生物，该亚砜基与铂(II)络合物配位结合而成的高分子偶联物发挥超过l-OHP的抗肿瘤效果。

Claims (10)

1.一种铂(II)络合物的高分子偶联物，其为亚砜衍生物的该亚砜基与铂配位结合而成的铂(II)络合物的高分子偶联物，所述亚砜衍生物导入于具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链羧基，
所述高分子偶联物由下述通式(I)或(VII)表示，
[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1表示氢原子、可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或(C1～C6)酰基；R4表示由下述通式(II)或下述通式(III)表示的取代基，R4的至少一个表示由上述通式(III)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R5表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、从α-氨基酸衍生物的α-氨基除去H后的由下述通式(IV)表示的取代基和-NR9CONHR10的取代基；R9、R10可以相同或不同，表示(C3～C6)环状烷基或可以被叔氨基取代的(C1～C5)烷基；a表示5～11500的整数；d、e、f、g、h、i、j分别表示0～200的整数，且d+e表示1～200的整数，d+e+f+g+h+i+j表示2～200的整数；聚天冬氨酸的各结构单元的结合顺序是任意的；
[化2]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H之后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；A1、A2和A3表示铂络合物的配体；Z-表示抗衡阴离子；
[化4]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式中，Q表示α-氨基酸的残基；Y表示选自具有可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的苄基的氨基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基和-NR12CONHR13的取代基；R12、R13可以相同或不同，且表示(C3～C6)环状烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基；
[化7]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式中，R11表示氢原子、可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；R19表示连接基团；R20表示氢原子或(C1～C6)酰基；R21表示由下述通式(VIII)或下述通式(IX)表示的取代基，R21的至少一个表示由所述通式(IX)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R22表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷基氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、从α-氨基酸衍生物的α-氨基除去H之后的由下述通式(X)表示的取代基和-NR9CONHR10的取代基；R9、R10可以相同或不同，且表示(C3～C6)环状烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基；b表示5～11500的整数；k表示1～200的整数；m、n分别表示0～200的整数，且k+m+n表示2～200的整数；聚谷氨酸的各结构单元的结合顺序是任意的；
[化8]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；
[化9]
Figure DEST_PATH_IMAGE014
式中，X表示氧原子或NR8；R8表示氢原子、(C1～C10)烷基或可具有取代基的(C6～C10)芳基；L表示接头；p表示0或1；R6表示可具有取代基的(C1～C10)烷基、可具有取代基的(C6～C10)芳基、可具有取代基的(C7～C15)芳烷基；R7表示从R6所列出的取代基除去H之后的残基、或这些R6、R7结合而成的环状结构；A1、A2和A3表示铂络合物的配体；Z-表示抗衡阴离子；
[化10]
Figure DEST_PATH_IMAGE016
式中，Q表示α-氨基酸的残基；Y表示选自具有可具有取代基的(C1～C10)烷基或可具有取代基的苄基的氨基、可具有苯基的(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基和-NR12CONHR13的取代基；R12、R13可以相同或不同，且表示(C3～C6)环状烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
2.如权利要求1所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其特征在于，R1是可具有取代基的(C1～C3)烷基；R2是(C2～C6)亚烷基；R3是(C1～C3)酰基；a是10～2000的整数；d、e、f、g、h、i、j分别为0～100的整数，且d+e是1～100的整数，且d+e+f+g+h+i+j是4～100的整数。
3.如权利要求1或2所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其特征在于，R1是甲基；R2是亚丙基；R3是乙酰基；R4表示选自下述式(V)的取代基或选自由下述式(VI)表示的取代基组的取代基，R4的至少一个表示由所述式(VI)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R5是Q为苄基的通式(IV)的取代基或-NR9CONHR10，R9、R10都为环己基或异丙基；
[化5]
Figure DEST_PATH_IMAGE018
[化6]
Figure DEST_PATH_IMAGE020
式中，A1、A2、A3和Z-表示与前述相同的含义。
4.如权利要求1所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其特征在于，R11是可具有取代基的(C1～C3)烷基；R19是(C2～C6)亚烷基；R20是(C1～C3)酰基；b是10～2000的整数；k是1～100的整数，m、n分别是0～100的整数，且k+m+n是3～100的整数。
5.如权利要求1或4所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其特征在于，R11是甲基；R19是亚丙基；R20是乙酰基；R21表示选自下述式(XI)的取代基或选自由下述式(XII)表示的取代基组的取代基，其中R21的至少一个表示由所述式(XII)表示的配位结合有铂络合物的取代基；R22是Q为苄基的通式(X)的取代基或-NR9CONHR10，R9、R10都为环己基或异丙基；
[化11]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
[化12]
Figure DEST_PATH_IMAGE024
式中，A1、A2、A3和Z-表示与前述相同的含义。
6.如权利要求2或4所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其特征在于，铂络合物的配体A1和A2都为氨或伯胺、仲胺、叔胺，或一起形成可具有取代基的非环状或环状二胺；A3是卤原子、水分子、可具有取代基的胺、杂芳基化合物或亚砜化合物。
7.如权利要求6所述的铂(II)络合物的高分子偶联物，其特征在于，铂络合物的配体A1和A2都是氨或选自由下述式(XIII)表示的组的配体，A3是氯原子，
[化13]
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
8.权利要求1～7中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物的制造方法，其特征在于，在将具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸部分或者具有聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物中的侧链的羧基上导入亚砜衍生物之后，通过配体交换使该亚砜基与铂络合物配位结合。
9.一种药物，其特征在于，以权利要求1～7中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物作为有效成分。
10.一种抗肿瘤剂，其特征在于，以权利要求1～7中任一项所述的铂(II)络合物的高分子偶联物作为有效成分。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989009598A1 (en) * 1988-04-13 1989-10-19 The University Of Vermont And State Agricultural C Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents
CN103874722A (zh) * 2011-09-11 2014-06-18 日本化药株式会社 嵌段共聚物的制造方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6039943B2 (ja) 1977-10-19 1985-09-09 株式会社日立製作所 冷蔵庫等の扉開閉装置
US5107007A (en) 1989-09-01 1992-04-21 The University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
JPH05117385A (ja) 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
JP3268913B2 (ja) * 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
JP3682475B2 (ja) * 1993-08-31 2005-08-10 靖久 桜井 水溶性抗癌剤
US5624919A (en) 1993-09-14 1997-04-29 The University Of Vermont And State Agricultural College Trans platinum (IV) complexes
GB2304712A (en) * 1995-09-11 1997-03-26 Arab Pharmaceutical Mfg Co Ltd Complex
US6350740B1 (en) * 2000-09-05 2002-02-26 Virginia Commonwealth University Transplatinum complexes as cytotoxic and anticancer agents
DE60121016T2 (de) 2000-09-26 2006-12-21 Toudai Tlo, Ltd. Polymere mizelle mit darin eingeschlossenem cisplatin und ihre verwendung
DK1580216T3 (da) 2002-10-31 2014-08-18 Nippon Kayaku Kk Derivater med høj molekylvægt af camptotheciner
US7316811B2 (en) 2002-12-30 2008-01-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm polypeptide-poly (ethylene glycol) block copolymers as drug delivery vehicles
KR100982933B1 (ko) 2003-12-10 2010-09-17 가부시키가이샤 도쿄다이가쿠 티엘오 디아미노시클로헥산 백금 (ⅱ) 과폴리(카르복실산)세그먼트 함유 블록 공중합체의 배위착물, 그 항종양제
DK1792927T3 (da) 2004-09-22 2013-06-10 Nippon Kayaku Kk Ny blokcopolymer, micelletilberedning og anticancermiddel indeholdende samme som aktiv ingrediens
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
WO2006132430A1 (ja) 2005-06-09 2006-12-14 Nanocarrier Co., Ltd. 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法
CA2652656A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
CA2728502C (en) 2008-06-24 2017-01-03 Nanocarrier Co., Ltd. Liquid composition of cisplatin coordination compound
US20140328919A1 (en) * 2009-03-30 2014-11-06 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
JP5544357B2 (ja) 2009-05-15 2014-07-09 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
JP2011105792A (ja) 2009-11-12 2011-06-02 Japan Science & Technology Agency ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア
WO2014084378A1 (ja) * 2012-11-29 2014-06-05 国立大学法人 東京大学 環状ｒｇｄ配列含有ペプチドを含む抗癌剤
CN103450281B (zh) * 2013-08-23 2015-10-28 广西师范大学 一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989009598A1 (en) * 1988-04-13 1989-10-19 The University Of Vermont And State Agricultural C Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents
CN103874722A (zh) * 2011-09-11 2014-06-18 日本化药株式会社 嵌段共聚物的制造方法

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Publication number Publication date
RU2018121344A3 (zh) 2020-01-24
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