CN108473417A - 选择性合成阳离子脂质的方法 - Google Patents

选择性合成阳离子脂质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108473417A
CN108473417A CN201680077505.5A CN201680077505A CN108473417A CN 108473417 A CN108473417 A CN 108473417A CN 201680077505 A CN201680077505 A CN 201680077505A CN 108473417 A CN108473417 A CN 108473417A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cation lipid
formula
amine
lipid
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680077505.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108473417B (zh
Inventor
崔成源
南惠英
徐敏孝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanyang holding Co.
Original Assignee
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samyang Biopharmaceuticals Corp filed Critical Samyang Biopharmaceuticals Corp
Publication of CN108473417A publication Critical patent/CN108473417A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108473417B publication Critical patent/CN108473417B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

本发明公开了一种能够通过改变反应条件以控制脂肪酸基团相对于低聚亚烷基胺的引入比率来选择性合成阳离子脂质的方法。

Description

选择性合成阳离子脂质的方法
技术领域
本发明涉及能够控制脂肪酸基团的引入比率和引入位置的合成方法，其中脂肪酸基团在阳离子脂质的合成过程中被引入至低聚亚烷基胺中。
背景技术
到目前为止，已经报道了将饱和或不饱和脂肪酸基团引入低聚亚烷基胺的阳离子脂质的合成方法，以将脂质引入低聚亚烷基胺两端的伯胺(参见第9,220,779号美国专利、第5,744,355号美国专利)。然而，在现有技术的合成条件下，由于脂肪酸基团与伯胺和仲胺基团非特异性反应，所以不可能通过这样的常规合成方法使脂质仅与低聚亚烷基胺一端或两端的胺基选择性地反应。因此，合成了具有不同脂质引入比率的混合物，并且每个反应可以合成具有不同阳离子脂质组成的混合物。将由此合成的阳离子脂质混合物分别分离并纯化为具有相同引入比率的脂质是非常困难的，并且存在需要许多步骤的问题。因此，需要一种能够以环境友好和经济的方式生产基于低聚亚烷基胺的阳离子脂质并且能够选择性地将脂质引入至胺基的方法。
发明内容
技术问题
在这些情况下，本发明人已经深入研究了如上所述的在合成阳离子脂质期间能够在所需位置以所需的引入比率将脂肪酸基团引入低聚亚烷基胺的选择性合成方法。结果，本发明人意外地发现，当改变低聚亚烷基胺和脂肪酸衍生物的反应条件时，可以以简单、经济且环境友好的方式获得具有所需的脂肪酸基团引入比率和引入位置的阳离子脂质，从而完成本发明。
鉴于上述内容，本发明的一个目的是提供式1所示的阳离子脂质的合成方法，该方法能够将脂肪酸基团选择性地引入低聚亚烷基胺的伯胺或仲胺基团并控制待引入的脂肪酸的引入比率。
本发明的另一个目的是提供能够有效纯化阳离子脂质的方法。
[式1]
在上式中，取代基的定义如下文所述。
有益效果
与传统方法不同，本发明的合成阳离子脂质的方法仅通过调节合成条件来控制向低聚亚烷基胺中引入脂肪酸基团的比率。因此，与在合成时合成具有不同的脂质引入比率的阳离子脂质的混合物的传统方法不同，由于本发明能够合成始终具有高纯度和相同引入比率的阳离子脂质，因此不需要具有较高难度的纯化工艺。另外，合成和纯化步骤简单，批量生产中的经济效率高。因此，本发明对于与阴离子药物(如核酸)或阴离子活性成分一起形成能够增强在体液中的稳定性的细胞内递送复合物，或对于制备能够形成脂质体、胶束、乳液和纳米药物递送系统的阳离子脂质是非常有用的。
附图说明
图1显示根据脂肪酸基团数量的变化而发生的分子量变化的测量结果(GPC)。
图2显示1,6-二油酰基三亚乙基四酰胺的质子核磁共振谱(1H NMR)分析结果。
图3显示四油酰基三亚乙基四酰胺的质子核磁共振谱(1H NMR)分析结果。
具体实施方式
在用于实现上述目的一个方面，本发明涉及一种能够通过控制脂肪酸基团的引入比率合成高纯度的式1所示的阳离子脂质的方法。
[式1]
具体而言，本发明的特征在于，式2所示的低聚亚烷基胺与式3所示的脂肪酸烷基酯反应。
[式2]
[式3]
在上述式1-3，
n和m独立地为0-12，条件是1≤n+m≤12，
a和b独立地是1-6，
R1、R2、R3和R4独立地为氢或具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团，条件是R1和R4中的至少一个是具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团，
R为具有11-25个碳原子的饱和或不饱和烃，
R5是具有1-14个碳原子的烷基。
为了保持脂肪酸基团的高密度并最小化由阳离子引起的细胞毒性，优选n和m具有如上所述的数值和范围。
此外，对于R和R1至R4，如果饱和或不饱和烃中碳原子的数目小于11，烃链之间的疏水性相互作用可能减弱，因而不能与阴离子药物形成稳定的制剂。在另一方面，如果碳原子的数目大于25，则烃之间的疏水相互作用将增加，因此将与阴离子药物形成过度稳定的制剂，由此药物的体内解离会降低，从而导致药物的疗效降低。另外，由于顺式双键增加，烃链的弯曲会增加，因此得到的制剂将具有较低的密度，并由此具有低的稳定性。
在一个优选的实施方案中，在本发明的选择性合成方法中，通过调整式2的低聚亚烷基胺与式3的脂肪酸烷基酯的摩尔比(低聚亚烷基胺/脂肪酸烷基酯)为大于1至20以下，优选3以上至8以下，可以制备式1的阳离子脂质，其中R1和R4中的一个是氢，并且R2和R3各自为氢。
在另一个优选的实施方案中，在本发明的选择性合成方法中，通过调整式3的脂肪酸烷基酯与式2的低聚亚烷基胺的摩尔比为1以上至5以下，优选为1.5以上至4以下，可以制备式1的阳离子脂质，其中R1和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸基团，R2和R3是氢。
在另一个优选的实施方案中，在本发明的选择性合成方法中，通过调整式3的脂肪酸烷基酯与式2的低聚亚烷基胺的摩尔比为大于5至20以下，优选为6以上至10以下，可以制备式1的阳离子脂质，其中R1、R2、R3和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸基团。
在本发明的上述合成方法中，在低聚亚烷基胺与脂肪酸烷基酯反应过程中在不使用有机溶剂的情况下进行该反应。
在又一个方面，本发明提供了用于制备式1的阳离子脂质的方法，其中R1和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸基团，R2和R3之一是氢，所述方法包括使其中R1和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸基团且R2和R3为氢的式1的阳离子脂质与式3的脂肪酸烷基酯反应以制备其中R1和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸基团且R2和R3之一是氢的式1的阳离子脂质。
优选地，n和m独立地为0-9，条件是1≤n+m≤10。
优选地，a和b是2-4。
优选地，R1、R2、R3和R4独立地是具有14-22个碳原子的不饱和脂肪酸基团。
优选地，R1、R2、R3和R4中的一个或多个选自月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基(arachidoyl)、山嵛酰基、二十四烷酰基(lignoceroyl)、二十六烷酰基(cerotoyl)、肉豆蔻烯酰基(myristoleoyl)、棕榈油酰基(palmitoleoyl)、顺-6-十六碳烯酰基(sapienoyl)、油酰基、亚油酰基、花生四烯酰基(arachidonoyl)、二十碳五烯酰基(eicosapentaenoyl)、顺-13-二十二碳烯酰基(erucoyl)、二十二碳六烯酰基(docosahexaenoyl)和二十六烷酰基。
在用于制备式1的阳离子脂质(其中R1和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸基团，R2和R3之一是氢)的方法中，期望脂肪酸烷基酯与式1的阳离子脂质(其中R1和R4是具有12-26个碳原子的脂肪酸，R2和R3是氢)的摩尔比为0.5以上至20以下，优选为0.7以上至10以下，更优选为1以上至5以下。
在本发明中，式2的低聚亚烷基胺具体为低聚亚乙基胺。更具体地，式2的低聚亚烷基胺可以为选自二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、六亚乙基七胺、七亚乙基八胺、八亚乙基九胺、九亚乙基十胺、十亚乙基十一胺、十一亚乙基十二胺、十二亚乙基十三胺和十三亚乙基十四胺中的至少一种，但不限于此。优选地，式2的低聚亚烷基胺是选自三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、六亚乙基七胺中的至少一种。
如上所述，当式2的低聚亚烷基胺和式3的脂肪酸烷基酯在上述当量比下进行反应时，通过调节所产生的阳离子脂质中的烃引入比率可合成高纯度的阳离子脂质。
根据本发明的方法，通过使用环境友好且经济的脂肪酸衍生物(如便宜的低聚亚烷基胺和脂肪酸烷基酯)可以以高收率容易地制备阳离子脂质。另外，本发明方法的优点在于，通过上述反应合成的脂质在非极性有机溶剂中的溶解度低，因此容易析出，从而使得合成的产物的纯化方法非常简单。
因此，在另一个优选的实施方案中，本发明还可以包括以下步骤：向通过上述合成方法制备的式1的阳离子脂质中添加非极性有机溶剂，沉淀并分离未反应的材料以纯化阳离子脂质。优选地，该非极性有机溶剂可以是具有4-12个碳原子的烷烃或醚，更优选己烷、庚烷或乙醚，但不限于此。
在另一个优选的实施方案中，本发明还可以包括以下步骤：通过加入非极性有机溶剂溶解由上述合成方法制备的式1的阳离子脂质，向其中添加酸以将作为酸加成盐进入水层的阳离子脂质与有机溶剂分离，中和分离的脂质，用非极性有机溶剂萃取，接着分离和纯化。此外，优选的非极性有机溶剂可以是氯仿或二氯甲烷，但不限于此。
如上所述，由于通过本发明的合成方法制备的式1的阳离子脂质本身具有低的溶解性，容易析出，并显示出相同的引入比率，利用这一点的本发明的纯化方法与常规的阳离子脂质纯化方法相比具有经济、环境友好、简单的优点。
因为低聚亚烷基胺的胺基在中性范围的氢离子浓度(pH)下为带正电荷的形式，而在体内环境中，中性范围的氢离子浓度是正常的，所以根据本发明合成和/或纯化的阳离子脂质在细胞中保持带正电荷的状态。因此，阳离子脂质不仅使得在中性pH下(例如在体内)能够与含有带负电荷的核酸的阴离子药物形成复合物，并且能够增加与带负电荷的靶细胞膜的接触。因此，本发明的阳离子脂质可用于生产各种形式的阴离子药物递送制剂，如用于核酸递送应用的脂质体、胶束、乳剂和纳米颗粒。
在下文中，将参照以下实施例更详细地描述本发明。然而，本文中提供这些实施例仅用于说明目的并且不应当被用来以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：1-单油酰基三亚乙基四酰胺的合成
将5.00g(33.34mmol)三亚乙基四胺和2.00g(6.69mmol)油酸甲酯置于圆底烧瓶中，然后使其在氮气下在65℃和磁力棒搅拌下反应5天。
在反应完成后，将反应产物溶解在150mL乙醚中，然后在分液漏斗中将氯化钠(NaCl)加入至30mL 1M氢氧化钠(NaOH)溶液，将反应混合物洗涤三次以除去未反应的三亚乙基四胺。将分液漏斗中的上层有机溶剂层加热并用蒸馏冷凝器减压蒸馏。
通过使用Shodex KF-801和KF-802柱的HP1100系列凝胶色谱在0.5％v/v三甲胺-四氢呋喃流动相中在1mL/min的流速下分析最终得到的产物。分析结果如图1所示。另外，用Bruker AVANCE 400DPX 1H核磁共振光谱仪在氘代氯仿中分析引入油酰基的程度。使用安捷伦科技646三重四极杆质谱仪分析在MeOH:5mM甲酸铵-0/25％甲酸(70:30)的条件下合成的阳离子脂质的分子量。通过以上分析，证实了油酰基被引入到三亚乙基四胺的一个末端。产率为73.8％，并且1.1当量的油酰基被引入三亚乙基四胺中。基于GPC，确认纯度为96.7％。
实施例2：1,6-二油酰基三亚乙基四酰胺的合成
将0.50g(3.34mmol)三亚乙基四胺和2.00g(6.69mmol)油酸甲酯置于圆底烧瓶中，然后使其在氮气下在65℃和磁力棒搅拌下反应5天。
在反应完成后，将15mL己烷加入到反应产物中以沉淀1,6-二油酰基三亚乙基四酰胺并萃取未反应的油酸甲酯，以上过程重复3次。将沉淀的脂质进行沉淀，通过离心与己烷分离，回收并真空干燥。
以与实施例1中相同的方式通过凝胶色谱法、质子核磁共振谱和质谱测定纯化的阳离子脂质的分子量和油酰基的引入程度，图1和图2分别显示凝胶色谱和质子核磁共振谱的结果。产率为79.9％，2.06当量的油酰基被引入到三亚乙基四胺中。基于GPC，确认纯度为95.7％。
实施例3：1,3,6-三油酰基三亚乙基四酰胺的合成
通过进一步使实施例2中合成的1,6-二油酰基三亚乙基四酰胺与油酸甲酯反应合成1,3,6-三油酰基三亚乙基四酰胺。具体而言，将400mg(578.3mmol)1,6-二油酰基三亚乙基四酰胺和173.2mg(578.3mmol)油酸甲酯溶于100mL二甲基甲酰胺中，然后使其在氮气下、在回流、搅拌和90℃的温度下反应5天。
在反应完成后，将反应产物真空干燥以除去二甲基甲酰胺，然后加入50mL己烷以沉淀未反应的1,6-二油酰三亚乙基四酰胺，然后离心。接着，将分离的上清液真空干燥，向其中加入10mL 1M氯化氢(HCl)溶液，将合成的1,3,6-三油酰基三亚乙基四酰胺转化为单HCl盐的形式(1,3,6-三油酰基三亚乙基四酰胺·1HCl)。此后，向其中加入50mL氯仿，在分液漏斗中萃取并除去未反应的油酸甲酯。用氢氧化钠中和溶解有阳离子脂质的酸性水溶液，用氯仿萃取脂质并真空干燥。
以与实施例1中相同的方式通过凝胶色谱法、质子核磁共振谱和质谱测定纯化的最终得到的产物的分子量和引入油酰基团的程度。凝胶色谱法的结果示于图1中。确认产率为47.5％，并且2.94当量的油酰基与三亚乙基四胺键合。基于GPC，确认纯度为94.3％。
实施例4：四油酰基三亚乙基四酰胺的合成
将0.50g(3.34mmol)三亚乙基四胺和8.00g(26.76mmol)油酸甲酯置于圆底烧瓶中，然后使其在氮气下在65℃和磁力棒搅拌下反应5天。
在反应完成后，将15mL己烷加入到反应产物中以沉淀四油酰基三亚乙基四酰胺并萃取未反应的油酸甲酯，以上过程重复3次。对沉淀的四油酰基三亚乙基四酰胺脂质进行沉淀，通过离心从己烷中分离，回收并真空干燥。
以与实施例1中相同的方式通过凝胶色谱法、质子核磁共振谱和质谱测定纯化的阳离子脂质的分子量和油酰基团的引入程度。图1和图3分别显示凝胶色谱法和质子核磁共振谱的结果。产率为89.1％，并且4.05当量的油酰基被引入到三亚乙基四胺中。基于GPC，确认纯度为99.4％。

Claims (16)

1.制备由式1表示的阳离子脂质的方法，其包括使由式2表示的低聚亚烷基胺与由式3表示的脂肪酸烷基酯反应以制备式1的阳离子脂质：
[式1]
[公式2]
[公式3]
在式1-3中，
n和m独立地为0-12，条件是1≤n+m≤12，
a和b独立地为1-6，
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、或具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团，条件是R1和R4中的至少一个为具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团，
R为具有11-25个碳原子的饱和或不饱和烃，
R5为具有1-14个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备阳离子脂质的方法，其中将低聚亚烷基胺与脂肪酸烷基酯的摩尔比调节到大于1至20以下，以获得式1的阳离子脂质，其中R1和R4之一为氢，R2和R3为氢。
3.根据权利要求1所述的制备阳离子脂质的方法，其中将脂肪酸烷基酯与低聚亚烷基胺的摩尔比调节到1以上至5以下，以获得式1的阳离子脂质，其中R1和R4独立地为具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团，R2和R3为氢。
4.根据权利要求1所述的制备阳离子脂质的方法，其中将脂肪酸烷基酯与低聚亚烷基胺的摩尔比调节到大于5至20以下，以获得式1的阳离子脂质，其中R1、R2、R3和R4独立地为具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团。
5.制备阳离子脂质的方法，所述阳离子脂质为权利要求1所定义的式(1)的阳离子脂质，其中R1和R4为具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团，R2和R3之一为氢，其中所述方法包括：
使权利要求1中定义的其中R1和R4为具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团且R2和R3为氢的式1的阳离子脂质与权利要求1中定义的式3的脂肪酸烷基酯反应以制备其中R1和R4为具有12-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸基团且R2和R3之一为氢的式1的阳离子脂质。
6.根据权利要求5所述的制备阳离子脂质的方法，其中所述脂肪酸烷基酯与式1的阳离子脂质的摩尔比为0.5以上至20以下。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其中n和m独立地为0-9，条件是1≤n+m≤10。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其中a和b独立地为2-4。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其中R1、R2、R3和R4中的一个或多个独立地为具有14-22个碳原子的不饱和脂肪酸基团。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其中R1、R2、R3和R4中的一个或多个独立地选自月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基、山嵛酰基、二十四烷酰基、二十六烷酰基、肉豆蔻烯酰基、棕榈油酰基、顺-6-十六碳烯酰基、油酰基、亚油酰基、花生四烯酰基、二十碳五烯酰基、顺-13-二十二碳烯酰基、二十二碳六烯酰基和二十六烷酰基。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其中式2的低聚亚烷基胺是低聚亚乙基胺。
12.根据权利要求11所述的制备阳离子脂质的方法，其中所述低聚亚烷基胺选自二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、六亚乙基七胺、七亚乙基八胺、八亚乙基九胺、九亚乙基十胺、十亚乙基十一胺、十一亚乙基十二胺、十二亚乙基十三胺和十三亚乙基十四胺。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其中式2的低聚亚烷基胺和式3的脂肪酸烷基酯在不存在有机溶剂的条件下反应。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的制备阳离子脂质的方法，其还包括在所述反应之后，加入非极性有机溶剂，使阳离子脂质沉淀并将阳离子脂质与未反应的原料分离以纯化阳离子脂质的步骤。
15.根据权利要求14所述的制备阳离子脂质的方法，其中所述非极性有机溶剂为具有4-12个碳原子的烷烃或醚。
16.根据权利要求5所述的制备阳离子脂质的方法，其还包括将阳离子脂质溶解在非极性有机溶剂中，加入酸以将水层中的酸加成盐形式的阳离子脂质与有机溶剂分离，中和分离的阳离子脂质，由此用非极性有机溶剂萃取和纯化中和的阳离子脂质。
CN201680077505.5A 2015-12-30 2016-12-29 选择性合成阳离子脂质的方法 Active CN108473417B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150189843A KR101949453B1 (ko) 2015-12-30 2015-12-30 양이온성 지질의 선택적 합성 방법
KR10-2015-0189843 2015-12-30
PCT/KR2016/015525 WO2017116188A2 (ko) 2015-12-30 2016-12-29 양이온성 지질의 선택적 합성 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108473417A true CN108473417A (zh) 2018-08-31
CN108473417B CN108473417B (zh) 2021-07-02

Family

ID=59225232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680077505.5A Active CN108473417B (zh) 2015-12-30 2016-12-29 选择性合成阳离子脂质的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10793516B2 (zh)
EP (1) EP3398932B1 (zh)
JP (1) JP2019501915A (zh)
KR (1) KR101949453B1 (zh)
CN (1) CN108473417B (zh)
AU (1) AU2016382380B2 (zh)
CA (1) CA3009486C (zh)
DK (1) DK3398932T3 (zh)
ES (1) ES2887597T3 (zh)
PT (1) PT3398932T (zh)
WO (1) WO2017116188A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101396A1 (ja) * 2022-11-09 2024-05-16 ダイキン工業株式会社 撥剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04235148A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Kao Corp アミドの製造方法
US6133199A (en) * 1997-07-30 2000-10-17 Monsanto Company Process and compositions promoting biological effectiveness of exogenous chemical substances in plants
WO2002081410A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Mississippi Chemical Corporation Controlled release fertilizers based on self-assembled molecule coatings
CN102060723A (zh) * 2010-11-23 2011-05-18 湖南师范大学 氨基酸阳离子脂质体纳米颗粒的制备方法
CN102940891A (zh) * 2004-05-05 2013-02-27 赛伦斯治疗公司 脂质、脂质复合物及其应用
JP2014502615A (ja) * 2010-12-30 2014-02-03 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション 陽イオン性脂質を含む陰イオン性薬物伝達体およびその製造方法
CN104826543A (zh) * 2015-05-21 2015-08-12 北京工商大学 一种含烷基酰胺乙基的季铵盐Gemini表面活性剂的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744355A (en) 1994-10-18 1998-04-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research cDNA cloning and expression of human liver estrogen sulfotransferase
CA2461629C (en) * 2003-03-24 2012-05-08 Nof Corporation Paper additive composition and method for producing paper using the same
AU2007303205A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipid containing formulations
WO2013151326A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Method of preparing composition for delivering an anionic drug

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04235148A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Kao Corp アミドの製造方法
US6133199A (en) * 1997-07-30 2000-10-17 Monsanto Company Process and compositions promoting biological effectiveness of exogenous chemical substances in plants
WO2002081410A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Mississippi Chemical Corporation Controlled release fertilizers based on self-assembled molecule coatings
CN102940891A (zh) * 2004-05-05 2013-02-27 赛伦斯治疗公司 脂质、脂质复合物及其应用
CN102060723A (zh) * 2010-11-23 2011-05-18 湖南师范大学 氨基酸阳离子脂质体纳米颗粒的制备方法
JP2014502615A (ja) * 2010-12-30 2014-02-03 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション 陽イオン性脂質を含む陰イオン性薬物伝達体およびその製造方法
CN104826543A (zh) * 2015-05-21 2015-08-12 北京工商大学 一种含烷基酰胺乙基的季铵盐Gemini表面活性剂的制备方法

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAQIANG XU，等: "An expeditious synthesis of a biscyclam with an aromatic linker", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
MING ZHOU，等: "Synthesis of Bis[N,N"-(alkylamideethyl)ethyl] Triethylenediamine Bromide Surfactants and Their Oilfield Application Investigation", 《J SURFACT DETERG》 *
STN: "RN 136428-33-6", 《STN REGISTRY》 *
STN: "RN 874003-46-0", 《STN REGISTRY》 *
STN: "RN 88658-04-2", 《STN REGISTRY》 *
Y.Y. JIANG，等: "Inhibition of Iron Corrosion in HCl Solutions by N-[2-[(2-Aminoethyl) Amino] Ethyl]-9-Octadecenamide", 《CORROSION》 *
段明，等: "含酰胺基Gemini阳离子表面活性剂的合成", 《应用化学》 *
王文喜，等: "N-(N",N"-二甲基)丙基丁二酸单胆固醇酯单酰胺的合成、性质及作为基因载体的研究", 《中国药学杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016382380A1 (en) 2018-07-05
DK3398932T3 (da) 2021-11-01
CN108473417B (zh) 2021-07-02
JP2019501915A (ja) 2019-01-24
AU2016382380B2 (en) 2020-02-06
PT3398932T (pt) 2021-09-06
EP3398932A4 (en) 2019-08-07
CA3009486A1 (en) 2017-07-06
EP3398932A2 (en) 2018-11-07
KR101949453B1 (ko) 2019-02-18
ES2887597T3 (es) 2021-12-23
KR20170079370A (ko) 2017-07-10
CA3009486C (en) 2020-08-25
US20180346410A1 (en) 2018-12-06
WO2017116188A3 (ko) 2017-09-14
WO2017116188A2 (ko) 2017-07-06
US10793516B2 (en) 2020-10-06
EP3398932B1 (en) 2021-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009511629A5 (zh)
CN105478054B (zh) 一种萘酚衍生物季铵盐阳离子表面活性剂及其制备方法
CN108473417A (zh) 选择性合成阳离子脂质的方法
CA2434409A1 (en) Amphiphilic derivatives for the production of vesicles, micelles and complexants, and precursors thereof
CN106008271B (zh) 一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法
CN102060723A (zh) 氨基酸阳离子脂质体纳米颗粒的制备方法
CA3216761A1 (en) Lipid nanomaterials and uses thereof
Gorshkova et al. Water-soluble modified chitosan and its interaction with a polystyrenesulfonate anion
CN108714398B (zh) 一种多聚季铵盐表面活性剂制备方法
EP1919509B1 (de) Hoch verzweigte reagenzien zur modifikation von biopharmazeutika, deren herstellung und anwendung
CN103204963B (zh) 异羟肟酸聚合物的合成方法
CN109161016B (zh) 胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法
NZ743612A (en) Method for selectively synthesizing cationic lipids
CN109836349B (zh) 一种含金刚烷的Gemini表面活性剂及其合成方法
Sournies et al. On the scent of asymmetrical dandelion dendrimers: Part I. Starting materials from the regiospecific aminolysis of N3P3Cl6 by amino-alcohols
CN108048231B (zh) 一种异构化烷基醇酰胺的制备工艺
CN110642898B (zh) 一种n-脂肪酰基氨基酸酰胺糖胺及其制备工艺
Wawro Synthesis and properties of macrocyclic amphiphiles constructed from monodisperse oligo (ethylene glycol)
Rico-Lattes et al. Synthetic neoglycolipids for biological applications: Correlation between their structures and their interactions with membrane proteins
CN110642904B (zh) 一种含氨基酸和葡萄糖的表面活性剂制备方法
Labarre et al. On the scent of spherical dendrimers: Cyclophosphazenic dandelion dendrimers up to the eighth generation
Averin et al. Synthesis of nitrogen-and oxygen-containing macrocycles by palladium-catalyzed amination of 3, 24-bis (6-chloropyridin-2-yloxy) cholane
DE2457874C2 (de) Verfahren zur Herstellung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methyl- und -äthylester
CN116283583A (zh) 一种四氢姜黄素二棕榈酸酯及其合成方法
CN105392775A (zh) 旋光异构体：(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲以及(+)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，它们的药物制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210607

Address after: Seoul, Korea

Applicant after: Sanyang holding Co.

Address before: Seoul, Korea

Applicant before: SAMYANG BIOPHARMACEUTICALS Corp.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant