CN108440427B - 一种锌氟康唑十钒酸盐化合物及应用 - Google Patents

一种锌氟康唑十钒酸盐化合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种锌氟康唑十钒酸盐化合物，它是由下述方法制备的：将Zn(OAc)2·2H2O 0.1~0.3 mmol、NaVO30.3~0.4mmol和fcz0.0.5~1.5 mmol加入5~9mL水中，搅拌0.5~1.5小时；放入聚四氟乙烯反应釜中，放到烘箱，温度115~125℃，恒温时间5~7天，缓慢冷却至室温；生成橘黄色的晶体Zn3(fcz)6V10O28·10H2O，产率为68.9%；2MIC80浓度的锌氟康唑十钒酸盐化合物组麦角固醇含量为0.60±0.028mg/mL，与对照组相比减少了91.95%；Zn3(fcz)6V10O28·10H2O具有促进ERG11高表达的作用，是对照组的14.391倍；本发明利用水热合成技术制备一种新型的锌氟康唑十钒酸盐化合物，具有优异的抗真菌活性，除用于抗人类真菌感染外还可用于涂料、防腐和食品包装等领域。

Description

一种锌氟康唑十钒酸盐化合物及应用
技术领域
本发明涉及属于医药化学技术领域，具体涉及一种锌氟康唑十钒酸盐化合物的制备方法和应用。
背景技术
真菌感染严重威胁人类健康。真菌感染性疾病主要包括侵犯人体浅表真菌病、皮肤真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病。浅部真菌病流行颇广，遍布在世界各地区，在我国也是常见多发病。虽致死率较低，但严重降低了生活质量，危害广泛，具有传染性，容易复发，难根治，在人群中的患病率约为47.6%。随着艾滋病、糖尿病及恶性肿瘤患者等免疫受损人群的不断增多，广谱抗生素、皮质类固醇、化疗药物的大量应用，器官、骨髓移植，侵入性技术的开展，真菌感染的发病率显著增加。目前，临床上常用的治疗真菌感染的药物主要有咪唑类、多烯类、制霉素等，但一些新发现的真菌均对这些药物固有耐药。如氟康唑是治疗真菌感染的一种药物，为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用，克柔念珠菌、部分光滑念珠菌及土曲霉等真菌均对氟康唑天然耐药；两性霉素B为多烯类抗真菌抗生素，通过影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用，临床上用于治疗严重的深部真菌引起的内脏或全身感染，而葡萄牙念珠菌、尖端赛多孢霉等真菌对两性霉素B固有耐药。总体来说，抗真菌药的现状是种类少、耐药增多，开发具有新作用靶点或机制的抗菌剂和改造原有抗菌剂是解决问题的主要方法。
多金属氧酸盐，简称多酸，是由前过渡金属元素，特别是钒，钼，钨元素通过氧连接而成的多阴离子簇，是一类结构确定的纳米尺度的无机簇合物，粒径一般在0.5-6 nm之间。多金属氧酸盐可以分为同多酸和杂多酸。研究表明，多酸化合物具有很高的生物活性，如高选择性的抑制酶功能，体内和体外的抗肿瘤活性，广谱的抗病毒活性、抗转录酶活性（如用于抗 HIV 感染）等。多酸的抗菌活性的相关研究较少，而抗真菌研究就更少。日本的Yamase小组进行了多酸抗细菌研究和王力进行了多酸在农业食品防腐方面的抗真菌研究。Yamase报道多钨酸盐同β–内酰胺类抗生素显示了很强的协同作用，协同抵抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，可以提高β–内酰胺抗生素对MRSA的抗菌活性。我课题组研究显示K13[Ce(SiW11O39)2]·17H2O或K13[Eu(SiW11O39)2]·17H2O化合物对人类致病真菌具有杀菌作用。Yamase报道一例十钒酸盐可以选择性抑制肺炎链球菌，肺链球菌属于细菌，而细菌和真菌属于完全不同种类的致病微生物。而十钒酸盐化合物在相关真菌筛选中并未表现出抗真菌活性。
发明内容
本发明的目的是为解决抗真菌药种类少、耐药增多的问题，而提供一种锌氟康唑十钒酸盐杂化化合物及其制备方法和应用。
一种锌氟康唑十钒酸盐化合物，它的结构式为：Zn3(C13H12ON6F2)6V10O28·10H2O（简写为ZnFLC）；
所述的一种锌氟康唑十钒酸盐化合物，它是由下述方法制备的：
1）将Zn(OAc)2·2H2O 0.1~0.3 mmol、NaVO3 0.3~0.4mmol和 fcz0.0.5~1.5 mmol加入5~9mL水中，搅拌0.5~1.5小时；
2）放入聚四氟乙烯反应釜中，放到烘箱，温度115~125℃，恒温时间5~7天，缓慢冷却至室温；
步骤1）中所述的Zn(OAc)2·2H2O 0.2 mmol、NaVO3 0.36 mmol和 fcz0.1 mmol，水添加7mL，搅拌1小时；
步骤2）中所述的的温度120℃，时间6天。
所述的一种锌氟康唑十钒酸盐化合物在制备抗真菌药物方面的应用；
所述的真菌为白色念珠菌C.albicans、光滑念珠菌C.glabrata、克柔念珠菌C.krusei、近平滑念珠菌C.parapsilosis或热带假丝酵母C. tropicalis；
所述的真菌为真菌耐药株。
本发明提供了一种锌氟康唑十钒酸盐化合物，它的结构式为：Zn3(C13H12ON6F2)6V10O28·10H2O，它的制备方法如下：将Zn(OAc)2·2H2O 0.1~0.3 mmol、NaVO3 0.3~0.4mmol和 fcz0.0.5~1.5 mmol加入5~9mL水中，搅拌0.5~1.5小时；放入聚四氟乙烯反应釜中，放到烘箱，温度115~125℃，恒温时间5~7天，缓慢冷却至室温；生成橘黄色的晶体Zn3(C13H12ON6F2)6V10O28·10H2O产率为68.9%；2MIC80浓度的锌氟康唑十钒酸盐化合物组麦角固醇含量为0.60±0.028mg/mL，与对照组相比减少了91.95%；Zn3(C13H12ON6F2)6V10O28·10H2O具有促进ERG11高表达的作用，是对照组的14.391倍；本发明利用水热合成技术制备一种新型的锌氟康唑十钒酸盐化合物，具有优异的抗真菌活性，除用于抗人类真菌感染外还可用于涂料、防腐和食品包装等领域。
附图说明
图1 化合物结构示意图；
图2 合成化合物的红外光谱（IR）；
图3麦角固醇含量测定的标准曲线，峰面积为纵坐标，麦角固醇标准品浓度为横坐标；
图4 ZnFLC，FLC和溶剂对照组的麦角固醇含量抑制率，麦角固醇含量抑制率为纵坐标，药物类型为横坐标；
图5 实时荧光定量PCR用药组和非用药组的18s的熔解曲线，荧光亮度为纵坐标，温度为横坐标；
图6 实时荧光定量PCR用药组和非用药组的ERG1的熔解曲线，荧光亮度为纵坐标，温度为横坐标；
图7 实时荧光定量PCR用药组和非用药组的ERG7的熔解曲线，荧光亮度为纵坐标，温度为横坐标；
图8 实时荧光定量PCR用药组和非用药组的ERG11的熔解曲线，荧光亮度为纵坐标，温度为横坐标；
图9 实时荧光定量PCR用药组和非用药组的ERG27的熔解曲线，荧光亮度为纵坐标，温度为横坐标；
图10 实时荧光定量PCR用药组和非用药组的ERG28的熔解曲线，荧光亮度为纵坐标，温度为横坐标；
图11 药物相关基因的变化倍数(18s RNA作为参考基因)；2－△△CT为纵坐标，温度为横坐标。
具体实施方式
实施例1 锌氟康唑十钒酸盐化合物ZnFLC的制备
ZnFLC的合成：
1)将Zn(OAc)2·2H2O 0.2 mmol，NaVO3 0.36 mmol和 fcz0.1 mmol加入7mL水中搅拌1小时，放入聚四氟乙烯反应釜中，放到烘箱120 ℃ 恒温6天缓慢冷却至室温后生成橘黄色的晶体Zn3(fcz)6V10O28·10H2O，产率为68.9%。
2）ZnFLC的表征
锌氟康唑十钒酸盐化合物用的单晶数据是在德国布鲁克X-ray衍射仪（singlecrystal X-ray diffraction）上收集，300K，MoK。射线（λ=0.71073Å）。使用φ扫描进行校正。及晶体结构通过SHELEXL-97程序以直接法解出，用全矩阵最小二乘法SHELEXL-97进行精修。非氢原子的温度因子用各向异性进行修正。详细的晶体测定数据见表1，晶体结构见图1 ;锌氟康唑十钒酸盐化合物的晶体属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为a =16.983(2)Å，b= 17.773(2)Å，c = 20.033(3)Å，α = 90o，β = 110.3 (4)o，γ = 90o。结构中含有[V10O28]6-阴离子， [Zn3(fcz)6]6+阳离子和游离的水分子。Zn1离子与来自于两个氟康唑（fcz）的氮原子和三个水分子配位，形成畸变的三角双锥几何构型，Zn2离子与来自于六个fcz的氮原子配位，形成六面体几何配位。[V10O28]6-阴离子与以前报道的十钒酸盐阴离子结构相似。所有的钒原子都是六配位八面体几何构型，十个{VO6}八面体通过共边和共角构成的紧密堆积体系。V-O（终端氧原子）的键长在1.597(5) -1.702(4) Å围内，V-O (桥氧原子) 键长在1.687(4) - 2.325(4) Å范围内，V-O-V 键角从74.3(5)到174.2(4)o。对钒原子的价键计算结果所有钒原子都是+5价。
锌氟康唑十钒酸盐化合物的主要红外吸收峰为(KBr， cm-1)：3126(s)，1768(w)，1600(w)，1617(s)，1505(s)， 1418(s)，1355，1272(s)，1214(s)，1122(s)，1088(w)，1039(w)，986(s)，956(s)，918(s)，815(s)，743(vs)，670(s)，651(vs)，631(vs)，597(vs)，515(vs)，456(vs).化合物红外光谱如图2所示。
Figure 976147DEST_PATH_IMAGE001
实施例2 培养基配制
1、SDA培养基：将39gSDA 粉末加入1000ml 纯化水，115℃、30min加热溶解，通过高压灭菌，待培养基温度降到50℃左右时，倒入灭菌的培养皿中制成平板，将菌株的分离、保存；
2、SDB培养基：24g SDB粉末加入1000ml 纯化水，115℃、30min加热溶解，通过高压灭菌，待培养分装于离心管中保存备用，将菌株的增菌、活化；
3、RPMI-1640液体培养基：10.4g RPMI-1640 粉末和34.53g MOPS，加入900ml 无菌蒸馏水，轻轻搅拌至溶解，用1M NaOH在25℃下，调节pH值至7.0，定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌瓶分装，-20℃保存备用。
实施例3菌株活化
向冻干菌株管中加入0.2ml SDB液基，充分悬浮，制成菌悬液，取0.1ml 液体分别于SDA平板及斜面培养基上35℃、湿度60%进行菌株的活化。
实施例4 ZnFLC的抗真菌活性菌悬液制备
1、活性菌悬液：用含有0.5% Tween-80的；0.9 % 无菌生理盐水制备受试菌悬液，用血细胞计数板将其浓度调至菌悬液浓度为1~3×106 CFU/ml（0.5麦氏单位），作为原液-20℃保存备用；药敏试验时，用RPMI1640 将液基稀释1000倍，至菌悬液浓度为1~3×103CFU/mL。
2、药物贮存液的配制：用含有1%DMSO的培养基将锌氟康唑十钒酸盐化合物配成终浓度为20480μg/mL，用含有1%DMSO的培养基将氟康唑配成终浓度为2560μg/mL；分装1.5ml无菌离心管，置-20℃储藏备用。
3、体外药敏实验
按照美国国家临床试验室标准化委员会（CLSI）颁布的微量稀释法进行药物敏感性实验。所用受试菌为白色念珠菌（C.albicans）、光滑念珠菌（C.glabrata）、克柔念珠菌（C. krusei）、近平滑念珠菌（C.parapsilosis）。白色念珠菌HL 973, HL 963, HL 996, HL27, HL3929, HL3973, HL3863, HL3084, HL3961, HL17034, HL3916, HL3974, HL3970,HL3968，光滑念珠菌HL 981和克柔念珠菌HL 946分离自临床样本，来源为吉林省长春市前卫医院，保藏于公共卫生学院卫生检验教研室。质控菌株为ATCC 90028和 ATCC22019。标准菌株为ATCC750。
微量药敏板的制备：
1）用RPMI1640液作稀释液将待测硅钨酸盐贮存液作10级倍比稀释，将锌氟康唑十钒酸盐化合物起始度定为1024μg /ml，终止浓度定为2μg /ml；以上各药浓度均为2倍应试药物浓度，对应加在无菌的96孔微量培养板中，从第1孔至第10孔浓度由高到低，每孔100μl；第11孔加不含药物RPMI1640液100μl，第12孔加200μl；
2）用微量移液器从第1孔至第11孔，每孔分别加入100μl 菌悬液，第12孔不加；第1孔至第10孔药物终浓度为512μg /ml至1 /ml，第11孔作为生长对照孔，第12孔作为空白对照孔；
3）、用RPMI1640液作稀释液将氟康唑贮存液作10级倍比稀释，使FLC起始浓度为64μg /ml，终止浓度为 0.125μg /ml。
实施例5最低抑菌浓度（MIC）的判定
将接种后的药敏板置微量振荡板上振荡5min，均匀混合后，培养24h，观察受试菌生长情况，并用酶标仪读取结果，测定抑制真菌细胞生长达到80%的药物浓度（MIC80）和抑制真菌细胞生长达到50%的药物浓度（MIC50）。实验结果表明ZnFLZ在20株真菌株中，表现出良好的体外抗真菌活性。ZnFLZ对白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的MIC50值在0.5-32μg/mL，MIC80值在1-128μg/mL。与临床用药氟康唑相比，锌氟康唑十钒酸盐具有更好或相近的抗真菌活性（见表2）。临床分离菌株HL973对FCZ耐药，而对ZnFLZ敏感，因此以HL973为模型，研究ZnFLZ抗真菌的作用机制。
Figure 278952DEST_PATH_IMAGE002
实施例6 念珠菌麦角固醇的高效液相分析（HPLC）
1、将2MIC80浓度的锌氟康唑十钒酸盐化合物作用于白色念珠菌C.albicans HL973，MIC浓度的氟康唑作为阳性对照组，未用药的作为阴性对照组，35℃培养24h，离心后用PBS洗三次，去上清，各取0.5g湿菌，加皂化剂（新鲜配制的含15%NaOH的90%乙醇溶液）6ml和PBS2.5ml，混匀，80℃水浴皂化1h；加石油醚6ml提取3次，提取液用水洗涤后，60℃水浴挥干，加色谱级甲醇溶解残留物。
2、精确称取麦角固醇标准品25mg，用色谱级甲醇稀释，用25ml容量瓶定容，稀释成0.001，0.004，0.015，0.0625，0.25，1mg/ml，进行高效液相色谱检测，测得峰面积，绘制标准曲线。
3、采用岛津高性能液相色谱仪LC-20AB，岛津GL C18色谱柱（250mm×4.6mm， 5μm），流动相为甲醇：水=97:3，流速1mL/min，柱温35℃，检测器为紫外/可见检测器，检测波长282nm。以峰面积为纵坐标，麦角固醇标准品浓度为横坐标，绘制标准曲线（图3），线性回归方程：y = 294919x + 5398（R² = 0.9945）
4、在白色念珠菌HL973实验组，通过高效液相色谱分析，保留时间大约在12.90min，溶剂对照组中麦角固醇的含量是7.46 mg/mL，多金属氧酸盐组ZnFLZ的含量是0.60 mg/mL，氟康唑组的含量是4.30 mg/mL。以上结果表明，与对照组相比，两组药物的麦角固醇含量均明显降低（P<0.05），多金属氧酸盐组ZnFLZ麦角固醇的抑制率是92.02%，氟康唑组麦角固醇的抑制率是42.53%。与氟康唑组相比，多金属氧酸盐ZnFLZ对麦角固醇的抑制效果更强（P<0.05），见图4；可见，ZnFLZ对麦角固醇具有很强的抑制作用，因此，抑制细胞膜上麦角固醇的生物合成可能是ZnFLZ抗真菌的作用机制之一。
实施例7：Real-time PCR法检测麦角固醇合成相关基因的表达
1.菌液样品制备
将临床白念珠菌973以1：100接种至1 ml SDB培养液，于35℃，200 rpm振荡培养16h，活化两次，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至SDB培养液中，用上述方法再次活化16 h后，调整菌液的浓度至1-5×106。分别于20ml上述菌液中加入ZnFLZ 8ug/mL，DMSO1uL，所有菌液中DMSO含量均低于0.5%。于35℃孵箱中，以200rpm振荡培养24小时后，离心收集白念珠菌细胞。
2.Trizol 法抽提细胞中的总RNA.
1）吸尽念珠菌培养基，加入液氮进行研磨，使念珠菌破壁，之后加入1mL TRIZOL，使念珠菌充分溶解，然后将念珠菌吸至1.5mL离心管；
2）将样品在室温下静置5-15分钟，使核酸蛋白复合物完全分离；
3）每管加入0.2mL氯仿盖上盖子，剧烈摇匀15s，然后室温静置3分钟；
4）4℃、12000g离心15分钟，RNA溶解在上层的水层里边，体积大约为50%；
5）将无色层转移到1.5mL的离心管；
6）向其中加入0.5mL异丙醇，-20℃放置20min（miRNA抽提可延长至2小时）；
7）4℃、12000g离心10分钟，移除上清，底部会有白色的RNA；
8）加入无RNA酶的水配制75%的酒精，放在漩涡仪上漩涡20s，然后7500g离心5min；
9）移除上清，空气中静置5-10min，待底部RNA刚好变无色；
10）加入20uL无RNA酶的水，60℃水浴或者金属浴15min；
11）进行反转录或者放在-70℃保存。
3.RNA的定量和检测
取已充分溶解的总RNA，分光光度计读取260nm和280nm的0D值，260nm／280nm 0D值比值(正常范围为1.7-2.2)，并且260nm的0D值X40即为每微升的含量(微克)；将上述测定过0D值的RNA，迅速在1％琼脂糖凝胶上进行电泳，以检测RNA是否有降解。正常电泳图谱有清晰的28s，18s条带，位置正常，并且70℃水浴保温1小时后的电泳图谱与水浴保温前的图谱无明显差异。
4.反转录cDNA的合成
1）在冰浴的试管中加入如下混合物：
Figure 964012DEST_PATH_IMAGE003
2）轻轻混匀后离心3-5s，反应混合物在65℃温浴5min后，冰浴30s，然后离心3-5s。
3）将试管冰浴，再加入如下组分：
Figure 377676DEST_PATH_IMAGE004
4）轻轻混匀后离心3-5s。
5）在PCR仪上按下列条件进行反转录反应
Figure 261318DEST_PATH_IMAGE005
5．Real Time PCR反应
1）引物序列
表3引物序列
Figure 604DEST_PATH_IMAGE006
2）PCR体系中各组分的体积如下：
Figure 969697DEST_PATH_IMAGE007
3）PCR反应条件：
Figure 921472DEST_PATH_IMAGE008
6.实验结果。以Real Time-PcR技术从mRNA水平检测麦角固醇生物合成通路上的前期必须基因ERG1，ERG7，和ERG27，以及ERG28和氟康唑作用靶酶编码基因ERG11的转录水平。以临床白念珠菌973为实验菌株，加药震摇培养24小时，以DMSO为溶剂对照组；以18srRNA做为内参标准，结果应用Lightcycler(Roche Dia印ostics)软件进行分析，结果如图5~10所示；基因表达水平用倍数变化来表示(2－△△CT法)，结果如图11所示；发现锌氟康唑十钒酸盐化合物ZnFLZ具有促进ERG11高表达的作用，是对照组的14.391倍；ERG1、ERG7、ERG27以及ERG28的基因表达水平与未用药组相比，都显著上调。

Claims (6)

1. 一种锌氟康唑十钒酸盐化合物ZnFLC，它的结构式为：Zn3(C13H12ON6F2)6V10O28·10H2O，其中水分子为和Zn1配位水分子和游离水分子，空间群为P21/c，晶胞参数为a =16.983(2)Å，b= 17.773(2)Å，c = 20.033(3)Å，α = 90o，β = 110.3 (4)o，γ = 90o，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种锌氟康唑十钒酸盐化合物的制备方法，
1）将Zn(OAc)2·2H2O 0.1~0.3 mmol、NaVO3 0.3~0.4mmol和 fcz0.05~1.5 mmol加入5~9mL水中，搅拌0.5~1.5小时；
2）放入聚四氟乙烯反应釜中，放到烘箱，温度115~125℃，恒温时间5~7天，缓慢冷却至室温。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述的Zn(OAc)2·2H2O 0.2mmol、NaVO3 0.36 mmol和 fcz0.1 mmol，水添加7mL，搅拌1小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述的的温度120℃，时间6天。
5.权利要求1所述的一种锌氟康唑十钒酸盐化合物在制备抗真菌药物方面的应用，
所述的真菌为白色念珠菌C.albicans、光滑念珠菌C.glabrata、克柔念珠菌C.krusei、近平滑念珠菌C.parapsilosis或热带假丝酵母C. tropicalis。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的真菌为真菌耐药株。
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