CN108434124A - 一种表阿霉素ves复合物和制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种表阿霉素VES复合物和制备方法及其应用，涉及具有抗癌活性的表阿霉素(EPI)与维生素E琥珀酸酯(VES)的复合物及其缓释制剂。其中，所述的维生素E琥珀酸酯能够高度选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，而不对正常细胞造成毒副作用。本发明的复合物纳米粒子可通过共组装和纳米沉淀的方法制备得到，具有缓释药物的特性，可高效摄入肿瘤细胞，在肿瘤治疗领域有较广泛的应用前景。另外，该复合物利用维生素E琥珀酸酯和表阿霉素不同的抗癌机制，发挥强力的协同作用，可降低表阿霉素的给药剂量，从而降低其毒副作用。

Description

一种表阿霉素VES复合物和制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种表阿霉素VES复合物和制备方法及其应用。
背景技术
表阿霉素(EPI)是意大利学者Arcamone等于1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素。表阿霉素主要作用是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。EPI能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。EPI对细胞膜和转运系统均有作用，但最主要的作用部位还是细胞核。另外，EPI对拓扑异构酶II亦有抑制作用。目前，表阿霉素临床主要用于急性白血病和恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤。表阿霉素存在较多不良反应，除可能出现的抗肿瘤药物的一般不良反应外(包括骨髓抑制、胃肠反应、神经毒性)，还可引起严重的局部不良反应，药物外渗可导致局部疼痛、严重组织损害和害死，由于该药的静脉注射时可发生严重的蜂窝组织炎，故不宜直接静脉推注，同时也要避免在小血管中注射或同一条静脉中重复注射。这给临床应用带来了较大的不方便，给患者带来了很大的痛苦。目前，国内外表阿霉素及其盐已有不少产品上市，如：法玛西亚普强(中国)有限公司生产的“法玛新”，浙江海正药业生产的“艾达生”等，剂型一般为冻干粉针，由于药物分子未被包裹，与皮肤和血管组织直接接触，极易造成以上毒副作用。
维生素E具有良好的亲脂性，对于多种溶解性较差的疏水性药物而言，是一种优良的溶剂，另有研究报道，其酯类衍生物维生素E琥拍酸酯(vitamin E succinate，VES)对于多种癌细胞具有抗癌活性，能够有效地抑制肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡等，但对于正常的细胞和组织并没有明显的凋亡诱导作用。体外实验证明，VES可选择性地增加某些化疗药物对于肿瘤细胞的杀伤作用，其可增强表阿霉素对前列腺癌、神经胶质瘤、宫颈癌等的化疗疗效，但并不改变表阿霉素对人正常的成纤维母细胞的作用，同时还可保护骨髓细胞免受表阿霉素的杀伤。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种表阿霉素VES复合物和制备方法及其应用，解决了上述背景技术中药效与毒副作用的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供了一种表阿霉素VES复合物，包括表阿霉素或表阿霉素盐酸盐中的任一种、和维生素E琥珀酸酯，二者的质量比为1:1-1:5。在本发明一较佳实施例中为1:2。
上述一种表阿霉素VES复合物的制备方法，包括如下步骤：将表阿霉素或表阿霉素盐酸盐和VES溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行搅拌混合反应12-24h，获得所述表阿霉素VES复合物有机溶液，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物；其中，所述有机溶剂A包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的至少一种。
在本发明一较佳实施例中，所述去除有机溶剂的方法包括透析法、旋蒸法中的至少一种。
本发明还提供了一种表阿霉素VES复合物纳米粒子，包括表阿霉素或表阿霉素盐酸盐中的任一种、和维生素E琥珀酸酯，二者的质量比为1:1-1:5；所述纳米粒子为球形，粒径为50-300nm。
上述一种表阿霉素VES复合物纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
(1)将表阿霉素或表阿霉素盐酸盐和VES溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行搅拌混合反应12-24h，获得所述表阿霉素VES复合物有机溶液；
(2)用去离子水透析8-24h，获得所述表阿霉素VES复合物纳米粒子；
其中，所述有机溶剂A包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的至少一种。
在本发明一较佳实施例中，所述步骤(2)中用去离子水透析采用的透析袋的截留分子量为1000～10000。
本发明还提供了一种表阿霉素VES复合物缓释制剂，其特征在于：包括如权利要求4所述的一种表阿霉素VES复合物纳米粒子，以及表面活性剂、防冻剂；所述表面活性剂包括泊洛沙姆、DSPE-PEG或DSPE中的任意一种或两种；所述防冻剂包括氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖中的至少一种。
上述一种表阿霉素VES复合物缓释制剂的制备方法为：向表阿霉素VES复合物纳米粒子中加入表面活性剂、防冻剂，经真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂；所述表面活性剂包括泊洛沙姆、DSPE-PEG或DSPE中的任意一种或两种；所述防冻剂包括氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖中的至少一种。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
1.本发明所提供的表阿霉素的复合物在细胞水平具有比表阿霉素显示出更高的活性，毒副作用显著降低。
2.本发明的目的在于提供表阿霉素VES复合物及其缓释制剂，同时以冷冻储存的方法解决其纳米制剂的化学和物理稳定性问题，提高了制剂的货架期。
附图说明
图1为表阿霉素VES复合物纳米粒子形成原理图。
图2为表阿霉素、VES、表阿霉素/VES物理混合物、表阿霉素VES复合物(A)差热分析图，(B)X射线衍射图，(C)紫外分析图，(D)荧光分析图。
图3为表阿霉素、VES、表阿霉素/VES物理混合物、表阿霉素VES复合物核磁氢谱图。
图4为表阿霉素、VES比例为1:1,1:2,1:3时所得表阿霉素VES复合物纳米粒子的粒径分布图。
图5为表阿霉素、VES比例为1:1,1:2,1:3时所得表阿霉素VES复合物纳米粒子的Zeta电位分布图。
图6为表阿霉素VES复合物纳米粒子(A)扫描电镜图，(B)、(C)(D)透射电镜图。
图7为(A)表阿霉素VES复合物纳米粒子体外表阿霉素累积释放图，(B)表阿霉素VES复合物纳米粒子体外VES累积释放图。
图8为表阿霉素、VES、表阿霉素VES复合物纳米粒子的细胞毒性评价图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
本实施例的一种表阿霉素VES复合物，表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和VES(即维生素E琥珀酸酯)的质量比为1:1。
上述复合物的制备方法为：将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和3mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于20℃下进行搅拌混合反应12h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液；去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物；
一种表阿霉素VES复合物纳米粒子的制备方法为：将上述复合物有机溶剂(或复合物)用去离子水透析8h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
一种表阿霉素VES复合物缓释制剂的制备方法为：向上述表阿霉素VES复合物纳米粒子溶液中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得所述表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例2
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和6mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于20℃下进行搅拌混合反应12h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析8h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒子溶液中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例3
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和9mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于20℃下进行搅拌混合反应12h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析8h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒子中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例4
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和6mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于40℃下进行搅拌混合反应12h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析8h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒子溶液中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例5
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和6mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于30℃下进行搅拌混合反应18h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析8h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒溶液子中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例6
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和6mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于30℃下进行搅拌混合反应18h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析16h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物自组装纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒子溶液中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例7
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和6mg VES溶解于10mL乙醇中，于30℃下进行搅拌混合反应18h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析16h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒溶液子中加入泊洛沙姆和氯化钠，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
实施例8
将3mg表阿霉素(或表阿霉素盐酸盐)和6mg VES溶解于10mL二甲基甲酰胺中，于30℃下进行搅拌混合反应18h，获得表阿霉素VES复合物有机溶液，然后用去离子水透析16h,透析采用的透析袋的截留分子量为3500，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物纳米粒子。
之后向表阿霉素VES复合物纳米粒子中加入泊洛沙姆和右旋糖酐，真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
请参阅图1、图2、图3，可以看出按照图1提供的方法得到的表阿霉素VES复合物不是表阿霉素和VES简单的物理混合。
请参阅图4、图5、图6，图4为表阿霉素、VES比例分别为1:1,1:2,1:3时所得表阿霉素VES复合物纳米粒子的粒径分布图。图5为表阿霉素、VES比例分别为1:1,1:2,1:3时所得表阿霉素VES复合物纳米粒子的Zeta电位分布图。图6为表阿霉素VES复合物纳米粒子(A)扫描电镜图，(B)、(C)、(D)透射电镜图。可以看出表阿霉素VES复合物纳米粒子为球形，粒径分布范围为50-300nm，表阿霉素、VES比例为1:2时所得表阿霉素VES复合物纳米粒子的平均粒径为100nm，Zeta电位为-26mV。
请参阅图7，图7为(A)表阿霉素VES复合物纳米粒子体外表阿霉素累积释放图，(B)表阿霉素VES复合物纳米粒子体外VES累积释放图。可以看出在pH为5.0时，表阿霉素和VES的释放都更快，起到了在肿瘤环境中快速释放药物的作用。
请参阅图8，图8为表阿霉素、VES、表阿霉素VES复合物纳米粒子的细胞毒性评价图。可以看出表阿霉素、VES为1:2时所得表阿霉素VES复合物纳米粒子对肿瘤细胞毒性更大，说明表阿霉素VES复合物纳米粒子提高了药效。
本领域技术人员可知，当本发明的技术参数在如下范围内变化时，可以预期得到与上述实施例相同或相近的技术效果：
一种表阿霉素VES复合物，包括表阿霉素或表阿霉素盐酸盐中的任一种、和维生素E琥珀酸酯，二者的质量比为1:1-1:5，优选为1:2。
上述一种表阿霉素VES复合物的制备方法，包括如下步骤：将表阿霉素或表阿霉素盐酸盐和VES溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行搅拌混合反应12-24h，获得所述表阿霉素VES复合物有机溶液，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物；其中，所述有机溶剂A包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的至少一种。所述去除有机溶剂的方法包括透析法、旋蒸法中的至少一种。
一种表阿霉素VES复合物纳米粒子，由上述复合物或复合物有机溶液制备而成，所述纳米粒子为球形，粒径为50-300nm。
上述纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：将上述表阿霉素VES复合物溶解于有机溶液A中(或直接取中间产物表阿霉素VES复合物有机溶液)，然后用去离子水透析8-24h，获得所述表阿霉素VES复合物纳米粒子；去离子水透析采用的透析袋的截留分子量为1000～10000。
一种表阿霉素VES复合物缓释制剂，包括上述纳米粒子，以及表面活性剂、防冻剂；所述表面活性剂包括泊洛沙姆、DSPE-PEG或DSPE中的任意一种或两种；所述防冻剂包括氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖中的至少一种。
上述缓释制剂的制备方法为：向表阿霉素VES复合物纳米粒子中加入表面活性剂、防冻剂，经真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种表阿霉素VES复合物，其特征在于：包括表阿霉素或表阿霉素盐酸盐中的任一种、和维生素E琥珀酸酯，二者的质量比为1:1-1:5。
2.根据权利要求2所述的一种表阿霉素VES复合物，其特征在于：所述表阿霉素或表阿霉素盐酸盐中的任一种、和维生素E琥珀酸酯，二者的质量比为1:2。
3.一种表阿霉素VES复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将表阿霉素或表阿霉素盐酸盐和VES溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行搅拌混合反应12-24h，获得所述表阿霉素VES复合物有机溶液，去除有机溶液得到表阿霉素VES复合物；其中，所述有机溶剂A包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种表阿霉素VES复合物的制备方法，其特征在于：所述去除有机溶剂的方法包括透析法、旋蒸法中的至少一种。
5.一种表阿霉素VES复合物纳米粒子，其特征在于：包括表阿霉素或表阿霉素盐酸盐中的任一种、和维生素E琥珀酸酯，二者的质量比为1:1-1:5；所述纳米粒子为球形，粒径为50-300nm。
6.如权利要求5所述的一种表阿霉素VES复合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将表阿霉素或表阿霉素盐酸盐和VES溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行搅拌混合反应12-24h，获得所述表阿霉素VES复合物有机溶液；
(2)用去离子水透析8-24h，获得所述表阿霉素VES复合物纳米粒子；
其中，所述有机溶剂A包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中用去离子水透析采用的透析袋的截留分子量为1000～10000。
8.一种表阿霉素VES复合物缓释制剂，其特征在于：包括如权利要求4所述的一种表阿霉素VES复合物纳米粒子，以及表面活性剂、防冻剂；所述表面活性剂包括泊洛沙姆、DSPE-PEG或DSPE中的任意一种或两种；所述防冻剂包括氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖中的至少一种。
9.如权利要求8所述的一种表阿霉素VES复合物缓释制剂的制备方法，其特征在于：向表阿霉素VES复合物纳米粒子中加入表面活性剂、防冻剂，经真空冷冻干燥后获得表阿霉素VES复合物缓释制剂；所述表面活性剂包括泊洛沙姆、DSPE-PEG或DSPE中的任意一种或两种；所述防冻剂包括氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖中的至少一种。
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