CN108431040A - 利培酮的抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结合至利培酮的抗体或其结合片段，其可用于检测样品中的利培酮，诸如在竞争性免疫测定方法中。所述抗体或其片段可用于利培酮的床旁检测用的侧流测定装置中，包括在单个侧流测定装置中的阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利培酮的多重检测。

Description

利培酮的抗体及其用途
序列表
本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且所述序列表据此全文以引用方式并入本文。所述ASCII副本创建于2016年12月12日，命名为PRD3397USNP_SL.txt，并且大小为8,453字节。
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2015年12月17日的美国临时申请序列号62/268,898的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及免疫测定的领域，并且具体地涉及结合至利培酮的抗体，所述抗体可用于检测利培酮的免疫测定中。
背景技术
精神分裂症是一种慢性且使人衰弱的精神疾病，影响了约0.45％-1％的世界人口(van Os,J.；Kapur,S.“Schizophrenia”Lancet 2009,374,635-645)。治疗的主要目的是实现对精神症状的持续缓解、降低复发的风险和后果并且改善患者机能和总体生活质量。虽然许多患有精神分裂症的患者能够用可用的抗精神病药物实现症状稳定性，但对药物的低遵从性是在每日施用的口服药物下复发的常见原因。多项探索不依从性的后果的研究(Abdel-Baki,A.；Ouellet-Plamondon,C.；Malla,A.“Pharmacotherapy Challenges inPatients with First-Episode Psychosis”Journal of Affective Disorders 2012,138,S3-S14)示出不按处方服用其药物的患有精神分裂症的患者具有较高的复发率、入院率和自杀率以及增加的死亡率。据估计，40％至75％的患有精神分裂症的患者难以遵从每日口服治疗方案(Lieberman,J.A.；Stroup,T.S.；McEvoy,J.P.；Swartz,M.S.；Rosenheck,R.A.；Perkins,D.O.；Keefe,R.S.E.；Davis,S.M.；Davis,C.E.；Lebowitz,B.D.；Severe,J.；Hsiao,J.K.“Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with ChronicSchizophrenia”New England Journal of Medicine 2005,353(12),1209-1223)。
治疗药物监测(TDM)是对药物，包括抗精神病药物的血清或血浆浓度的量化，以用于治疗监测和优化。这种监测允许例如识别未遵从其药物方案、未达到治疗剂量、在治疗剂量下无响应、具有次优耐药性、具有药代动力学药物-药物相互作用或具有导致不适当的血浆浓度的异常代谢的患者。患者吸收、分布、代谢以及排出抗精神病药物的能力存在相当大的个体差异。此类不同可由并发疾病、年龄、伴随药物或遗传特性引起。不同的药物制剂也可影响抗精神病药物的代谢。TDM允许针对个体患者进行剂量优化，从而改善治疗和功能结果。TDM还允许处方临床医生确保对处方剂量的依从性且确保达到有效血清浓度。
至今，用于确定抗精神病药物的血清或血浆浓度的水平的方法涉及液相色谱(LC)与UV或质谱检测的联用以及放射免疫测定的使用(参见，例如，Woestenborghs等人，1990，Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis中的“On the selectivity ofsome recently developed RIA's”20:241-246，Analysis of Drugs and Metabolites,Including Anti-infective Agents；Heykants等人，1994，“The Pharmacokinetics ofRisperidone in Humans:A Summary”，J Clin Psychiatry 55/5，增刊：13-17；Huang等人，1993，“Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and theprolactin response in healthy subjects”，Clin Pharmacol Ther 54：257-268)。放射免疫测定检测利培酮和帕潘立酮中的一者或两者。Salamone等人在美国专利8,088,594中公开了使用检测利培酮和帕潘立酮二者，但不检测药理学上非活性代谢物的抗体的利培酮的竞争性免疫测定。针对特定免疫原开发了竞争性免疫测定中使用的抗体。ID Labs Inc.(London，Ontario，Canada)出售了针对奥氮平(另一种精神病药物)的ELISA，其也利用了竞争性格式。使用说明指示测定被设计用于筛选目的并且旨在用于法医或研究用途，并且具体地不旨在用于治疗用途。使用说明推荐所有阳性样品应当利用气相色谱/质谱(GC-MS)来确认，并且指示所使用的抗体检测奥氮平和氯氮平(参见ID Labs Inc.，“InstructionsFor Use Data Sheet IDEL-F083”，修订日期2011年8月8日)。这些方法中的一些，即HPLC和GC/MS可能是昂贵且劳动密集型的，并且通常仅在具有适当设备的大型或专业实验室中执行。
存在对用于测定抗精神病药物的含量的其它方法的需要，具体地讲可在处方临床医生办公室(在可相应地以更加及时的方式调整对个体患者的治疗的情况下)和缺乏LC或GC/MS设备或需要快速测试结果的其它医疗设施中执行的方法。
发明内容
本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且其为选自下列的分离的抗体或其结合片段：a)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其结合片段，所述轻链可变区域包含选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:7的氨基酸序列；b)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述重链可变区域包含选自SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:8的氨基酸序列；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；以及d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区域。
本发明还涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮并且竞争能够结合上文鉴定的分离的抗体或其结合片段的表位，并且该表位与上文鉴定的抗体或其结合片段结合的表位相同。
在一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且其包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ IDNO:4或SEQ ID NO:8具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:8具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明的分离的抗体或其结合片段的附加实施方案为：分离的抗体或其结合片段，其包含轻链可变区域和重链可变区域，其中所述轻链可变区域选自：a)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54的互补决定区域1(CDR1)序列，包含SEQID NO:3的氨基酸残基70至76的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117的CDR3序列；以及b)包含下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基44至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基70至76的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基109至117的CDR3序列；并且其中所述重链可变区域选自：a)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128的CDR3序列；以及b)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基69至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基118至128的CDR3序列。
本发明的分离的抗体或其结合片段可提供于测定试剂盒或测定装置中，其中目前优选的装置是为床旁分析提供的侧流测定装置。
在优选的实施方案中，分离的抗体为单克隆抗体。在一些优选的实施方案中，所述抗体结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、scFv、微抗体和双价抗体片段。
本发明还提供一种检测样品中的利培酮的方法。所述方法包括：(i)使样品与用可检测的标记物标记的根据本发明所述的分离的抗体或其结合片段接触，其中标记的抗体和存在于所述样品中的利培酮形成标记的复合物；以及(ii)检测所述标记的复合物，从而检测所述样品中的利培酮。
还提供用于检测样品中的利培酮的竞争性免疫测定方法。所述方法包括：(i)使样品与根据本发明的分离的抗体或其结合片段以及与利培酮或利培酮的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体或其结合片段和所述利培酮或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品利培酮与所述利培酮或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体或其结合片段而竞争；以及(ii)检测所述标记，从而检测所述样品中的利培酮。
由下文的优选实施方案的详细描述，本发明更多的目的、特征和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1示出了由利培酮克隆2E12-1生成的竞争性ELISA结果。
图2A和2B示出了由利培酮克隆7A8-1生成的竞争性ELISA结果。
图3A和3B示出了由利培酮克隆7A8-1(图3A)和2E12-1(图3B)生成的竞争性ELISA结果。
图4示出了在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定格式。
图5示出了由利培酮抗体生成的典型剂量响应曲线。
图6示出了根据本发明的侧流测定装置的芯片设计。
图7示出了由抗体5C7和标记阿立哌唑竞争性结合配偶体生成的阿立哌唑阳性对照的典型剂量响应曲线。
图8示出了由抗体4G9-1和标记奥氮平竞争性结合配偶体生成的奥氮平阳性对照的典型剂量响应曲线。
图9示出了由抗体11和标记喹硫平竞争性结合配偶体生成的喹硫平阳性对照的典型剂量响应曲线。
图10示出了由抗体5-9和标记利培酮竞争性结合配偶体生成的利培酮阳性对照的典型剂量响应曲线。
图11示出了在标记阿立哌唑竞争性结合配偶体的存在下，由阿立哌唑抗体5C7生成的包含阿立哌唑的样品的典型剂量响应曲线，与奥氮平、喹硫平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图12示出了在标记奥氮平竞争性结合配偶体的存在下，由奥氮平抗体4G9-1生成的包含奥氮平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图13示出了在标记喹硫平竞争性结合配偶体的存在下，由喹硫平抗体11生成的包含喹硫平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图14示出了在标记利培酮竞争性结合配偶体的存在下，由利培酮抗体5-9生成的包含利培酮的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或喹硫平在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图15示出了在标记阿立哌唑竞争性结合配偶体的存在下，由阿立哌唑抗体5C7生成的包含阿立哌唑的样品的典型剂量响应曲线，与奥氮平、喹硫平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图16示出了在标记奥氮平竞争性结合配偶体的存在下，由奥氮平抗体4G9-1生成的包含奥氮平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图17示出了在标记喹硫平竞争性结合配偶体的存在下，由喹硫平抗体11生成的包含喹硫平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图18示出了在标记利培酮竞争性结合配偶体的存在下，由利培酮抗体5-9生成的包含利培酮的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或喹硫平在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图19示出了作为阳性对照生成的阿立哌唑剂量响应曲线与以多重格式生成的阿立哌唑剂量响应曲线的比较结果。
图20示出了作为阳性对照生成的奥氮平剂量响应曲线与以多重格式生成的奥氮平剂量响应曲线的比较结果。
图21示出了作为阳性对照生成的喹硫平剂量响应曲线与以多重格式生成的喹硫平剂量响应曲线的比较结果。
图22示出了作为阳性对照生成的利培酮剂量响应曲线与以多重格式生成的利培酮剂量响应曲线的比较结果。
具体实施方式
应当理解，本发明并非仅限于特定的方法、试剂、化合物、成分、或生物系统，当然，所述方法、试剂、化合物、成分、或生物系统可发生变化。另外应当了解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在进行限制。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义。
以下术语用于描述两个或更多个多核苷酸或氨基酸序列之间的序列关系：“参考序列”、“比较窗”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”、“实质同一性”、“相似性”和“同源性”。“参考序列”是用作序列比较的基础的限定序列；参考序列可以为较大序列的子集，例如序列表中给出的全长cDNA或基因序列的片段，或可包含完整的cDNA或基因序列；参考序列可包含如序列表中给出的编码蛋白质的完整氨基酸序列的片段，或可包含编码蛋白质的完整氨基酸序列。一般来讲，参考序列为至少18个核苷酸或6个氨基酸的长度，经常为至少24个核苷酸或8个氨基酸的长度，或通常为至少48个核苷酸或16个氨基酸的长度。因为两个多核苷酸或氨基酸序列可各自(1)包含在两个分子之间类似的序列(即，完整核苷酸或氨基酸序列的一部分)，并且(2)还可包含在两个多核苷酸或氨基酸序列之间相异的序列，两个(或更多个)分子之间的序列比较通常通过在“比较窗”上比较两个分子的序列以鉴定并比较具有序列相似性的局部区域来进行。
如本文所用，“比较窗”是指至少18个连续核苷酸位置或6个氨基酸的概念性片段，其中多核苷酸序列或氨基酸序列可与至少18个连续核苷酸或6个氨基酸的参考序列进行比较，并且其中如与参考序列(其不包含添加或缺失)相比，比较窗中的多核苷酸序列或氨基酸序列的部分可包含20％或更少的添加、缺失、置换等(即，空位)以最佳比对两个序列。用于比对比较窗的最佳序列比对可通过下列方法来进行：Smith和Waterman，Adv.Appl.Math2:482(1981)的局部同源性算法，Needlemen和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)的同源比对算法，Pearson和Lipman，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444(1988)的相似性搜索方法，以及这些算法的计算机化具体实施(Wisconsin Genetics软件包7.0版(GeneticsComputer Group,575Science Dr.,Madison,WI)中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，以及Geneworks或MacVector软件包)，或检查，并且选择由各种方法生成的最佳比对(即，得到比较窗范围内的最高同一性百分比)。
术语“序列同一性”指的是：在比较窗口上两个多核苷酸或氨基酸序列是相同的(即在核苷酸对核苷酸或氨基酸残基对氨基酸残基的基础上)。术语“序列同一性百分比”通过如下方式计算：在比较窗口上比较两个最佳比对的序列，确定在两个序列中出现相同核酸碱基(例如A、T、C、G、或U)或氨基酸残基的位置的数目以得到匹配的位置的数目，将匹配的位置的数目除以比较窗口中位置的总数目(即窗口尺寸)，然后将结果乘以100以得到序列同一性百分比。如本文所用，术语“实质同一性”或“基本上相同”表示多核苷酸或氨基酸序列的一种特性，其中当与参考序列在至少18个核苷酸(6个氨基酸)位置的比较窗口上，具体地讲在至少18-48个核苷酸(6-16个氨基酸)位置的比较窗口上，经常在至少24-48个核苷酸(8-16个氨基酸)位置的窗口进行比较时，多核苷酸或氨基酸序列包含具有至少85％序列同一性，优选至少85％至99％序列同一性，更优选地90％至95％序列同一性，具体地优选至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、或95％序列同一性，更通常地至少96％、97％、98％或99％序列同一性的序列，其中通过在比较窗上比较参考序列和可能包含缺失或添加的序列计算出序列同一性百分比，这些序列可包括的缺失或添加总计为参考序列的20％或更少。参考序列可以是较大序列的子集。当用于描述多肽时，术语“相似性”通过比较一个多肽的氨基酸序列和保守氨基酸置换与第二多肽的序列来确定。当用于描述多核苷酸时，术语“同源”是指在最佳比对和比较时，两个多核苷酸或其指定的序列在至少70％的核苷酸、优选地至少70％至99％，通至少75％至99％，具体地讲75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％，还优选地至少96％、97％、98％、99％的核苷酸中是相同的，并且具有适当的核苷酸插入或缺失。
如本文所用，“标记”、“检测分子”、“报告基因”或“可检测的标记物”是产生或能诱导产生可检测信号的任何分子。标记可以缀合至分析物、免疫原、抗体或其它分子诸如受体或可结合至受体的分子，诸如配体，具体地讲半抗原或抗体。标记可直接附接或使用连接或桥联部分间接附接。标记的非限制性示例包括放射性同位素(例如，125I)、酶(例如β-半乳糖苷酶、过氧化物酶)、酶片段、酶底物、酶抑制剂、辅酶、催化剂、荧光团(例如，罗丹明、荧光素异硫氰酸酯或FITC，或Dylight649)、染料、化学发光剂和发光剂(例如，二氧杂环丁烷、虫荧光素)或敏化剂。
本发明提供结合至利培酮的分离的抗体。本发明还提供了包含所述抗体的测定试剂盒和测定装置。还提供了检测样品中利培酮的方法，包括竞争性免疫测定方法。
在一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且其为选自下列的分离的抗体或其结合片段：a)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其结合片段，所述轻链可变区域包含选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:7的氨基酸序列；b)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述重链可变区域包含选自SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:8的氨基酸序列；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；以及d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区域。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮并竞争能够结合下列的表位：a)分离的抗体或其结合片段，其包含含有选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区域，以及含有选自SEQID NO:4和SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区域；b)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；以及c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区域，并且其与由那些鉴定的抗体所结合的表位相同。
本发明抗体的优选实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链可变区域的抗体。本发明抗体的另一优选实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的重链可变区域的抗体。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:8具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:8具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，以及重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQID NO:4具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQID NO:3具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQ ID NO:4具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在又一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:7具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，以及重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQID NO:8具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQID NO:7具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQ ID NO:8具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明的分离的抗体或其结合片段的另外优选的实施方案为：抗体或其结合片段，其包含轻链可变区域和重链可变区域，其中所述轻链可变区域选自：a)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54的互补决定区域1(CDR1)序列，包含SEQID NO:3的氨基酸残基70至76的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117的CDR3序列；以及b)包含下列的轻链可变区域：具有SEQ ID NO:7的氨基酸残基44至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基70至76的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基109至117的CDR3序列；并且其中所述重链可变区域选自：a)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128的CDR3序列；以及b)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基69至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基118至128的CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的附加优选实施方案为：1)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基70至76的轻链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列；以及2)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基44至54的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基70至76的轻链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基109至117的轻链CDR3序列；包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的附加优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基70至76的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的另一优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基44至54的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基70至76的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基109至117的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的进一步细节提供于下文标题为“抗体”的章节中。
本发明还提供了包含抗体或其结合片段的测定试剂盒，以及包含抗体或其结合片段的测定装置。优选地，所述测定装置为侧流测定装置。所述测定试剂盒和测定装置的进一步细节提供于下文标题为“测定试剂盒和装置”的章节中。
本发明还提供一种检测样品中的利培酮的方法。所述方法包括：(i)使样品与用可检测的标记物标记的根据本发明的抗体或其结合片段接触，其中标记的抗体或其结合片段和存在于所述样品中的利培酮形成标记的复合物；以及(ii)检测所述标记的复合物，从而检测所述样品中的利培酮。根据本发明的检测利培酮的方法的进一步细节提供于下文标题为“免疫测定方法”的章节中。
还提供用于检测样品中的利培酮的竞争性免疫测定方法。所述方法包括：(i)使样品与根据本发明的抗体或其结合片段以及与利培酮或利培酮的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体或其结合片段和所述利培酮或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品利培酮与所述利培酮或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体或其结合片段而竞争；以及(ii)检测所述标记，从而检测样品利培酮。根据本发明的检测利培酮的竞争性免疫测定方法的进一步细节提供于下文标题为“免疫测定方法”的章节中。
在本发明的一个优选实施方案中，利培酮的检测伴随检测除利培酮之外的一种或多种分析物。优选地，所述一种或多种分析物为除利培酮之外的抗精神病药物，并且更优选地，所述除利培酮之外的抗精神病药物选自：阿立哌唑、帕潘立酮、喹硫平、奥氮平、以及它们的代谢物。
如本文所讨论的，本发明的抗体或其结合片段可用于测定中以检测患者样品中抗精神病药物的存在和/或量。此类检测允许治疗药物监测，从而能够实现其所有的有益效果。抗精神病药物含量的检测可用于许多目的，每个目的代表本发明的另一个实施方案，其包括：确定患者对处方治疗的遵从性或依从性；用作确定患者是否应从口服抗精神病药方案转变成长效可注射抗精神病药方案的决策工具；用作确定是否应增大或减小口服或可注射抗精神病药的剂量水平或给药间隔以确保达到或维持有效或安全药物水平的决策工具；用作通过提供达到最小pK水平的证据而引发抗精神病药物治疗的辅助手段；用于确定多种制剂中或来自多种来源的抗精神病药物的生物等效性；用于评估复方用药和潜在药物-药物相互作用的影响；和用作患者应当被排除或被包括在临床试验中的指示，以及用作对临床试验药物要求的遵从性的后续监测的辅助手段。
抗体
本发明提供结合至利培酮的分离的抗体。术语“抗体”是指能够结合抗原或其部分(根据本发明，能够结合至抗精神病药物或其代谢物)的特异性蛋白质。抗体响应于通过注射引入宿主中，例如动物或人体中的免疫原而产生。通用术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体和抗体片段。
“抗体”或“抗原结合抗体片段”是指完整的抗体或其与完整的抗体竞争结合的片段。一般来讲，当解离常数小于或等于1μM，优选地小于或等于100nM，并且最优选地小于或等于10nM时，抗体或抗原结合抗体片段被称为特异地结合抗原。可通过本领域技术人员已知的方法来测量结合，其示例为使用BIAcoreTM器械。
抗体由两条重链和两条轻链组成。每条重链均具有一个可变域或区域(VH)，之后是恒定域或区域(CH1)、铰链区域以及另外两个恒定域或区域(CH2和CH3)。每条轻链均具有一个可变域或区域(VL)和一个恒定域或区域(CL)。重链和轻链的可变域或区域形成了抗体的互补位(类似于锁的结构)，其对特定的表位(相似地类似于钥匙)具有特异性，从而允许互补位和表位精确地结合在一起。在可变域内，β链的可变环(轻链和重链上各有三个)负责结合至抗原。这些环被称为互补决定区域(CDR，即CDR1、CDR2和CDR3)。
抗体片段包括完整抗体的一部分，优选地完整抗体的抗原结合区或可变区域。结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双价抗体；微抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFV)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。除“双特异性”或“双功能性”抗体之外的抗体应理解为其结合位点中的每一个是相同的。
如本文所用，“表位”包括任何能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合的蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团，例如氨基酸或糖侧链组成，且通常具有特定的三维结构特征，以及比电荷特征。如果通过本领域技术人员熟知的方法中的任一种(诸如上述的BIAcoreTM方法)表明一种抗体在竞争结合测定中与第二抗体竞争，则两种抗体被称为“结合相同的表位”(“竞争”)。就半抗原(诸如利培酮或其它抗精神病药物)而言，可通过将半抗原缀合至免疫原性载体而针对非抗原性的半抗原分子生成抗体。然后生成识别由半抗原所限定的“表位”的抗体。
当用于抗体的语境中时，“分离的”是指“人为地”从任何天然状态改变；即是指，如果其存在于自然界中，则其已从原始环境中改变或移除，或两者兼有。例如，以其天然状态天然地存在于活体动物中的天然存在的抗体不是“分离的”，但是与其天然状态的共存材料分开的相同抗体是“分离的”，正如本文中所用的术语。抗体可存在于不是天然存在的组合物的组合物，诸如免疫测定试剂中，并且其中仍然使分离的抗体保留在如本文所用的该术语的含义内。
“交叉反应性”是指抗体与不用于诱导该抗体的抗原的反应。
单克隆抗体可以通过Kohler和Milstein的公认杂交瘤方法产生，例如Nature256:495-497(1975)。杂交瘤方法通常涉及免疫宿主或来自宿主的淋巴细胞，收获分泌淋巴细胞或具有分泌淋巴细胞潜力的单克隆抗体，将淋巴细胞与永生化细胞融合，并选择分泌所需单克隆抗体的细胞。
单克隆抗体也可以通过重组方法产生，如美国专利4,166,452中所述。编码单克隆抗体的DNA可使用常规程序分离和测序，例如使用特异性结合至鼠重链和轻链抗体基因的寡核苷酸探针，以优选地探测从分泌对抗精神病药物具有特异性的抗体的单克隆抗体杂交瘤细胞系分离的DNA。
优选地，本发明的抗体将结合至药物和任何期望的药理学上活性的代谢物。通过改变药物缀合物中免疫原性载体的附接位置，可将对代谢物和/或相关药物的选择性和交叉反应性工程化改造到抗体中。对于利培酮而言，与利培酮代谢物诸如9-羟基利培酮(帕潘立酮，其也作为抗精神病药物施用)、7-羟基利培酮、和N-脱烷基利培酮的交叉反应性可能是或可能不是期望的。与利培酮和帕潘立酮交叉反应的抗体可能是期望的，其不与7-羟基利培酮或N-脱烷基利培酮反应，因此能检测利培酮及其主要药理学上活性的代谢物。另选地，可能期望单独地检测药理学上活性的代谢物利培酮和帕潘立酮，同时仍然不检测非活性代谢物7-羟基利培酮和N-脱烷基利培酮。可生成检测这些药物和/或代谢物中的多个的抗体，或者可生成单独地检测每一个的抗体(由此定义抗体“特异性结合”特性)。当抗体对一种或多种化合物的结合为等摩尔或基本上等摩尔的时，该抗体特异性结合所述一种或多种化合物。
通过其可变域的核苷酸和氨基酸序列来描述本文的抗体或其结合片段。每个抗体通过用包含缀合至免疫原性载体的抗精神病药物的缀合物接种宿主而生成。虽然现在已提供了其核苷酸和氨基酸序列，但可通过诸如美国专利4,166,452中所述的重组方法来产生抗体。
也可生成包含抗精神病药物的特异性结合位点的抗体片段。此类片段包括但不限于可通过抗体分子的胃蛋白酶消化产生的F(ab')2片段和可通过还原F(ab')2片段的二硫键桥生成的Fab片段。另选地，Fab表达文库可被构建成允许快速且容易识别具有期望的特异性的单克隆Fab片段(Huse等人，Science 256:1270-1281(1989))。Fab、Fv和ScFv抗体片段全部均可由大肠杆菌(Escherichia coli)表达和分泌，从而允许大量制备这些片段。另选地，可将Fab′-SH片段从大肠杆菌中直接回收且进行化学偶联以形成F(ab')2片段(Carter等人，BioTechnology 10:163-167(1992))。用于制备抗体片段的其它技术是本领域的技术人员已知的。还可想到单链Fv片段(scFv)(参见美国专利5,761,894和5,587,458)。Fv和sFv片段是仅有的具有缺乏恒定区域的完整结合位点的物质；因此，其可能表现出降低的非特异性结合。抗体片段也可以是“线性抗体”，例如，如美国专利5,642,870中所述。此类线性抗体片段可为单特异性或双特异性的。
测定试剂盒和装置
还可提供包含如上所述的抗体的测定试剂盒(也称为试剂盒)。代表性试剂盒可包含结合至抗精神病药物利培酮的抗体或其结合片段，包含抗精神病药物的类似物或其与标记部分偶联的衍生物的复合物，并且任选地还可包含一种或多种校准品，所述校准品包含已知量的抗精神病药物或相关标准品。
短语“测定试剂盒”是指用于执行测定的材料和试剂的套装。试剂可以包装组合的形式在相同或单独的容器中提供，这取决于它们的交叉反应性和稳定性以及呈液体形式或呈冻干形式。可选择试剂盒中提供的试剂的量和比例以便提供针对特定应用的最佳结果。体现本发明特征的测定试剂盒包含结合利培酮的抗体或其结合片段。试剂盒还可包含利培酮的竞争性结合配偶体以及校准和对照材料。
短语“校准和对照材料”是指包含已知量的分析物的任何标准或参考材料。在类似的条件下测定怀疑包含分析物的样品和对应的校准材料。通过比较未知标本获得的结果与标准品获得的结果来计算分析物的浓度。这常常通过构建校准曲线来进行。
体现本发明的特征的抗体可连同它们的使用说明一起被包含在试剂盒、容器、包装或分配器中。当抗体在试剂盒中提供时，免疫测定的不同组分可被封装于分开的容器中且在使用前混合。此类组分的单独封装可允许长期储存但基本上不减少活性组分的功能。此外，试剂可封装在惰性环境下，例如封装在氮气、氩气等的正压下，这对于对空气和/或水分敏感的试剂是特别优选的。
体现本发明的特征的被包含在试剂盒中的试剂可在所有方式的容器中提供，使得不同组分的活性实质上保留，同时组分本身基本上不被容器的材料吸附或改变。合适的容器包括但不限于安瓿、瓶、试管、小瓶、烧瓶、注射器、封袋例如带金属薄片衬里的等。容器可由任何合适的材料构成，所述材料包括但不限于玻璃、有机聚合物例如聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯等、陶瓷、金属例如铝、金属合金例如钢、软木等。此外，容器可包括一个或多个无菌进入口，例如用于针的进入，诸如可由隔膜提供的那样。用于隔膜的优选的材料包括橡胶和由DuPont(Wilmington，DE)以商品名TEFLON出售的类型的聚四氟乙烯。此外，容器可包括由可去除以允许组分混合的隔板或膜分开的两个或更多个隔室。
体现本发明的特征的试剂盒还可与说明性材料一起提供。说明可例如印刷在纸上和/或提供于电子可读介质中。另选地，可通过将用户引导至例如由试剂盒的制造商或分销商所指定的互联网站，和/或通过电子邮件来提供说明。
抗体或其结合片段也可作为测定装置的一部分提供。此类测定装置包括侧流测定装置。一种常见类型的一次性侧流测定装置包括用于接收液体样品的区或区域、缀合区和反应区。这些测定装置通常称为侧流测试条。它们采用多孔材料，如硝化纤维，从而限定能够支持毛细流动的流体流动路径。例子包括在美国专利号5,559,041、5,714,389、5,120,643和6,228,660中示出的那些，这些专利均以引用方式全文并入本文。
另一种类型的测定装置为具有突出部以引起毛细流动的无孔测定装置。此类测定装置的示例包括开放侧流装置，如PCT国际公布WO 2003/103835、WO 2005/089082、WO2005/118139和WO 2006/137785中所公开的，这些专利均全文以引用方式并入本文中。
在无孔测定装置中，测定装置通常具有至少一个样品添加区、至少一个缀合区、至少一个反应区和至少一个芯吸区。这些区形成流动路径，样品通过该流动路径从样品添加区流至芯吸区。还包括反应区中的捕获元件，诸如抗体，其能够结合至分析物、任选地沉积在装置上(诸如通过涂覆)；和标记的缀合物材料，其也能够参与将能够确定分析物浓度的反应，沉积在装置上的缀合区中，其中所述标记的缀合物材料携带用于在反应区中的检测的标记。当样品流过缀合区时，缀合物材料被溶解，从而形成溶解的带标记的缀合物材料和样品的缀合物羽流，该缀合物羽流向下游流至反应区。当缀合物羽流流入反应区时，缀合的材料将诸如通过缀合的材料与分析物的复合物(如在“夹心”测定中)或直接地(如在“竞争性”测定中)被捕获元件所捕获。未结合的溶解的缀合物材料将快速经过反应区进入至少一个芯吸区。此类装置可在流动路径中包括突出部或微柱。
诸如美国专利公布US20060289787A1和US 20070231883A1以及美国专利7,416,700和6,139,800中所公开的器械，能够在反应区中检测结合的缀合材料，这些专利均全文以引用方式并入本文。常见的标记包括可由器械检测的荧光染料，该器械激发荧光染料并且结合了能够检测荧光染料的检测器。
免疫测定
由此产生的抗体或其结合片段可用于免疫测定以识别/结合至抗精神病药物，从而检测药物在患者样品中的存在和/或量。优选地，测定格式为竞争性免疫测定格式。此类测定格式和其它测定描述于(除别的地方之外)Hampton等人(Serological Methods,ALaboratory Manual,APS Press,St.Paul,MN 1990)和Maddox等人(J.Exp.Med.158:12111,1983)。
术语“分析物”是指其存在或量为待确定的任何物质或一组物质。代表性抗精神病药物分析物包括但不限于利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑和喹硫平。
术语“竞争性结合配偶体”是指诸如可在竞争性免疫测定中采用的，相对于与抗体的结合亲和力，其行为与分析物相似的一种物质或一组物质。代表性竞争性结合配偶体包括但不限于抗精神病药物衍生物等。
当与分析物一同使用时，术语“检测”是指任何定量、半定量或定性方法，以及用于总体确定分析物且具体地确定抗精神病药物的所有其它方法。例如，仅检测样品中抗精神病药物的存在或不存在的方法在本发明的范围内，提供关于样品中抗精神病药物的量或浓度的数据的方法也在本发明的范围内。术语“检测”、“确定”、“识别”等在本文中同义使用，并且全部在本发明的范围内。
本发明的优选实施方案为竞争性免疫测定，其中结合抗精神病药物的抗体或其结合片段、或药物或其竞争性结合配偶体，被附接至固相支持体(诸如侧流测定装置中的反应区)，并且使相应地标记药物或其竞争性结合配偶体或标记抗体和来源于宿主的样品通过固相支持体，并且所检测的附接至固相支持体的标记的量可与样品中药物的量相关联。
可根据当前优选实施方案的方法来分析怀疑包含分析物例如抗精神病药物的任何样品。如果需要，可预处理样品，并且可在不妨碍测定的任何方便的介质中制备。优选地，样品包含水介质诸如来自宿主的体液，最优选地为血浆或血清。
应当理解，采用抗体的所有方式的免疫测定均可预期根据当前优选实施方案来使用，包括其中抗体结合至固相的测定和其中抗体处于液体介质中的测定。可用于使用体现本发明的特征的抗体或其结合片段来检测分析物的免疫测定的方法包括但不限于，竞争性(限制试剂)测定，其中标记的分析物(分析物类似物)和样品中的分析物竞争抗体，以及单位点免疫测定，其中抗体是经标记的；等。
除非另有详细描述，所有实施例均使用为本领域技术人员熟知且常规的标准技术来进行。可如标准实验室手册中所述来进行以下实施例的常规分子生物学技术，诸如Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring HaborLaboratory Press，Cold Spring Harbor,NY(1989)。
全文以引用方式并入本文中的相关申请包括：“Haptens of Aripiprazole”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,450，以及提交于2013年8月20日的US20140163206)；“Haptens of Olanzapine”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,454，以及提交于2013年8月20日的US 20140213766)；“Haptens of Paliperidone”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,459，以及提交于2013年8月20日的US20140213767)；“Haptens of Quetiapine”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,462，以及提交于2013年8月20日的US 20140221616)；“Haptens of Risperidone andPaliperidone”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,469，以及提交于2013年8月20日的US 20140155585，目前是公布于2015年4月21日的美国专利9012648)；“Antibodies to Aripiprazole Haptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,544，以及提交于2013年8月20日的US 20140057299)；“Antibodiesto Olanzapine Haptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,572，以及提交于2013年8月20日的US 20140057303)；“Antibodies toPaliperidone Haptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,634，以及提交于2013年8月20日的US 20140057297)；“Antibodies to QuetiapineHaptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,598，以及提交于2013年8月20日的US 20140057305)；“Antibodies to Risperidone Haptens andUse Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,615，以及提交于2013年8月20日的US 20140057301)；“Antibodies to Aripiprazole and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,522，以及提交于2013年8月20日的US20140057300)；“Antibodies to Olanzapine and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,645，以及提交于2013年8月20日的US 20140057304)；“Antibodies to Paliperidone and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,692，以及提交于2013年8月20日的US20140057298)；“Antibodies toRisperidone and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,675，以及提交于2013年8月20日的US 20140057302)；“Antibodies to Quetiapine and UseThereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,659，以及提交于2013年8月20日的US 20140057306)；“Antibodies to Risperidone and Use Thereof”(提交于2013年3月15日的美国临时专利申请61/790,880)；以及“Antibodies to Quetiapine and UseThereof”(提交于2015年12月17日的美国临时专利申请62/268,924)。
实施例：
可根据以下非限制性实施例进一步理解本发明。
实施例1
制备利培酮的抗体
通过标准杂交瘤方法制备指定为7A8-1和2E12-1的抗体。
材料和方法
杂交瘤细胞由利用利培酮/帕潘立酮免疫原免疫产生。试剂购自Invitrogen/Ambion(Grand Island,NY；目录号15596-026)。PrimeScriptTM第一链cDNA合成试剂盒购自Takara Bio/Clontech Laboratories(Mountain View,CA；目录号6110A)。III第一链合成体系购自Invitrogen(Grand Island,NY；目录号18080-051)。DNA Marker III购自Tiangen Biotech(Beijing,China；号MD103)。
总RNA提取：按照试剂的技术手册从杂交瘤细胞中分离总RNA。通过琼脂糖凝胶电泳分析总RNA。
RT-PCR：按照PrimeScriptTM第一链cDNA合成试剂盒技术手册，使用同种型特异性反义引物或通用引物将总RNA逆转录为cDNA。根据GenScript的RACE的标准操作程序，扩增VH和VL的抗体片段。
抗体基因的克隆：使用标准分子克隆程序，将扩增的抗体片段分别克隆到标准克隆载体中。
筛选和测序：进行菌落PCR筛选以鉴定具有正确大小的插入片段的克隆。对于每个抗体片段，对具有正确大小的插入片段的不少于五个单菌落进行测序。
结果
总RNA提取–将样品的分离的总RNA沿DNA标记物Marker III(TIANGEN，目录号MD103)一旁的泳道在1.5％琼脂糖/GelRedTM凝胶上电泳。
PCR产物–将每种样品的四微升RCP产物沿着DNA标记物Marker III一旁的泳道在1.5％琼脂糖/GelRedTM凝胶上电泳。将PCR产物纯化并保存在-20℃下。
实施例2：
利培酮的抗体
抗体融合22.3亚克隆7A8-1
指定为融合22.3亚克隆7A8-1的杂交瘤分泌对利培酮及其代谢物帕潘立酮具有特异性的单克隆抗体(mAb)。将该抗体指定为融合22.3亚克隆7A8-1(“7A8-1”)。将mAb 7A8-1的轻链可变区域(VL)的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:1并且将重链可变区域(VH)的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:2。在mAb 7A8-1的VL内，SEQ ID NO:1的核苷酸130-162代表第一互补决定区域(CDR1)；SEQ ID NO:1的核苷酸208-228代表第二互补决定区域(CDR2)；并且SEQID NO:1的核苷酸325-351代表第三互补决定区域(CDR3)。在mAb 7A8-1的VH内，SEQ ID NO:2的核苷酸148-162代表CDR1；SEQ ID NO:2的核苷酸205-225代表CDR2；并且SEQ ID NO:2的核苷酸352-384代表CDR3。
也确定了mAb 7A8-1的可变链区域的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQID NO:3(轻链)和SEQ ID NO:4(重链)。在mAb 7A8-1的VL内，SEQ ID NO:3的氨基酸残基44-54代表CDR1；SEQ ID NO:3的氨基酸残基70-76代表CDR2；并且SEQ ID NO:3的氨基酸残基109-117代表CDR3。在mAb 7A8-1的VH内，SEQ ID NO:4的氨基酸残基50-54代表CDR1；SEQ IDNO:4的氨基酸残基69-85代表CDR2；并且SEQ ID NO:4的氨基酸残基118-128代表CDR3。
抗体2E12-1
指定为2E12-1的杂交瘤分泌对利培酮(及其代谢物帕潘立酮)具有特异性的单克隆抗体。将抗体指定为2E12-1。将mAb 2E12-1的VL的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:5并且将VH的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:6。在mAb 2E12-1的VL中，SEQ ID NO:5的核苷酸130-162代表CDR1；SEQ ID NO:5的核苷酸208-228代表CDR2；并且SEQ ID NO:5的核苷酸325-351代表CDR3。在mAb 2E12-1的VH中，SEQ ID NO:6的核苷酸148-162代表CDR1；SEQ ID NO:6的核苷酸205-255代表CDR2；并且SEQ ID NO:6的核苷酸352-384代表CDR3。
也确定了mAb 2E12-1的可变链区域的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQ ID NO:7(轻链)和SEQ ID NO:8(重链)。在2E12-1的VL中，SEQ ID NO:7的氨基酸残基44-54代表CDR1；SEQ ID NO:7的氨基酸残基70-76代表CDR2；并且SEQ ID NO:7的氨基酸残基109-117代表CDR3。在mAb 2E12-1的VH中，SEQ ID NO:8的氨基酸残基50-54代表CDR1；SEQID NO:8的氨基酸残基69-85代表CDR2；并且SEQ ID NO:8的氨基酸残基118-128代表CDR3。
实施例3
利培酮/帕潘立酮的竞争性免疫测定和阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮/帕潘立酮的多重竞争性免疫测定
在利用利培酮/帕潘立酮免疫原进行一系列免疫之后，使用ELISA测试小鼠尾部血液的反应性，此类免疫原可见于专利申请US 2014/0155585和US 2014/0057301(例如，化合物13)。还测试了杂交瘤上清液。下表1和2所示的ELISA数据示出对数种杂交瘤的反应性(融合配偶体为NSO细胞)。
表1
表2
在经由ELISA反应性鉴定克隆之后，运行竞争性ELISA以估计亲和力和与类似化合物的交叉反应性。图1和2示出了杂交瘤亚克隆2E12-1和7A8-1的ELISA交叉反应性结果。数据示出对利培酮以及其代谢物帕潘立酮和7-羟基利培酮的反应性。
还通过竞争性ELISA测试上清液，以确定信号是否对利培酮或帕潘立酮是特异性的。图3A和3B示出杂交瘤亚克隆7A8-1和2E12-1的结果。数据示出对利培酮和帕潘立酮两者的反应性。
图4示出了在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定格式，其中捕获抗体(诸如利培酮/帕潘立酮克隆2E12-1或7A8-1)连同由利培酮缀合至荧光团组成的检测缀合物一起沉积到芯片上。在如图4所示的这种竞争性格式中，低水平的分析物(利培酮或帕潘立酮)产生高信号，然而高水平的分析物(利培酮或帕潘立酮)产生低信号。可从与不存在药物的对照样品比较得出的荧光的损失来计算样品中利培酮的量。图5示出了用利培酮/帕潘立酮生成的典型剂量响应曲线。
图6示出了根据本发明的一个实施方案的侧流测定装置的芯片设计。所述装置包括用于接收样品的区或区域、缀合区(包含期望的标记的竞争性结合配偶体)和反应区(指示了反应区内的八个区域；每个区域可包含独立的期望的抗体)。样品从样品区流经缀合区并且流至反应区。
图7-10示出了由沉积在反应区2的抗体5C7和缀合区中的标记阿立哌唑竞争性结合配偶体生成的阿立哌唑阳性对照(包含阿立哌唑的样品)的典型剂量响应曲线(图7)、由沉积在反应区4中的抗体4G9-1和缀合区中的标记奥氮平竞争性结合配偶体生成的奥氮平阳性对照(包含奥氮平的样品)的典型剂量响应曲线(图8)、由沉积在反应区6中的抗体11和缀合区中的标记喹硫平竞争性结合配偶体生成的喹硫平阳性对照(包含喹硫平的样品)的典型剂量响应曲线(图9)、以及由沉积在反应区8中的抗体5-9和缀合区中的标记利培酮竞争性结合配偶体生成的利培酮阳性对照(包含利培酮的样品)的典型剂量响应曲线(图10)。缀合区中的标记竞争性结合配偶体与存在于样品中的药物竞争结合至抗体。检测标记的量并且该量为存在于样品中的药物量的指示(信号的量与样品中药物的量成反比-参见图4)。
为了确认标记竞争性结合配偶体的缀合物未结合至沉积于反应区中的抗体，使用不包含药物的样品进行阴性对照。参见表3，不包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮，但不包含标记阿立哌唑)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中。下表3示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的奥氮平、喹硫平和利培酮缀合物未结合至阿立哌唑抗体。
表3
参见表4，不包含奥氮平的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记喹硫平和标记利培酮，但不包含标记奥氮平)并移动至反应区。反应区再次将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中。下表4示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、喹硫平和利培酮缀合物未结合至奥氮平抗体。
表4
参见表5，不包含喹硫平的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平和标记利培酮，但不包含标记喹硫平)并移动至反应区。反应区再次将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中。下表5示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、奥氮平和利培酮缀合物未结合至喹硫平抗体。
表5
参见表6，不包含利培酮的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平和标记喹硫平，但不包含标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表6示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、奥氮平和喹硫平缀合物未结合至利培酮抗体。
表6
为了确认标记竞争性结合配偶体的缀合物仅结合至其沉积在反应区中的相应抗体，再次使用不含药物的样品进行附加阴性对照。参见表7，不包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表7示出了结果，确认除阿立哌唑抗体5C7(在反应区2中)之外不存在剂量响应。
表7
参见表8，不包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记奥氮平)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表8示出了结果，确认不存在除了奥氮平抗体4G9-1(在反应区4中)之外不存在的剂量响应。
表8
参见表9，不包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记喹硫平)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表9示出了结果，确认除了喹硫平抗体11(在反应区6)之外不存在剂量响应。
表9
参见表10，不包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表10示出了结果，确认除利培酮抗体5-9(在反应区8)之外不存在剂量响应。
表10
上文所示的结果确认标记竞争性结合配偶体的缀合物在反应区中仅结合至其相应的抗体。
图11-14示出了特异性抗体反应区中的典型剂量响应曲线，以及在其它缀合物的存在下每个特异性测定的剂量响应低/高浓度的证据。在图11中，包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中。如图11所示，仅生成阿立哌唑的典型剂量响应曲线而不生成奥氮平、喹硫平或利培酮的典型剂量响应曲线。
在图12中，包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中。如图12所示，仅生成奥氮平的典型剂量响应曲线而不生成阿立哌唑、喹硫平或利培酮的典型剂量响应曲线。
在图13中，包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中。如图13所示，仅生成喹硫平的典型剂量反应曲线而不生成阿立哌唑、奥氮平或利培酮的典型剂量响应曲线。
在图14中，包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。如图14所示，仅生成利培酮的典型剂量反应曲线而不生成阿立哌唑、奥氮平或喹硫平的典型剂量响应曲线。
图15-18示出了在其它缀合物和抗体的存在下，每个测定的典型剂量响应曲线。在图15中，包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(再次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。生成了阿立哌唑的典型剂量响应曲线，如图15所示。当包含奥氮平的样品沉积于该芯片的样品区中时，生成奥氮平的典型剂量响应曲线，如图16所示。当包含喹硫平的样品沉积于该芯片的样品区中时，生成喹硫平的典型剂量响应曲线，如图17所示。当包含利培酮的样品沉积于该芯片的样品区中时，生成利培酮的典型剂量响应曲线，如图18所示。
图19-22示出了作为阳性对照生成的剂量响应曲线(图7-10)与以多重格式生成的剂量响应曲线(图15-18)的比较结果。阿立哌唑的比较结果示于图19中；奥氮平的比较结果示于图20中；喹硫平的比较结果示于图21中；并且利培酮的比较结果示于图22中。这些图示出阳性对照曲线与多重曲线类似。
这些数据示出本发明的侧流测定装置可用于在一种便携式床旁装置上使用来自患者的单个样品检测多种抗精神病药物。
在描述本发明及其各种实施方案的过程中，为清楚起见，采用了特定术语。然而，本发明不旨在被限制于如此选择的特定术语。相关领域的技术人员将会认识到，在不脱离本发明广泛构思的情况下，可采用其它等同部件，并且可开发出其它方法。在本说明书中任何地方引用的所有参考文献均以引用方式并入，如同每个参考文献单独地并入一样。
<110> JANSSEN PHARMACEUTICA NV
<120> 利培酮的抗体及其用途
<130> 18668-409072 (PRD3397WOPCT)
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<151> 2015-12-17
<160> 8
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成抗体多核苷酸”
<400> 1
atgagtgtgc ccactcaggt cctggggttg ctgctgctgt ggcttacagg tgccagatgt 60
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgctt ctgtgggaga aactgtcacc 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
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1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
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Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln Asn His Tyr
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Gly Ile Pro Tyr Pro Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<223> /注意=“人工序列的描述：合成抗体多肽”
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Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Asp
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
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115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135

Claims (33)

1.一种分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并包含：
a) 所述分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；或
b) 所述分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区域。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含具有所述氨基酸序列SEQID NO:3的所述轻链可变区域和具有所述氨基酸序列SEQ ID NO:4的所述重链可变区域。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含具有所述氨基酸序列SEQID NO:7的所述轻链可变区域和具有所述氨基酸序列SEQ ID NO:8的所述重链可变区域。
4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含：
a) 轻链互补决定区域(CDR)1序列，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54，
b) 轻链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基70至76，
c) 轻链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117，
d) 重链CDR1序列，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54，
e) 重链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85，以及
f) 重链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128。
5.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含：
a) 轻链互补决定区域(CDR)1序列，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基44至54，
b) 轻链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基70至76，
c) 轻链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基109至117，
d) 重链CDR1序列，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基50至54，
e )重链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基69至85，以及
f) 重链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基118至128。
6.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、scFv、微抗体和双价抗体片段。
7.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。
8.一种测定试剂盒，其包含根据权利要求1所述的抗体。
9.一种测定装置，其包含根据权利要求1所述的抗体。
10.根据权利要求9所述的测定装置，其中所述装置为侧流测定装置。
11.一种检测样品中的利培酮的方法，所述方法包括：
(i) 使样品与用可检测的标记物标记的根据权利要求1所述的抗体接触，其中标记的抗体和存在于所述样品中的利培酮形成标记的复合物；以及
(ii) 检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的利培酮。
12.一种用于检测样品中的利培酮的竞争性免疫测定方法，所述方法包括：
(i) 使样品与根据权利要求1所述的抗体以及与利培酮或利培酮的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体和所述利培酮或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品利培酮与所述利培酮或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体而竞争；以及
(ii) 检测所述标记以便检测样品利培酮。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述利培酮或其竞争性结合配偶体用所述可检测的标记物标记。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗体用可检测的标记物标记。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫测定在侧流测定装置上进行，并且将所述样品施加至所述装置。
16.根据权利要求11或12所述的方法，还包括检测除利培酮之外的一种或多种分析物的存在。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种分析物为除利培酮之外的抗精神病药物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述除利培酮之外的抗精神病药物选自：帕潘立酮、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、以及它们的代谢物。
19.一种分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链CDR 1序列，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54，
b) 轻链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基70至76，
c) 轻链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117，
d) 重链CDR1序列，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54，
e) 重链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85，以及
f) 重链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128。
20.一种分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链CDR 1序列，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基44至54，
b) 轻链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基70至76，
c) 轻链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸残基109至117，
d) 重链CDR1序列，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基50至54，
e) 重链CDR2序列，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基69至85，以及
f) 重链CDR3序列，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基118至128。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的抗体，其中所述抗体结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、scFv、微抗体和双价抗体片段。
22.根据权利要求19或权利要求20所述的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。
23.一种测定试剂盒，所述测定试剂盒包含根据权利要求19或权利要求20所述的抗体。
24.一种测定装置，所述测定装置包含根据权利要求19或权利要求20所述的抗体。
25.根据权利要求24所述的测定装置，其中所述装置为侧流测定装置。
26.一种检测样品中的利培酮的方法，所述方法包括：
(i) 使样品与用可检测的标记物标记的根据权利要求19或权利要求20所述的抗体接触，其中所述标记的抗体和存在于所述样品中的利培酮形成标记的复合物；以及
(ii) 检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的利培酮。
27.一种用于检测样品中的利培酮的竞争性免疫测定方法，所述方法包括：
(i) 使样品与根据权利要求19或权利要求20所述的抗体以及与利培酮或利培酮的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体和所述利培酮或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品利培酮与所述利培酮或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体而竞争；以及
(ii) 检测所述标记以便检测样品利培酮。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述利培酮或其竞争性结合配偶体用所述可检测的标记物标记。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗体用可检测的标记物标记。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述免疫测定在侧流测定装置上进行，并且将所述样品施加至所述装置。
31.根据权利要求26或27所述的方法，还包括检测除利培酮之外的一种或多种分析物的存在。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种分析物为除利培酮之外的抗精神病药物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述除利培酮之外的抗精神病药物选自：帕潘立酮、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、以及它们的代谢物。
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