CN108409890A - 一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括以肝素钠粗品为原料,经过盐解、沉淀、溶解、氧化、沉淀、溶解、氧化、沉淀、溶解、冻干等步骤,得到了质量稳定可控的肝素钙产品。本发明肝素钙的生产方法以粗品肝素钠为原料,通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙,克服了现有技术中阳离子交换树脂的钙钠置换对树脂活化要求高、需要大量用水、操作繁琐、生产成本高的问题。本发明的方法简化了生产步骤,减少杂质的引入,可以得到高纯度、高收率、高活性且质量稳定可控的肝素钙产品,产品质量高于现行的EP药典标准,本工艺操作简便,生产成本低,易于工业化大生产,具有重要应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体地说是涉及一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法。
背景技术
抗血栓药物包括肝素类、非肝素抗血小板凝集药物、酶类及其他四个小亚类,肝素类和酶类基本上以生化药物为主。其中肝素类占有最大的市场份额,生物活性肝素自被发现起在临床应用已有近百年历史,它是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物。另外,肝素及其衍生物还广泛用于调血脂、抗炎、抗过敏以及免疫调节等,到目前它仍是最重要的生化药物之一,也是我国主要出口创汇药物之一。
在肝素类中又以肝素类药物占主导,低分子肝素钙和低分子肝素钠分别占有整个抗血栓类药物20%和7%的市场份额。由于肝素对Ca2+离子的亲和力比对Na+离子的亲和力强,在使用肝素钠时,往往会在各个不同的组织,特别是在血管和毛细管等部位引起钙的沉积,尤其是大剂量皮下注射,钙的螯合作用破坏邻近毛细血管的渗透力,因而产生瘀点和血肿现象。
肝素钙,即低分子肝素钙或低分子量肝素钙,其化学名称:硫酸氨基葡聚糖钙。据报道,肝素钠和肝素钙的生物活性是一致的。肝素钙在体内外均能延缓或阻止血液凝固,其抗凝机理复杂,对凝血的各个环节均有作用,包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白、防止血小板凝聚。肝素钙还可降低血脂,降低LDL和VLDL,升高HDL,改变血液黏滞度,保护血管内皮细胞,预防动脉粥样硬化,促进血液流动,改善冠状动脉循环等作用。由于它是以钙盐形式在体内发挥作用,经皮下注射后,在血液循环中缓慢扩散,不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质,也不改变血管通透性,几乎无肝素钠皮下注射引起局部出血的副作用,适用于预防和治疗血栓-血栓栓塞性疾病以及血栓形成,肝素钙还具有较明显的抗肾素和抗醛固酮活性,因而也可用于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现,肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。
专利CN105218704A提供了一种肝素钙的制备方法,该方法将肝素钠溶解,然后进行树脂吸附、洗涤、洗脱、醇沉、溶解、氧化、过滤、醇沉、溶解过滤、干燥得到肝素钙成品。该工艺在将产品从钠盐转为钙盐时,采用阴离子交换树脂,树脂活化要求高,需要大量用水,操作繁琐、所需生产成本高。
发明内容
本发明为了克服现有技术的上述不足,提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,本发明采用以粗品肝素钠为原料,通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙,步骤简单,成本低;通过本发明的方法制备肝素钙,产品纯度高、活性高且质量稳定可控。
为了实现上述目的,本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括以下步骤:
(1)盐解:取粗品肝素钠完全溶解于水中,然后取氯化钠固体溶解在粗品肝素钠水溶液中,用氢氧化钠调节溶液pH至8~9后,盐解15~30分钟后停止反应,加入氯化钙,升温83~90℃保温30min,冷却约60℃后过滤,得到粗品肝素钠盐解液;
(2)沉淀:用盐酸调节步骤(1)的粗品肝素钠盐解液pH至中性,加入乙醇后,混合液静置分层;
(3)溶解:弃去上清液,下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解;
(4)氧化:用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(3)获得的溶液pH至10~11后,室温下加入过氧化氢溶液,氧化20~24小时后停止反应,所述过氧化氢溶液体积为步骤(3)获得的溶液体积的1%~3%;
(5)沉淀:将步骤(4)中料液过滤,滤液用盐酸调节pH至中性,加入乙醇后,混合液静置分层;
(6)溶解:弃去上清液,下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解;
(7)氧化:用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(6)获得的溶液pH至10~11后,室温下加入过氧化氢溶液,氧化20~24小时后停止反应,得到氧化料液,所述过氧化氢溶液体积为步骤(6)获得的溶液体积的1%~3%;
(8)沉淀:将步骤(7)中料液过滤,滤液用盐酸调节pH至中性,加入乙醇后,混合液静置分层;
(9)溶解:弃去上清液,在下层沉淀物中加入纯化水溶解,得到溶解液;
(10)冻干:将步骤(9)得到的溶解液在-50℃~-5℃下冻干,得到肝素钙成品。
进一步地,在所述步骤(1)中,粗品肝素钠与水的质量份数比为1:(10~15),粗品肝素钠与氯化钠的质量份数比为1:(0.2~0.4),粗品肝素钠与氯化钙的质量份数比为1:(0.2~0.4)。
进一步地,所述步骤(1)的盐解反应是在40℃~45℃条件下进行的。
进一步地,所述步骤(2)中使用的乙醇体积是步骤(1)的粗品肝素钠盐解液体积的0.8~1.2倍。
进一步地,所述步骤(3)和步骤(6)中使用的氯化钙溶液浓度均为10%~25%,步骤(3)和步骤(6)中加入氯化钙溶液的质量为粗品肝素钠质量的18~22倍。
进一步地,所述步骤(4)和步骤(7)中过氧化氢溶液的浓度为均25%~35%。
进一步地,所述步骤(5)中使用乙醇体积是步骤(4)中所得料液体积的0.8~1.2倍。
进一步地,所述步骤(8)中使用乙醇体积是步骤(7)中所得料液体积的0.8~1.2倍。
本发明的有益效果在于:
与现有技术相比,本发明提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,本发明采用以粗品肝素钠为原料,通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙,克服了现有技术中阳离子交换树脂的钙钠置换对树脂活化要求高、需要大量用水、操作繁琐、生产成本高的问题。本发明的方法简化了生产步骤,减少杂质的引入,可以得到高纯度、高收率、高活性且质量稳定可控的肝素钙产品,产品质量高于现行的EP药典标准,本工艺操作简便,生产成本低,易于工业化大生产,具有重要应用前景。
附图说明
图1为实施例1的硫曲唑啉吗啉盐合成步骤图;
具体实施方式
展示一下实例来具体说明本发明的某些实施例,且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件进行改进,所有这些改进,均应落入本发明的的精神和范围之内。
实施例1:
本实施例中提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括如下步骤:
1、称取10kg粗品肝素钠加入10倍的纯化水后,在50℃下搅拌2.0小时后溶解;然后在水溶液中加入2kg的氯化钠,用氢氧化钠调节pH至8.0后,升温至43℃,搅拌反应3小时,加入2kg氯化钙,升温85℃,保温30分钟,冷却至60℃,过滤,得到粗品肝素钠盐解液。
2、用盐酸调节步骤1的粗品肝素钠盐解液至pH=7.0,按料液体积加入0.8倍的乙醇,混合液静置10小时后分层;
3、弃去上清液,下层沉淀物加入180千克的10%的氯化钙溶液溶解;
4、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤3中的溶液使pH至10.0后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为步骤3中的溶液体积的1%,搅拌反应24小时后停止反应;
5、将步骤4中的反应料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入0.8倍的乙醇,混合溶液静置10小时;
6、弃去步骤5中上清液,下层沉淀物加入180千克的25%的氯化钙溶液溶解;
7、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤6中获得溶液pH至10.0后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为料液体积的3%,搅拌反应22小时后停止反应;
8、将步骤7获得的料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入1.0倍的乙醇,静置5小时,弃去上清液,在沉淀中加入纯化水溶解,得到溶解液;
9、将步骤8得到的溶解液放入冻干机冻干,最终得到肝素钙成品4.45kg。
实施例2:
本实施例中提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括如下步骤:
1、称取10kg粗品肝素钠加入10倍的纯化水后,在50℃下搅拌2.0小时后溶解;然后在水溶液中加入2kg的氯化钠,用氢氧化钠调节pH至8.2后,搅拌反应3小时,加入2.0kg氯化钙,升温至83℃,保温反应30分钟,降至60℃,过滤,得到粗品肝素钠盐解液;
2、用盐酸调节步骤1的粗品肝素钠盐解液至pH=7.0,按料液体积加入0.8倍的乙醇,混合液静置10小时后分层;
3、弃去上清液,下层沉淀物加入18倍的15%的氯化钙溶液溶解;
4、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤3中的溶液使pH至10.0后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为步骤3中的溶液体积的2%,搅拌反应22小时后停止反应。
5、将步骤4中的反应料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入0.8倍的乙醇,混合溶液静置10小时;
6、弃去步骤5中上清液,下层沉淀物加入180千克的20%的氯化钙溶液溶解。
7、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤6中获得溶液pH至10.5后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为料液体积的3%,搅拌反应20小时后停止反应;
8、将步骤7获得的料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入1.0倍的乙醇,静置8小时,弃去上清液,在沉淀中加入纯化水溶解,得到溶解液;
9、将步骤8得到的溶解液放入冻干机冻干,最终得到肝素钙成品4.38kg。
实施例3:
本实施例中提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括如下步骤:
1、称取10kg粗品肝素钠加入12倍的纯化水后,在55℃下搅拌1.5小时后溶解;然后在水溶液中加入3kg的氯化钠,用氢氧化钠调节pH至8.5后,搅拌反应2小时,加入3kg氯化钙,升温至88℃,搅拌反应30分钟,降至60℃,过滤,得到粗品肝素钠盐解液;
2、用盐酸调节步骤1的粗品肝素钠盐解液至pH=7.0,按料液体积加入1.0倍的乙醇,混合液静置10小时后分层;
3、弃去上清液,下层沉淀物加入200千克的15%的氯化钙溶液溶解;
4、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤3中的溶液使pH至10.5后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为步骤3中的溶液体积的2%,搅拌反应22小时后停止反应。
5、将步骤4中的反应料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入1.0倍的乙醇,混合溶液静置8小时;
6、弃去步骤5中上清液,下层沉淀物加入200千克的15%的氯化钙溶液溶解。
7、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤6中获得溶液pH至10.7后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为料液体积的2%,搅拌反应24小时后停止反应;
8、将步骤7获得的料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入0.8倍的乙醇,静置5小时,弃去上清液,在沉淀中加入纯化水溶解,得到溶解液;
9、将步骤8得到的溶解液放入冻干机冻干,最终得到肝素钙成品4.34kg。
实施例4:
本实施例中提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括如下步骤:
1、称取10kg粗品肝素钠加入15倍的纯化水后,在60℃下搅拌1.5小时后溶解;降温42℃然后在水溶液中加入4kg的氯化钠,用氢氧化钠调节pH至8.7后,保温反应2小时后,加入4kg氯化钙,升温至90℃,保温反应30分钟,降至60℃,过滤,得到粗品肝素钠盐解液;
2、用盐酸调节步骤1的粗品肝素钠盐解液至pH=7.0,按料液体积加入1.0倍的乙醇,混合液静置8小时后分层;
3、弃去上清液,下层沉淀物加入200千克的20%的氯化钙溶液溶解;
4、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤3中的溶液使pH至11后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为步骤3中的溶液体积的3%,搅拌反应20小时后停止反应。
5、将步骤4中的反应料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入1.2倍的乙醇,混合溶液静置5小时;
6、弃去步骤5中上清液,下层沉淀物加入200千克的15%的氯化钙溶液溶解。
7、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤6中获得溶液pH至10.4后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为料液体积的2%,搅拌反应20小时后停止反应;
8、将步骤7获得的料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入0.8倍的乙醇,静置10小时,弃去上清液,在沉淀中加入纯化水溶解,得到溶解液;
9、将步骤8得到的溶解液放入冻干机冻干,最终得到肝素钙成品4.41kg。
实施例5:
本实施例中提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,该方法包括如下步骤:
1、称取10kg粗品肝素钠加入15倍的纯化水后,在60℃下搅拌1.0小时后溶解;控温40℃,在水溶液中加入4kg的氯化钠,用氢氧化钠调节pH至9.0后,搅拌反应2.5小时,加入4kg氯化钙,升温85℃,保温反应30分钟,降温60℃,过滤,得到粗品肝素钠盐解液;
2、用盐酸调节步骤1的粗品肝素钠盐解液至pH=7.0,按料液体积加入1.2倍的乙醇,混合液静置5小时后分层;
3、弃去上清液,下层沉淀物加入220千克的25%的氯化钙溶液溶解;
4、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤3中的溶液使pH至11后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为步骤3中的溶液体积的3%,搅拌反应20小时后停止反应。
5、将步骤4中的反应料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入1.2倍的乙醇,混合溶液静置5小时;
6、弃去步骤5中上清液,下层沉淀物加入220千克的10%的氯化钙溶液溶解。
7、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤6中获得溶液pH至11后,室温下加入30%的过氧化氢溶液,体积为料液体积的1%,搅拌反应23小时后停止反应;
8、将步骤7获得的料液过滤,滤液用盐酸调节pH至7.0,按料液体积加入1.2倍的乙醇,静置5小时,弃去上清液,在沉淀中加入纯化水溶解,得到溶解液;
9、将步骤8得到的溶解液放入冻干机冻干,最终得到肝素钙成品4.45kg。
实施例6:产品检测
将实施例1-5制备的肝素钙进行检测,与15版中国药典相比,检测结果如下表:
表1产品检测结果
由上表可知,利用本发明的方法制备的肝素钙产品质量高于现行的EP药典标准。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)盐解:取粗品肝素钠完全溶解于水中,然后取氯化钠固体溶解在粗品肝素钠水溶液中,用氢氧化钠调节溶液pH至8~9后,盐解15~30分钟后停止反应,加入氯化钙,升温83~90℃保温30min,冷却约60℃后过滤,得到粗品肝素钠盐解液;
(2)沉淀:用盐酸调节步骤(1)的粗品肝素钠盐解液pH至中性,加入乙醇后,混合液静置分层;
(3)溶解:弃去上清液,下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解;
(4)氧化:用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(3)获得的溶液pH至10~11后,室温下加入过氧化氢溶液,氧化20~24小时后停止反应,所述过氧化氢溶液体积为步骤(3)获得的溶液体积的1%~3%;
(5)沉淀:将步骤(4)中料液过滤,滤液用盐酸调节pH至中性,加入乙醇后,混合液静置分层;
(6)溶解:弃去上清液,下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解;
(7)氧化:用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(6)获得的溶液pH至10~11后,室温下加入过氧化氢溶液,氧化20~24小时后停止反应,得到氧化料液,所述过氧化氢溶液体积为步骤(6)获得的溶液体积的1%~3%;
(8)沉淀:将步骤(7)中料液过滤,滤液用盐酸调节pH至中性,加入乙醇后,混合液静置分层;
(9)溶解:弃去上清液,在下层沉淀物中加入纯化水溶解,得到溶解液;
(10)冻干:将步骤(9)得到的溶解液在-50℃~-5℃下冻干,得到肝素钙成品。
2.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,在所述步骤(1)中,粗品肝素钠与水的质量份数比为1:(10~15),粗品肝素钠与氯化钠的质量份数比为1:(0.2~0.4),粗品肝素钠与氯化钙的质量份数比为1:(0.2~0.4)。
3.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,所述步骤(1)的盐解反应是在40℃~45℃条件下进行的。
4.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,所述步骤(2)中使用的乙醇体积是步骤(1)的粗品肝素钠盐解液体积的0.8~1.2倍。
5.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,所述步骤(3)和步骤(6)中使用的氯化钙溶液浓度均为10%~25%,步骤(3)和步骤(6)中加入氯化钙溶液的质量为粗品肝素钠质量的18~22倍。
6.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,所述步骤(4)和步骤(7)中过氧化氢溶液的浓度为均25%~35%。
7.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,所述步骤(5)中使用乙醇体积是步骤(4)中所得料液体积的0.8~1.2倍。
8.根据权利要求1所述的一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法,其特征在于,所述步骤(8)中使用乙醇体积是步骤(7)中所得料液体积的0.8~1.2倍。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180817 |
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