CN108409704A - 一种高纯度生育酚琥珀酸酯盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法。本发明提供一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，包括：将dl‑α‑生育酚在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体；将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐。本发明所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法能够有效提升目标产品的纯度，并能够有效降低单一杂质的含量，所制备获得的钙盐产品纯度可达到99.9%以上。

Description

一种高纯度生育酚琥珀酸酯盐的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法。

背景技术

生育酚琥珀酸酯钙盐目前的应用非常广发，具有以下突出的效果：1.促进VA、脂肪的吸收作用，改善肌体营养供给、增强肌肉细胞对营养的吸收利用等生物特性。2.能有效延缓衰老，同时由于其对核酸代谢的促进作用，能有效消除体内氧自由基，保持各个器官旺盛的机能，发挥延缓衰老，益寿延年作用。3.对VE缺乏引起肌肉萎缩，心血管疾病，不育和流产等症有预防及治疗作用。4.天然VE对更年期障碍，植物神经失调及高胆固醇有非常好的效果，又可预防贫血，有效捍卫生命。然而研究发现市面上的产品纯度不高，有几个主要杂质非常难纯化出去。如CN1182132和CN1199966公开的方法均不能得到纯度高于99.9％的产品。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种生育酚琥珀酸酯盐(式I)的制备方法，包括：

将dl-α-生育酚(式II化合物)在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体(式III化合物)；

将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐，即得所述生育酚琥珀酸酯盐，反应方程式如下：

本申请所提供的制备方法中，dl-α-生育酚的氢化可以在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力可以为0.2-0.4MPa。

本申请所提供的制备方法中，dl-α-生育酚的氢化的反应温度可以为15-55℃。

本申请所提供的制备方法中，dl-α-生育酚的氢化可以在溶剂存在的条件下进行，dl-α-生育酚的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、烃类、醚类溶剂中的一种或多种的组合。dl-α-生育酚的氢化中，醇类溶剂可以是例如甲醇、乙醇，异丙醇等，酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等，烃类溶剂可以是例如正己烷、环己烷等，醚类溶剂可以是例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等。

本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的贵金属催化剂用于dl-α-生育酚的氢化，dl-α-生育酚的氢化中贵金属催化剂可以选自钯碳、雷尼镍、铂碳中的一种或多种的组合，催化剂的用量通常是催化量的，例如可以是反应底物(例如，dl-α-生育酚)质量的0.05wt％-10wt％。

本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对dl-α-生育酚的氢化所得产物进行后处理，例如，dl-α-生育酚的氢化的后处理可以包括：将所得产物固液分离，液相浓缩获得氢化所得产物。

本申请所提供的制备方法中，按摩尔量计琥珀酸酐的用量相对于氢化所得产物通常是基本等量或者过量的，氢化所得产物与琥珀酸酐的摩尔比可以为1：0.8-2.0。

本申请所提供的制备方法中，所述酯化反应的反应温度为25-100℃。

本申请所提供的制备方法中，所述酯化反应可以在溶剂存在的条件下进行，酯化反应中所使用的溶剂可以选自芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂等中的一种或多种的组合。酯化反应中所使用的芳香烃类溶剂可以是例如甲苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等，烷烃类溶剂可以是例如正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷等。

本申请所提供的制备方法中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种的组合。

本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对酯化反应所得产物进行后处理，例如，所述酯化反应的后处理可以包括：将所得产物固液分离，有机相酸洗和/或水洗、脱溶，重结晶。本领域技术人员可选择合适的溶剂对产物进行重结晶，例如，可以使用醇类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、腈类溶剂等进行重结晶，重结晶过程中所使用的醇类溶剂可以是例如甲醇、乙醇，异丙醇等，酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等，烃类溶剂可以是例如正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷等，腈类溶剂可以是例如乙腈、丙腈、戊腈等。

本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的盐与生育酚琥珀酸酯中间体成盐。所述生育酚琥珀酸酯盐可以是生育酚琥珀酸酯钙盐，将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐具体可以为：将所述生育酚琥珀酸酯中间体与钙盐形成生育酚琥珀酸酯钙盐，所述钙盐优选为氧化钙、甲酸钙、醋酸钙、氢氧化钙、琥珀酸钙等中的一种或多种的组合。

本申请所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法中，还可以包括：将三甲基氢醌(式IV化合物)和异植物醇(式V化合物)在催化剂存在的条件下进行关环制备获得dl-α-生育酚(式II化合物)，反应方程式如下：

本申请所提供的制备方法中，按摩尔量计三甲基氢醌的用量相对于异植物醇可以是基本等量或者过量的，三甲基氢醌和异植物醇的摩尔比可以为1.05-2.0。

本申请所提供的制备方法中，所述关环反应的反应温度可以为50℃-150℃。

本申请所提供的制备方法中，所述关环反应可以在溶剂存在的条件下进行，关环反应中所使用的溶剂选自酯类溶剂等溶剂，关环反应中所使用的酯类溶剂可以为乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等。

本申请所提供的制备方法中，关环反应中的催化剂可以是路易斯酸，优选选自氯化锌、氯化铁、三氯化铝、三氯化锑等中的一种或多种的组合。

本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对关环处理所得产物进行后处理，例如，所述关环反应的后处理可以包括：加水萃取，有机相酸洗，浓缩。

本申请所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法中，还可以包括：将法尼基丙酮(式VI化合物)氢化，氢化所得产物(六氢法尼基丙酮，式VII化合物)与格式试剂加成反应制备获得异植物醇(式V化合物)，反应方程式如下：

本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化可以在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力为0.2-5MPa。

本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化的反应温度可以为10-100℃。

本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化在溶剂存在的条件下进行，法尼基丙酮的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂等中的一种或多种的组合，所述醇类溶剂可以是例如甲醇、乙醇、异丙醇等，所述醚类溶剂可以是例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，所述酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯等。

本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化在催化剂存在的条件下进行，本领域技术人员可选择合适的贵金属催化剂用于法尼基丙酮的氢化，法尼基丙酮的氢化中催化剂可以选自钯碳、雷尼镍、铂碳等中的一种或多种的组合，催化剂的用量通常是催化量的，例如，可以是反应底物(例如，法尼基丙酮)的0.05wt％-10wt％。

本申请所提供的制备方法中，加成反应可以在气体保护的条件下进行，优选可以通过氮气和/或惰性气体提供气体保护，所述惰性气体可以是例如氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。

本申请所提供的制备方法中，加成反应的反应温度可以为10-50℃。

本申请所提供的制备方法中，所述格式试剂选自卤代乙烯格式试剂，例如可以是由金属镁所构成的格式试剂，再例如构成格式试剂的卤代元素可以是氯、溴等，所述格式试剂优选为氯乙烯基镁格氏试剂。

本申请所提供的制备方法中，格式试剂的使用量相对于法尼基丙酮氢化所得产物通常是基本等量或者过量的，法尼基丙酮氢化所得产物与格式试剂的摩尔比可以为0.8-2.0。

本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对加成反应所得产物进行后处理，例如，加成反应的后处理可以包括：酸水淬灭，调节pH值至中性或弱酸性，固液分离，液相萃取，有机相蒸馏，所述pH值优选为6-7。

本发明所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法能够有效提升目标产品的纯度，并能够有效降低单一杂质的含量，所制备获得的钙盐产品纯度可达到99.9％以上。从本申请的实施例中可以发现，氢化后难以纯化除去的杂质变小，在结晶过程中更易提纯，在结晶后单杂更小纯度更高。

附图说明

图1显示为本发明实施例3产物鉴定示意图。

图2显示为本发明实施例4产物鉴定示意图。

图3显示为本发明实施例3产物鉴定示意图。

图4显示为本发明实施例4产物鉴定示意图。

图5显示为本发明实施例3产物鉴定示意图。

图6显示为本发明实施例4产物鉴定示意图。

图7显示为本发明实施例3产物鉴定示意图。

图8显示为本发明实施例4产物鉴定示意图。

图9显示为本发明实施例5产物鉴定示意图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。

实施例1

异植物醇的制备：

将15g的法尼基丙酮溶于90mL异丙醇，加入3g钯碳，氢气压力70kg/cm³，100℃反应3小时，得到中间体(六氢法尼基丙酮)。

在500mL插好温度计的圆底三颈烧瓶中，氮气保护状态下加入230mL(0.23mol，1.0mol/L)新制备的氯乙烯基镁格氏试剂，冰浴下降反应液降温至0℃左右，搅拌，缓慢滴加六氢法尼基丙酮(40.2g，0.15mol)，将反应液控温在5℃以下，2小时滴加完毕，继续反应2小时，气相检测反应完全，保持冰浴加入40mL浓盐酸淬灭反应，用饱和氯化铵水溶液将反应液pH值调为6-7，析出大量固体，过滤，滤液浓缩，加入500mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗(3*75mL)，有机相干燥，过滤，浓缩，残余物减压蒸馏收集压力0.135mpa，110-114℃馏分，得到42.6g异植物醇。GC96.132％；折光率n20/D：1.456；比重(20/20℃)：0.845。

实施例2

dl-α-生育酚的制备：

在2L反应瓶中，加入乙酸丁酯325mL，1mol的三甲基氢醌，0.2mol无水氯化锌升温至110℃完全溶解，分批次加入0.97mol的异植物醇(实施例1制备)，在110℃下分水，升温至129℃至完全反应。降至30℃加入200mL水，萃取除去氯化锌，乙酸丁酯相加入200mL 0.1％的盐酸萃取洗涤，浓缩除去溶剂得到dl-α-生育酚，GC99.4％；折光率n20/D：1.506；比旋光度(20℃)-0.03°。

实施例3

生育酚琥珀酸酯及其钙盐的制备：

取dl-α-生育酚(10g，23.22mmol，实施例2制备)，溶于100ml无水甲醇中，加入钯碳(0.2g，钯含量5wt％)，在0.3MPa氢气压力下反应10h。垫硅藻土过滤，10ml甲醇洗涤后，浓缩，得到产品10g。取氢化后的生育酚(10g，23.22mmol)溶于甲苯(50mL)，加入丁二酸酐(4.2g，41.80mmol)、三乙胺(0.82g，8.13mmol)在60℃下反应6h，降至室温，过滤，依次加入100mL盐酸(1M)、25mL盐酸(1M)萃取，25mL水萃取洗涤，有机相干燥(Na2SO4)后浓缩得粗品12.2g，纯度98.2478％，产物图谱如图1所示。用106ml水溶解醋酸钙(15.56g，0.098mol)，然后向体系内加入185ml无水甲醇，制备成醋酸钙的溶液。在1L的三口瓶中，将生育酚琥珀酸酯(80g，0.177mol)溶解到440ml无水甲醇中，慢慢滴加醋酸钙溶液，加毕，继续搅拌16h，过滤得白色固体，得到纯品10g，纯度98.7725％，产物图谱如图5所示。

取生育酚琥珀酸酯(12g，实施例3上文制备)加入乙腈(60mL)，升温至50℃溶清，搅拌30分钟后降至5-10℃，有固体析出，析晶16小时后过滤，得到纯品8.5g，纯度99.9716％，产物图谱如图3所示。用106ml水溶解醋酸钙(15.56g，0.098mol)，然后向体系内加入185ml无水甲醇，制备成醋酸钙的溶液。在1L的三口瓶中，将生育酚琥珀酸酯(80g，0.177mol)溶解到440ml无水甲醇中，慢慢滴加醋酸钙溶液，加毕，继续搅拌16h，过滤得白色固体，得到纯品10.1g，纯度99.9716％，产物图谱如图7所示。

实施例4

生育酚琥珀酸酯及其钙盐的制备：

取生育酚(10g，23.22mmol，实施例2制备)溶于甲苯(50mL)，加入丁二酸酐(4.2g，41.80mmol)、三乙胺(0.82g，8.13mmol)在60℃下反应6h，降至室温，过滤，依次加入100mL盐酸(1M)、25mL盐酸(1M)萃取，25mL水萃取洗涤，有机相干燥(Na2SO4)后浓缩得粗品。得到粗品12.3g，纯度94.3768％，产物图谱如图2所示。用106ml水溶解醋酸钙(15.56g，0.098mol)，然后向体系内加入185ml无水甲醇，制备成醋酸钙的溶液。在1L的三口瓶中，将生育酚琥珀酸酯(80g，0.177mol)溶解到440ml无水甲醇中，慢慢滴加醋酸钙溶液，加毕，继续搅拌16h，过滤得白色固体，得到纯品10.1g，纯度98.7913％，产物图谱如图6所示。

取生育酚琥珀酸酯(12g，实施例4上文制备)加入乙腈(60mL)，升温至50℃溶清，搅拌30分钟后降至5-10℃，有固体析出，析晶16小时后过滤，得到纯品10.1g，纯度99.9295％，产物图谱如图4所示。用106ml水溶解醋酸钙(15.56g，0.098mol)，然后向体系内加入185ml无水甲醇，制备成醋酸钙的溶液。在1L的三口瓶中，将生育酚琥珀酸酯(80g，0.177mol)溶解到440ml无水甲醇中，慢慢滴加醋酸钙溶液，加毕，继续搅拌16h，过滤得白色固体，得到纯品78.8g，纯度99.9199％，产物图谱如图8所示。

实施例5

将实施例4中制备获得的粗品(纯度94.3768％)溶于100ml无水甲醇中，加入钯碳(0.2g，钯含量5wt％)，在0.3MPa氢气压力下反应10h。垫硅藻土过滤，10ml甲醇洗涤后，浓缩，，，得到产品10g，纯度94.7620％，产物图谱如图9所示。

综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，包括：

将dl-α-生育酚在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体；

将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐。

2.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

A1)dl-α-生育酚的氢化在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力为0.2-0.4MPa；

A2)dl-α-生育酚的氢化的反应温度为15-55℃；

A3)dl-α-生育酚的氢化在溶剂存在的条件下进行，dl-α-生育酚的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、烃类、醚类溶剂中的一种或多种的组合；

A4)dl-α-生育酚的氢化中贵金属催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂碳中的一种或多种的组合；

A5)dl-α-生育酚的氢化的后处理包括：将所得产物固液分离，液相浓缩获得氢化所得产物。

3.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

B1)氢化所得产物与琥珀酸酐的摩尔比为1：0.8-2.0；

B2)所述酯化反应的反应温度为25-100℃；

B3)所述酯化反应在溶剂存在的条件下进行，酯化反应中所使用的溶剂选自芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或多种的组合；

B4)所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种的组合；

B5)所述酯化反应的后处理包括：将所得产物固液分离，有机相酸洗和/或水洗、脱溶，重结晶。

4.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，所述生育酚琥珀酸酯盐为生育酚琥珀酸酯钙盐；

和/或，将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐具体为：将所述生育酚琥珀酸酯中间体与钙盐形成生育酚琥珀酸酯钙盐，所述钙盐优选为氧化钙、甲酸钙、醋酸钙、氢氧化钙、琥珀酸钙中的一种或多种的组合。

5.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括：将三甲基氢醌和异植物醇在催化剂存在的条件下进行关环制备获得dl-α-生育酚。

6.如权利要求5所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

C1)三甲基氢醌和异植物醇的摩尔比为1：1.05-2.0；

C2)所述关环反应的反应温度为50℃-150℃；

C3)所述关环反应在溶剂存在的条件下进行，关环反应中所使用的溶剂选自酯类溶剂；

C4)关环反应中的催化剂为路易斯酸，优选选自氯化锌、氯化铁、三氯化铝、三氯化锑中的一种或多种的组合；

C5)所述关环反应的后处理包括：加水萃取，有机相酸洗，浓缩。

7.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括：将法尼基丙酮氢化，氢化所得产物与格式试剂加成反应制备获得异植物醇。

8.如权利要求7所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

D1)法尼基丙酮的氢化在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力为0.2-5MPa；

D2)法尼基丙酮的氢化的反应温度为10-100℃；

D3)法尼基丙酮的氢化在溶剂存在的条件下进行，法尼基丙酮的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种的组合；

D4)法尼基丙酮的氢化在催化剂存在的条件下进行，法尼基丙酮的氢化中催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂碳中的一种或多种的组合。

9.如权利要求7所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

E1)加成反应在气体保护的条件下进行，优选由氮气和/或惰性气体提供气体保护；

E2)加成反应的反应温度为10-50℃；

E3)所述格式试剂选自卤代乙烯格式试剂，优选为氯乙烯基镁格氏试剂；

E4)法尼基丙酮氢化所得产物与格式试剂的摩尔比为1：0.85-2.0；

E5)加成反应的后处理包括：酸水淬灭，调节pH值至中性或弱酸性，固液分离，液相浓缩，萃取，有机相蒸馏，所述pH值优选为6-7。