CN108409659A - 一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，它包括以下步骤：（a）将高碘酸钠、水和DMF进行混合；（b）倒入冰水中，用碱液调节pH并分层萃取，纯化得化合物4；在120~150℃反应后柱层析分离得化合物5；（c）将所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的条件下加入氢化钠，升温至40~60℃反应20~40分钟，再升温回流；（d）将所述化合物6与铑炭催化剂、吗啉、甲醇和乙醇进行混合，在氢气气氛下进行反应，抽滤旋干滤液得化合物7；（e）将所述化合物7与甲酸、甲酸钠进行混合，升温至100~120℃进行回流反应。这样能够获得纯度高的抑郁症药物杂质异构体，以用于杂质精确对照。

Description

一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，涉及一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，具体涉及一种氯丙咪嗪杂质异构体的制备方法。
背景技术
氯丙咪嗪(又称为安拿芬尼、海地芬)别名，化学式C19H23ClN2，是一种显白色或微黄色的化学药品，可用于制作药物治疗各种抑郁状态。氯丙咪嗪为三环类抗抑郁药，主要作用在于阻断中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，对5-羟色胺的再摄取的阻断作用更强，而发挥抗抑郁及抗焦虑作用，亦有镇静和抗胆碱能作用；用于治疗各种抑郁状态，也常用于治疗强迫性神经症，恐怖性神经症。
(式中Me为甲基)为氯丙咪嗪制备过程中重要的杂质异构体。为了获得高纯度和产率的杂质异构体，需要重新设计合成路线并确定其关键制备中间体。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，它包括以下步骤：
(a)将2-硝基-4-氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行混合，搅拌并升至120～170℃进行回流反应得化合物2的DMF溶液；将高碘酸钠、水和DMF进行混合，随后加入所述化合物2的DMF溶液进行反应，反应后取滤液纯化得化合物3；
(b)将2-溴-4-氯甲苯、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化二苯甲酰和四氯化碳进行混合，搅拌并升至80～100℃进行反应；随后倒入冰水中，用碱液调节pH并分层萃取，纯化得化合物4；再将所述化合物4和亚磷酸三乙酯进行混合，在120～150℃反应后柱层析分离得化合物5；
(c)将所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的条件下加入氢化钠，升温至40～60℃反应20～40分钟，再升温回流；反应结束后加入体积比为1:1的水和乙酸乙酯，使固体析出、抽滤、干燥得化合物6；
(d)将所述化合物6与铑炭催化剂、吗啉、甲醇和乙醇进行混合，在氢气气氛下进行反应，抽滤旋干滤液得化合物7；
(e)将所述化合物7与甲酸、甲酸钠进行混合，升温至100～120℃进行回流反应，自然冷却使固体析出得化合物8；
(f)将所述化合物8溶于DMSO中，加入无水K2CO3、Cu粉和CuBr，在惰性气体的保护下于150～180℃进行反应得到化合物9；随后冷却至30～60℃，加入NaOH溶液进行反应，过滤取滤液，提纯得化合物10即可。
优化地，步骤(a)中，加入所述化合物2的DMF溶液进行反应后，进行抽滤，滤饼用甲苯打浆洗涤多次，合并滤液以分层，水相用甲苯萃取至少一次，合并有机相并水洗多次，随后用饱和食盐水洗涤后干燥旋干，柱层析纯化得所述化合物3。
优化地，步骤(b)中，分层萃取后合并有机相，用质量分数为5％的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后旋干，进行柱层析分离得所述化合物4。
优化地，步骤(a)和步骤(b)不分先后。
优化地，步骤(e)中，将固体析出的混合液加入水中进行搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗多次，干燥得所述化合物8。
优化地，步骤(f)中，加入NaOH溶液后升温至70～90℃进行反应，随后将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，过滤取滤液；滤液分别用HCl溶液、NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品；再用PE/DCM混合溶剂打浆，得到所述化合物10。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，通过重新设计合成路线以先后获得化合物6、化合物7和化合物8，这样能够获得纯度高的关键中间体，以用于后续高纯度和高收率抑郁症药物杂质异构体的制备。
附图说明
附图1为本发明抑郁症药物杂质异构体的合成路线图；
附图2为本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法中化合物3核磁谱图；
附图3为本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法中化合物4核磁谱图；
附图4为本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法中化合物5核磁谱图；
附图5为本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法中化合物6核磁谱图；
附图6为本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法中化合物10核磁谱图；
附图7为本发明中最终产物的核磁谱图。
具体实施方式
本发明抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，它包括以下步骤：(a)将2-硝基-4-氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行混合，搅拌并升至120～170℃进行回流反应得化合物2的DMF溶液；将高碘酸钠、水和DMF进行混合，随后加入所述化合物2的DMF溶液进行反应，反应后取滤液纯化得化合物3；(b)将2-溴-4-氯甲苯、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化二苯甲酰和四氯化碳进行混合，搅拌并升至80～100℃进行反应；随后倒入冰水中，用碱液调节pH并分层萃取，纯化得化合物4；再将所述化合物4和亚磷酸三乙酯进行混合，在120～150℃反应后柱层析分离得化合物5；(c)将所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的条件下加入氢化钠，升温至40～60℃反应20～40分钟，再升温回流；反应结束后加入体积比为1:1的水和乙酸乙酯，使固体析出、抽滤、干燥得化合物6；(d)将所述化合物6与铑炭催化剂、吗啉、甲醇和乙醇进行混合，在氢气气氛下进行反应，抽滤旋干滤液得化合物7；(e)将所述化合物7与甲酸、甲酸钠进行混合，升温至100～120℃进行回流反应，自然冷却使固体析出得化合物8；(f)将所述化合物8溶于DMSO中，加入无水K2CO3、Cu粉和CuBr，在惰性气体的保护下于150～180℃进行反应得到化合物9；随后冷却至30～60℃，加入NaOH溶液进行反应，过滤取滤液，提纯得化合物10，这样能够获得纯度高的关键中间体，以用于后续高纯度和高收率抑郁症药物杂质异构体的制备。
步骤(a)中，加入所述化合物2的DMF溶液进行反应后，进行抽滤，滤饼用甲苯打浆洗涤多次，合并滤液以分层，水相用甲苯萃取至少一次，合并有机相并水洗多次，随后用饱和食盐水洗涤后干燥旋干，柱层析纯化得所述化合物3，这样能够进一步提高化合物3的纯度。步骤(b)中，分层萃取后合并有机相，用质量分数为5％的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后旋干，进行柱层析分离得所述化合物4，以进一步提高化合物4的纯度。步骤(a)和步骤(b)不分先后。步骤(e)中，将固体析出的混合液加入水中进行搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗多次，干燥得所述化合物8，以进一步提高化合物8的纯度。步骤(f)中，加入NaOH溶液后升温至70～90℃进行反应，随后将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，过滤取滤液；滤液分别用HCl溶液、NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品；再用PE/DCM混合溶剂打浆，得到所述化合物10，以进一步提高化合物10的纯度和收率。
下面将结合对本发明优选实施方案进行详细说明：
实施例1
本实施例提供一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法及基于其的抑郁症药物杂质异构体的制备方法，如图1所示，它包括以下步骤：
(a)在500mL三口瓶中依次加入50g 2-硝基-4-氯甲苯、120mL DMF(即N,N-二甲基甲酰胺)和55.6g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)，进行搅拌以获得溶解澄清的混合液(即搅拌溶清，下同)；外温(即用油浴进行加热，外温指油浴或其它浴的温度，下同)升至150℃进行回流反应32h，停止加热，得到含有化合物2的粗品；
在2L三口瓶中加入178g高碘酸钠、580mL水、288mL DMF，搅拌均匀后直接投入233g前述的粗品，常温反应4h以反应完全；抽滤，滤饼用200ml甲苯打浆洗涤3次，合并滤液分层，水相用100mL甲苯萃取一次；合并有机相，用水洗3次、饱和食盐水洗1次后干燥旋干，柱层析纯化得到22g化合物3；核磁解析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.40(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H)，即如图2所示。
(b)在500mL三口瓶中加入50g化合物3、50g NBS(即N-溴代琥珀酰亚胺)、0.3g BPO(即过氧化二苯甲酰)和300mL四氯化碳，外温升至90℃，反应24h(此时，TLC显示反应完全)；将反应液倒入到500mL冰水中，用2N(当量浓度)氢氧化钠溶液调节pH至10，分层萃取，合并有机相，用5％碳酸氢钠(质量浓度，下同)溶液洗一次，干燥后旋干，柱层析分离得到52g化合物4(收率为75％)(化合物4的核磁图谱如图3所示，具体解析为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(d,J＝4.0Hz,1H),4.55(s,1H))；
在10mL单口瓶中加入50g化合物4和55mL亚磷酸三乙酯，在120℃反应1h后升至150℃反应2h(此时TLC显示原料消失)，浓缩后用柱层析分离，得到55.3g化合物5(收率：91％)；(化合物5的核磁图谱如图4所示，具体解析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(br,1H),7.37(dd,J＝4.0Hz,1H),7.24(dd,J＝4.0Hz,1H),4.04(q,J＝8.0Hz,4H),3.33(d,J＝8.0Hz,2H),1.25(t,J＝8.0Hz,6H))；
(c)在250mL三口瓶中加入10g化合物3、21.6g化合物5和100mL DME(即乙二醇二甲醚)，搅拌溶清，冰水浴的条件下加入2.3g的钠氢(即氢化钠的DMF溶液，含量为60wt％)，加完升至50℃反应0.5h，升温进行回流反应2h，降温至50℃继续反应10小时(此时TLC显示反应完全；加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，大量固体析出，抽滤，滤饼用乙醇打浆30min后抽滤，干燥得到8.5g的化合物6(收率为43％)；(化合物6的核磁图谱如图5所示，具体解析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(br,1H),7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.63-7.61(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H))。
(d)在500mL三口瓶中加入8g化合物6、1.85g铑炭催化剂、0.4g吗啉、60mL甲醇和180mL乙醇，在氢气气氛下于室温反应40h，直接抽滤，滤液旋干得到7.59g的化合物7(收率94％)；
(e)在100mL单口瓶中加入7.59g化合物7、45mL甲酸和3.0g甲酸钠，外温升至110℃回流反应2.5h(此时TLC显示原料反应完全)，自然冷却，大量固体析出，加入50mL水，搅拌30min；再将混合物倒入到100mL水中，搅拌30min，抽滤，滤饼用少量水淋洗两次，干燥得到6.5g化合物8(收率79％)；
(f)在三口瓶中将化合物8(6.5g，17.55mmol，1.0eq.)溶于DMSO(2ml)，加入无水K2CO3(2.89g，21.06mmol，1.2eq.)、Cu粉(680mg，10.34mmol，0.59eq.)和CuBr(845mg，5.80mmol，0.33eq.)，氮气保护下反应3h(油温160℃)，得到中间态化合物9；停止加热，待冷却至50℃，加入5N NaOH溶液，再升温至75℃反应1h，将反应液倾入水中，用EA(即乙酸乙酯)萃取、过滤，滤液分别用1N HCl溶液、10wt％NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤后浓缩得到粗品，用PE/DCM(即石油醚/二氯甲烷)混合溶剂打浆，得到化合物10(3.0g，收率65％)；(化合物10的核磁图谱如图6所示，具体解析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.95(d,J＝4.0Hz,2H),7.77-7.73(m,4H),5.95(br,1H),3.00(s,4H))。
(g)在100mL三口瓶中加入化合物10(3g，11.4mmol，1eq)和7mL甲苯，搅拌溶解，氮气置换，加入氢化钠(1.13g，28.2mmol，2.5eq)，升温至100℃反应，降温至70℃滴加3-(N,N-二甲基)氨基-1-氯丙烷盐酸盐(1.52g，12.6mmol，1.1eq，CAS:5407-04-5)，加完升温到100℃反应至TLC监测反应完全；反应降温，倒入冰水中，加乙酸乙酯分层，水相萃取至无产物，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥旋干，加石油醚搅拌打浆得到2.76g化合物1(即最终产物，收率70％、纯度为99.6％；化合物1的核磁图谱如图7所示，具体解析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.05-7.00(m,4H),6.91(d,J＝4.0Hz,2H),3.71(t,J＝8.0Hz,2H),3.09(s,4H),3.33(t,J＝8.0Hz,2H),2.17(s,4H),1.74-1.71(m,2H).ESI-MS m/zcalcd:C19H22Cl2N2([M+H]+)；348.12,found:348.2；前述各反应产物的纯度均能得到99％以上)。
实施例2
本实施例提供一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法及基于其的抑郁症药物杂质异构体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中加入3.0g钠氢，最终得到11.5g化合物6(产率为59％，纯度为99.5％)。
实施例3
本实施例提供一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法及基于其的抑郁症药物杂质异构体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(f)中加入2.56g无水K2CO3，最终得到2.9g化合物10(产率为63％，纯度为99.0％)。
实施例4
本实施例提供一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法及基于其的抑郁症药物杂质异构体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是，步骤(f)中，滤液未进行以下操作：分别用HCl溶液、NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品；再用PE/DCM混合溶剂打浆；最终得到2.5g化合物10(产率为60％、纯度为99％)。
实施例5
本实施例提供一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法及基于其的抑郁症药物杂质异构体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(g)中，在90～110℃温度下滴加3-(N,N-二甲基)氨基-1-氯丙烷盐酸盐，而非降温至60～80℃；最终产物的收率68％、纯度为99.0％。
对比例1
本例提供一种抑郁症药物杂质异构体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(f)中，未加入入无水K2CO3(2.89g，21.06mmol，1.2eq.)、Cu粉(680mg，10.34mmol，0.59eq.)和CuBr(845mg，5.80mmol，0.33eq.)，最终未得到化合物1。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（a）将2-硝基-4-氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行混合，搅拌并升至120~170℃进行回流反应得化合物2的DMF溶液；将高碘酸钠、水和DMF进行混合，随后加入所述化合物2的DMF溶液进行反应，反应后取滤液纯化得化合物3；
（b）将2-溴-4-氯甲苯、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化二苯甲酰和四氯化碳进行混合，搅拌并升至80~100℃进行反应；随后倒入冰水中，用碱液调节pH并分层萃取，纯化得化合物4；再将所述化合物4和亚磷酸三乙酯进行混合，在120~150℃反应后柱层析分离得化合物5；
（c）将所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的条件下加入氢化钠，升温至40~60℃反应20~40分钟，再升温回流；反应结束后加入体积比为1:1的水和乙酸乙酯，使固体析出、抽滤、干燥得化合物6；
（d）将所述化合物6与铑炭催化剂、吗啉、甲醇和乙醇进行混合，在氢气气氛下进行反应，抽滤旋干滤液得化合物7；
（e）将所述化合物7与甲酸、甲酸钠进行混合，升温至100~120℃进行回流反应，自然冷却使固体析出得化合物8；
（f）将所述化合物8溶于DMSO中，加入无水K2CO3、Cu粉和CuBr，在惰性气体的保护下于150~180 ℃进行反应得到化合物9；随后冷却至30~60℃，加入NaOH溶液进行反应，过滤取滤液，提纯得化合物10即可。
2.根据权利要求1所述抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，加入所述化合物2的DMF溶液进行反应后，进行抽滤，滤饼用甲苯打浆洗涤多次，合并滤液以分层，水相用甲苯萃取至少一次，合并有机相并水洗多次，随后用饱和食盐水洗涤后干燥旋干，柱层析纯化得所述化合物3。
3.根据权利要求1所述抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，分层萃取后合并有机相，用质量分数为5%的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后旋干，进行柱层析分离得所述化合物4。
4.根据权利要求1所述抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（a）和步骤（b）不分先后。
5.根据权利要求1所述抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（e）中，将固体析出的混合液加入水中进行搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗多次，干燥得所述化合物8。
6.根据权利要求1所述抑郁症药物杂质异构体关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（f）中，加入NaOH溶液后升温至70~90℃进行反应，随后将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，过滤取滤液；滤液分别用HCl溶液、NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品；再用PE/DCM 混合溶剂打浆，得到所述化合物10。
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