CN108374182B - 一种电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种电化学合成1,2,4‑噻二唑化合物的新方法，具体是：于10 mL三颈瓶中依次加入硫代酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：1~50）得产物。本发明以含有芳基和烷基取代基的硫代酰胺为底物合成了1,2,4‑噻二唑，该方法的原料易得，无过渡金属和氧化剂，不会引起安全问题和重金属残留问题，操作简单，产率可观，环境友好，有良好的应用前景。

Description

一种电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的新方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体是一种电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的新方法。
背景技术
1,2,4-噻二唑是一个重要的五元杂环，它普遍存在于许多生物活性分子中《 Eur.J. Org. Chem. 2014, 4239》。在具有1,2,4-噻二唑核心单元的化合物中，头孢唑兰具有优异的抗菌活性，是一种商业抗生素（SCE-2787）《Chem. Commun. 2014, 50, 6748》。最近，Lai和Proksch报道了一种对L5178Y小鼠淋巴瘤细胞具有细胞毒活性的新型生物碱多巴胺胺（IC50 0.41 μM）也是以1,2,4-噻二唑为骨架《Org. Lett. 2013, 15, 2230》。另外，化合物3,5-二(吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑和化合物3,5-二(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑对芳香化酶的抑制活性明显高于白藜芦醇；化合物3,5-双(3甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑显示有效的NF-κB抑制剂（IC50 0.40 μM）《Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 510》。目前已有的方法合成1,2,4-噻二唑都需要用到当量以上的氧化剂，然而使用当量以上的氧化剂如Cu2 +盐（[Cu(OTf)2]），Ce4 +盐（[(NH4)2 [Ce(NO3)6]）会引起安全问题和重金属残留问题《TetrahedronLetters. 2016, 57, 2356》。而电化学合成1,2,4-噻二唑不会有上述问题，环境更加友好。
发明内容
本发明的目的是提供一种更加绿色、环境友好合成1,2,4-噻二唑的新方法。
实现本发明目的的技术方案是：
一种电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的新方法，合成方法通式如下：
R为苯基、杂环基、烷基等。
所述1,2,4-噻二唑化合物的合成通用方法，包括如下步骤：
（1）于10 mL三颈瓶中依次加入硫代酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；
（2）待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化得产物。
步骤（2）所述快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1：1~50。
本发明公开一种优良的电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的新方法，以含有芳基和烷基取代基的硫代酰胺为底物合成1,2,4-噻二唑，该方法的原料易得，无过渡金属和氧化剂，不会引起安全问题和重金属残留问题，操作简单，产率可观，环境友好，有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例七种1,2,4-噻二唑化合物的制备及结构表征对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
实施例1 ：3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入硫代苯甲酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1：50）得白色固体产物，产率94%；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.39 (m, 2H), 8.09-8.02(m, 2H), 7.57-7.47 (m, 6H)；
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 188.0, 173.7, 132.8, 131.8, 130.6, 130.3,129.2, 128.6, 128.3, 127.4。
实施例2 ：3,5-双（4-（叔丁基）苯基）-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入对叔丁基硫代苯甲酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1： 50）得白色固体产物，产率80%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.56 – 7.51 (m,4H), 1.38 (d, 18H)；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.9, 173.8, 155.5, 153.6, 130.4, 128.1,127.3, 126.2, 125.6, 35.1, 34.9, 31.2。
实施例3 ：3,5-双（4-甲氧基苯基）-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入对甲氧基硫代苯甲酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1： 50）得白色固体产物，产率84%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.28 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.4, 173.3, 162.4, 161.2, 129.9, 129.1,126.0, 123.6, 114.5, 113.9, 55.5, 55.4。
实施例4：3,5-双（3-氟苯基）-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入3-氟硫代苯甲酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1：20~ 50）得白色固体产物，产率84%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.14(m, 1H), 8.09-8,04 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H) ；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.9 (d, J = 2.9 Hz), 172.6 (d, J = 3.1Hz), 163.0 (d, J = 248.0 Hz), 162.9 (d, J = 246.2 Hz), 134.6 (d, J = 8.3 Hz),132.3 (d, J = 8.2 Hz), 131.0 (d, J = 8.2 Hz), 130.3 (d, J = 8.1 Hz), 124.0(d, J = 2.9 Hz), 123.3 (d, J = 3.0 Hz), 118.9 (d, J = 21.4 Hz), 117.4 (d, J =21.3 Hz), 115.3 (d, J = 23.4 Hz), 114.2 (d, J = 23.4 Hz)。
实施例5：3,5-二（萘-1-基）-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入萘-1-硫代甲酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1：20~ 50）得白色固体产物，产率76%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27-9.22 (m, 1H), 9.01-8.95 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.10-7.93 (m, 5H),7.70-7.56 (m, 6H) ；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.9, 173.9, 134.1, 134.0, 132.2, 131.1,131.0, 130.2, 130.0, 129.9, 129.2, 128.6, 128.6, 128.0, 127.7, 127.2, 126.7,126.3, 126.1, 125.4, 125.2, 125.1。
实施例6：3,5-二（吡啶-4-基）-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入吡啶-4-硫代甲酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1：1~20）得白色固体产物，产率63%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.78 (m, 4H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.91-7.85 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.7, 172.1, 151.2, 150.5, 139.1, 136.7,122.1, 120.9。
实施例7：3,5-二苄基-1,2,4-噻二唑的制备
于10 mL三颈瓶中依次加入2-苯基乙烷硫代酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4 h，TLC跟踪监测；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1：20~50）得无色油状产物，产率73%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 9H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.31 (s, 2H) ；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.4, 175.5, 137.0, 136.1, 129.1, 128.6,127.7, 126.8, 39.2, 37.8。

Claims (2)

1.一种电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的方法，其特征在于：其合成方法通式如下：
R为苯基、杂环基、烷基；
所述1,2,4-噻二唑化合物的合成通用方法，包括如下步骤：
（1）于10 mL三颈瓶中依次加入硫代酰胺0.5 mmol，碘化铵0.025 mmol，甲醇3 mL，乙腈3 mL，以网状玻碳片为阳极，铂片电极为阴极，在空气中、室温下，以恒定电流10 mA反应4h，TLC跟踪监测；
（2）待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化得产物。
2.根据权利要求1所述的电化学合成1,2,4-噻二唑化合物的方法，其特征在于：步骤（2）所述快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚 = 1:1-50。
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