CN108373421A - 一种l-天门冬氨酸螯合钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种L‑天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于包括如下步骤：按L‑天门冬氨酸:氢氧化钙=3.60‑1.60:1.0‑2.0备料；在L‑天门冬氨酸中加水并搅拌至L‑天门冬氨酸成为过饱和溶液，加入氢氧化钙，搅拌得混悬液；调节pH值为5‑7，于‑196℃的液氮中反应1‑80min，在20‑80℃下解冻，加入质量分数为95%的乙醇搅拌均匀，静置10‑30min，分离出上清液和沉淀物；沉淀物于60‑80℃下干燥、粉碎，得L‑天门冬氨酸螯合钙粉。利用氢氧化钙和L‑天门冬氨酸在‑196℃液氮中以及20‑80℃的巨大温差条件下，所激发出的能量来促进化学反应，使收率和纯度得到极大提高。

Description

一种L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法
技术领域
本发明涉及一种L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，属于医药中间体、食品添加剂、补钙剂的合成方法技术领域。
背景技术
钙是生物体中含量最丰富的矿物元素，其不仅是机体骨骼和牙齿的主要成分，还参与机体的多种生理活动，对生物体的生命活动起着极其重要的作用，是维持机体细胞正常工作的重要元素。
婴儿缺钙会导致其生长缓慢、骨关节发育畸形、学步晚、性格怪异。缺钙的孩子骨质软，易引发“X”形腿或“O”形腿、肌无力、腿骨疼痛等症状的出现，缺钙还易导致免疫功能下降、食欲不振、抽搐、智力低下、精神状态不好等症状。青少年缺钙则症状也较为明显，常表现为腿软无力、腿抽筋、全身乏力、烦躁、注意力不集中、易感冒、疲劳、挑食、不喜食、蛀牙、牙齿发育不良等。女性一般是从30岁开始就慢慢缺钙，到40岁以后，骨质以每年约1%的速率丧失，更年期之后，骨质的丧失还会进一步加重，导致骨质疏松。妊娠期的女性更易缺钙，因为摄取的钙量除满足自身需求外，还要通过胎盘供给胎儿生长发育。哺乳期的女性除满足自身需要外，还要通过母乳供给婴儿。中老年人缺钙易引起骨质疏松，椎间盘失去弹性，身高变矮，椎骨及椎肩组织逐步退化，椎骨出现骨质疏松，牙龈萎缩，牙根暴露，牙骨质减少，小颌骨及下颌骨骨质疏松，使牙槽窝变浅变大，导致牙齿松动，甚至脱落。老年人由于骨中的钙质疏松，因此很容易骨折。据全国营养调查，我国人均每天摄入钙为406mg；儿童、幼儿钙摄入量平均每天322mg，低于全国人均钙摄入量，仅为国家推荐量的40%。
目前国内市场上的钙制剂，从生物利用度高低的角度来看主要有以下几类:(1)以无机钙为主的产品,如碳酸钙、磷酸氢钙、氯化钙等；(2)以有机钙为主的产品，如乳酸钙、醋酸钙、葡萄糖钙以及柠檬酸钙等；(3)生物利用度较高的氨基酸螯合钙。（1）和（2）两类钙制剂存在一定的缺陷，如生物利用度不高，吸收不好，且具有一定的毒副作用、进入生物体内还会产生一定的拮抗作用，不能满足生物体生长的需要。第（3）类钙制剂是钙离子与氨基酸的螯合物，其钙的生物利用度高、水溶性好、口感好，无毒，无刺激，具有稳定的化学性能、进入生物体内会减少与各元素之间的竞争性拮抗作用，是较为理想的人和动物钙补充剂。
氨基酸螯合物作为一种增加动植物体组织金属离子含量的手段逐渐被人们广泛认识和接受。金属离子在人体胃肠内往往容易与其他阴离子发生反应，产生沉淀，降低了金属离子的浓度，影响机体吸收。但当金属离子与氨基酸形成一种氨基酸螯合型的盐类时，金属离子会以整个螯合物的形式被吸收。目前氨基酸螯合钙的生产方法有两种：一种是氨基酸和钙源以水为溶剂进行螯合反应，得到氨基酸螯合钙；另一种方法是在上述反应过程中，利用一定频率的微波、超声波以及高压等外加工手段得到氨基酸螯合钙，例如公开号为CN1817855A的中国专利。前一种方法存在螯合率低，反应时间长，产品纯度低等缺点；而后一种方法提高了反应的螯合率，但由于工艺复杂、成本较高而限制其工业化规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色、安全，反应时间短、螯合率高、工艺简单且溶解度高的L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法。
本发明通过下列技术方案完成：一种L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）按下列质量比备料：L-天门冬氨酸:氢氧化钙 = 3.60-1.60 : 1.0-2.0；
2）在步骤1）所备的L-天门冬氨酸中，加水并搅拌至L-天门冬氨酸成为过饱和溶液，再加入步骤1）所备氢氧化钙，搅拌均匀，得混悬液；
3）在步骤2）的混悬液中加入质量分数为40-70%的乙酸，调节pH值为5-7；
4）将步骤3）的混悬液于-196℃的液氮中反应1-80min；
5）将步骤4）反应后的混悬液在20-80℃下解冻，得L-天门冬氨酸螯合钙液；
6）在步骤5）所得L-天门冬氨酸螯合钙液中，按L-天门冬氨酸螯合钙液质量的2-5倍量，加入质量浓度为95%的乙醇搅拌均匀，静置10-30min，分离出上清液和沉淀物；
7）将步骤6）的沉淀物进行常规离心分离，分离出的沉淀物于60-80℃下干燥后，粉碎得L-天门冬氨酸螯合钙粉。
所述步骤1）的氢氧化钙为食品级产品。
所述步骤2）的水为蒸馏水。
所述步骤4）的乙酸为食品级产品。
所述步骤6）的乙醇为食品级产品。
所述步骤4）的-196℃液氮中的反应以及步骤5）的20-80℃解冻，至少二次，即-196℃的液氮中反应1-80min后，在20-80℃下解冻；再于-196℃的液氮中反应1-80min后，在20-80℃下解冻，以便通过这一巨大温差来激发能量、促进化学反应，使L-天门冬氨酸螯合钙产品的收率和纯度得到极大提高。
本发明在氢氧化钙与L-天门冬氨酸的酸碱中和反应过程中，仅靠酸碱中和反应自身所产生的能量，不足以让反应充分，因此需要借助液氮下的超低温环境，让酸碱中和反应在这一温差较大的环境中产生巨大能量，来促使反应更加充分，从而提高螯合率和收率。在以上条件下，以水为溶剂，L-天门冬氨酸与氢氧化钙为原料发生如下反应：
本发明方法除了用于L-天门冬氨酸螯合钙的制备，还可用于L-谷氨酸螯合钙的制备、甘氨酸螯合钙的制备，以及氨基酸螯合锌、氨基酸镁、氨基酸螯合铜等的制备，原料之间的反应原理如下：
这里X1= NH2；X2= NH2或O；M是一个金属离子。而R是来自包含有混合物氨基酸或有机酸的碳，它有或没有—S、—NH3、—COOH或其它官能团，是一般氨基酸或有机酸。这里2个分子的螯合剂对1个分子金属，在螯合剂和金属之间形成环状结构。
本发明利用氢氧化钙和L-天门冬氨酸在-196℃液氮中以及20-80℃的巨大温差条件下，所激发出的能量来促进化学反应，自发生成L-天门冬氨酸螯合钙，并使L-天门冬氨酸螯合钙产品的收率和纯度得到极大提高。是一种绿色、安全，反应时间短、螯合率高、工艺简单且溶解度高的螯合钙产品制备方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，包括如下步骤：
1）按下列质量比备料：L-天门冬氨酸:氢氧化钙=3.60g：1.0g；
2）在步骤1）所备的L-天门冬氨酸中，加水并搅拌至L-天门冬氨酸成为过饱和溶液，再加入步骤1）所备氢氧化钙，搅拌均匀，得混悬液；
3）在步骤2）的混悬液中加入质量分数为40%的乙酸，调节pH值为5；
4）将步骤3）的混悬液于-196℃的液氮中反应1min；
5）将步骤4）反应后的混悬液在20℃下解冻；再次将解冻的混悬液于-196℃的液氮中反应1min，再于20℃下解冻，得L-天门冬氨酸螯合钙液；
6）在步骤5）所得L-天门冬氨酸螯合钙液中，按L-天门冬氨酸螯合钙液质量的2倍量，加入质量分数为95%的乙醇搅拌均匀，静置10min，分离出上清液和沉淀物；
7）将步骤6）的沉淀物进行常规离心分离，分离出的固体物于60℃下干燥后，粉碎得L-天门冬氨酸螯合钙粉，收率为99.5%，纯度为94.5%。
对比例1
将相同质量比的原料，用常规方法制得的L-天门冬氨酸螯合钙，收率仅为89.5%，纯度为76.50%。
实施例2
L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，包括如下步骤：
1）按下列质量比备料：L-天门冬氨酸:氢氧化钙=1.60g：2.0g；
2）在步骤1）所备的L-天门冬氨酸中，加水并搅拌至L-天门冬氨酸成为过饱和溶液，再加入步骤1）所备氢氧化钙，搅拌均匀，得混悬液；
3）在步骤2）的混悬液中加入质量分数为70%的乙酸，调节pH值为7；
4）将步骤3）的混悬液于-196℃的液氮中反应80min；
5）将步骤4）反应后的混悬液在80℃下解冻；再次将解冻的混悬液于-196℃的液氮中反应80min，再于80℃下解冻，得L-天门冬氨酸螯合钙液；
6）在步骤5）所得L-天门冬氨酸螯合钙液中，按L-天门冬氨酸螯合钙液质量的5倍量，加入质量分数为95%的乙醇搅拌均匀，静置30min，分离出上清液和沉淀物；
7）将步骤6）的沉淀物进行常规离心分离，分离出的固体物于80℃下干燥后，粉碎得L-天门冬氨酸螯合钙粉，收率为98.5%，纯度为93.2%。
对比例2
将相同质量比的原料，用常规方法制得的L-天门冬氨酸螯合钙，收率仅为88.15%，纯度为82.61%。
实施例3
L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，包括如下步骤：
1）按下列质量比备料：L-天门冬氨酸:氢氧化钙=2.30g：1.5g；
2）在步骤1）所备的L-天门冬氨酸中，加水并搅拌至L-天门冬氨酸成为过饱和溶液，再加入步骤1）所备氢氧化钙，搅拌均匀，得混悬液；
3）在步骤2）的混悬液中加入质量分数为55%的乙酸，调节pH值为6；
4）将步骤3）的混悬液于-196℃的液氮中反应30min；
5）将步骤4）反应后的混悬液在50℃下解冻；再次将解冻的混悬液于-196℃的液氮中反应30min，再于50℃下解冻，得L-天门冬氨酸螯合钙液；
6）在步骤5）所得L-天门冬氨酸螯合钙液中，按L-天门冬氨酸螯合钙液质量的3倍量，加入质量分数为95%的乙醇搅拌均匀，静置20min，分离出上清液和沉淀物；
7）将步骤6）的沉淀物进行常规离心分离，分离出的固体物于70℃下干燥后，粉碎得L-天门冬氨酸螯合钙粉，收率为96.4%，纯度为92.10%。
对比例3
将相同质量比的原料，用常规方法制得的L-天门冬氨酸螯合钙，收率仅为86.62%，纯度为81.09%。
实施例4
L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，包括如下步骤：
1）按下列质量比备料：L-天门冬氨酸:氢氧化钙=3.0g：1.2g；
2）在步骤1）所备的L-天门冬氨酸中，加水并搅拌至L-天门冬氨酸成为过饱和溶液，再加入步骤1）所备氢氧化钙，搅拌均匀，得混悬液；
3）在步骤2）的混悬液中加入质量分数为60%的乙酸，调节pH值为6；
4）将步骤3）的混悬液于-196℃的液氮中反应60min；
5）将步骤4）反应后的混悬液在60℃下解冻；再次将解冻的混悬液于-196℃的液氮中反应60min，再于60℃下解冻，得L-天门冬氨酸螯合钙液；
6）在步骤5）所得L-天门冬氨酸螯合钙液中，按L-天门冬氨酸螯合钙液质量的3倍量，加入质量分数为95%的乙醇搅拌均匀，静置20min，分离出上清液和沉淀物；
7）将步骤6）的沉淀物进行常规离心分离，分离出的固体物于68℃下干燥后，粉碎得L-天门冬氨酸螯合钙粉，收率为98.2%，纯度为95.6%。
对比例4
将相同质量比的原料，用常规方法制得的L-天门冬氨酸螯合钙，收率仅为87.71%，纯度为83.45%。

Claims (6)

1.一种L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）按下列质量比备料：L-天门冬氨酸:氢氧化钙 = 3.60-1.60 : 1.0-2.0；
2）在步骤1）所备的L-天门冬氨酸中，加水并搅拌至L-天门冬氨酸成为过饱和溶液，再加入步骤1）所备氢氧化钙，搅拌均匀，得混悬液；
3）在步骤2）的混悬液中加入质量分数为40-70%的乙酸，调节pH值为5-7；
4）将步骤3）的混悬液于-196℃的液氮中反应1-80min；
5）将步骤4）反应后的混悬液在20-80℃下解冻，得L-天门冬氨酸螯合钙液；
6）在步骤5）所得L-天门冬氨酸螯合钙液中，按L-天门冬氨酸螯合钙液质量的2-5倍量，加入质量浓度为95%的乙醇搅拌均匀，静置10-30min，分离出上清液和沉淀物；
7）将步骤6）的沉淀物进行常规离心分离，分离出的沉淀物于60-80℃下干燥后，粉碎得L-天门冬氨酸螯合钙粉。
2.根据权利要求1所述的L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于所述步骤1）的氢氧化钙为食品级产品。
3.根据权利要求1所述的L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于所述步骤2）的水为蒸馏水。
4.根据权利要求1所述的L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于所述步骤4）的乙酸为食品级产品。
5.根据权利要求1所述的L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于所述步骤6）的乙醇为食品级产品。
6.根据权利要求1所述的L-天门冬氨酸螯合钙的制备方法，其特征在于所述步骤4）的-196℃液氮中的反应以及步骤5）的20-80℃解冻，至少二次，即-196℃的液氮中反应1-80min后，在20-80℃下解冻；再于-196℃的液氮中反应1-80min后，在20-80℃下解冻。
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