CN108368096A - 用于获得坎格列净半水合物晶体的结晶程序 - Google Patents

用于获得坎格列净半水合物晶体的结晶程序 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种改进的结晶程序，该结晶程序通过以下方式获得具有窄粒度分布的坎格列净半水合物晶体：从结晶容器中移出所述容器中的一小部分结晶悬浮液并且使所述部分经受所形成的晶体的粒度减小，随后加热并且再次将所述部分的结晶悬浮液重新引入到保持在特定温度范围内的结晶容器中。

Description

用于获得坎格列净半水合物晶体的结晶程序
本发明涉及一种改进的结晶程序，该结晶程序通过以下方式获得具有窄粒度分布的坎格列净(canagliflozin)半水合物晶体：从结晶容器中移出所述容器中的一小部分结晶悬浮液并且使所述部分经受所形成的晶体的粒度减小，随后加热并且再次将所述部分的结晶悬浮液重新引入到保持在特定温度范围内的结晶容器中。
以其INN坎格列净已知的化合物1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯显示出对钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT)例如像SGLT2的抑制活性，并且被批准用于II型糖尿病的治疗。其在WO-2005/012326中被描述为具有以下结构的化合物(84)：
在WO-2008/069327中披露了坎格列净的半水合物结晶形式。
WO-2011/003976披露了包括至少一个温度振荡事件和至少一个机械粒度减小事件的结晶程序，以获得具有窄粒度分布以及改进的可流动性、堆密度和拍实密度特性的坎格列净半水合物晶体。
总体上，对于商业用途重要的是活性药物成分(API)应该具有良好的操作品质。此外，经常需要生产以纯的并且结晶形式的API以使得配制品能够满足特定的药物要求。
在API的生产中晶体工程具有重要意义。在结晶期间，限定了API或药物物质的许多物理-化学特性，包括晶体多晶型物、形状、尺寸、粒度分布、化学纯度和稳定性。这些特性影响在分离过程期间的可搅拌性、残余溶剂水平、干燥时间、附聚、碎裂和磨损，这进而通过测定粒子流、可压缩性、溶解度、溶解速率和生物利用度来影响药物产品制造。针对由药物产品制造影响的API的物理特性的规范就粒度分布、堆密度、静电荷和可流动性而言是非常窄的。
WO-2011/003976披露了提供具有窄粒度分布的坎格列净半水合物晶体的结晶程序，其中该结晶程序使结晶容器中的结晶悬浮液经受与一个或多个机械粒度减小事件组合的一个或多个温度振荡事件，其特征在于，在每个温度或粒度减小事件期间该结晶容器的全部内含物经受温度振荡或粒度减小。
本发明的结晶程序与WO-2011/003976的现有技术程序不同之处在于，在结晶程序期间的任何给定时间，从该结晶容器移出该结晶容器中的全部结晶悬浮液的仅一部分，并且使其经受所形成的晶体的粒度减小，随后加热并且将所述部分的结晶悬浮液重新引入到保持在恒温或在特定温度范围内的结晶容器中。附图部分中的图1提供了现有技术和新的配置的图形表示。
此改进的结晶程序具有若干个优势：
·缩短整个结晶过程的时间；
·在结晶容器中结晶材料浓度更高，对于坎格列净半水合物其可以从对于根据WO-2011/003976的方法(即，实例1)的约200g/升增加到高达500g/升；
·坎格列净半水合物减少暴露于增加的温度，这潜在地减少热分解；仅少量的全部结晶悬浮液经受温度振动事件，即临时温度增加持续几秒或几分钟，而该结晶容器中的剩余量的结晶悬浮液保持在恒定较低温度下、或者在特定的并且较低的温度范围内；以及
·在温度振荡事件期间的温度增加可以用热的热交换器进行，这导致需要较少的能量，因为热的热交换器典型地具有比传统的结晶容器大得多的面积与体积比，从而导致更有效的热传递。
当将本发明的用于制造坎格列净半水合物晶体的方法与WO-2011/003976中要求保护的方法进行比较时，存在以下技术优势：
-在结晶容器中结晶材料浓度更高，其可以从对于WO-2011/003976中实例1的方法的200g/升增加到如在本发明的实例1至5中证明的高达约440至550g/升；
-本发明的结晶方法的温度循环/粒度减小部分显著更短：在WO-2011/003976的实例1中，温度循环/粒度减小部分持续至少6小时55分钟，而在本发明的实例1至5中，此温度循环/粒度减小部分持续2小时。
如在图2中描绘的，结合粒度减小和加热的作用导致粒度分布变窄。例如通过碾磨或超声处理的粒度减小导致将粗的或更大的结晶颗粒破碎成更小的颗粒，并且所得的结晶悬浮液的再加热导致更小的结晶颗粒的溶解。两种技术的组合导致整体粒度分布变窄。
本发明的第一实施例涉及一种用于制备坎格列净半水合物晶体的方法，该方法包括以下连续步骤
a)在允许坎格列净完全溶解的浓度和温度条件下在结晶容器中制备坎格列净在包含从0.37wt％至1.50wt％的量的水的溶剂体系中的溶液；
b)将所述溶液冷却至使得结晶将在晶种加入时开始的温度；
c)用结晶坎格列净半水合物接种步骤b)的溶液；
d)将步骤c)的溶液冷却至范围从35℃至47℃的温度，以获得结晶悬浮液；
e)从该结晶容器中移出一部分该结晶悬浮液，其量是小于全部内含物，并且使所述部分经受粒度减小，将所述部分加热至高于该结晶容器中的该结晶悬浮液的温度的温度，并且使所述部分返回该结晶容器；
f)重复步骤e)直到该结晶容器的全部内含物经历在0.8次与100次之间的转换；
g)分离由此形成的结晶坎格列净半水合物的晶体。
在根据本发明的结晶方法中使用的溶剂、溶剂混合物或溶剂体系可以是可以含有从0.37wt％至1.50wt％的量的水的任何有机溶剂、或有机溶剂的混合物。对于坎格列净而言，该溶剂体系是包含从0.37wt％至1.50wt％的量的水的有机烷基酯、特别是乙酸异丙酯。
在用来获得坎格列净半水合物晶体的本发明的结晶方法中从0.37wt％至1.50wt％的量的水可以以不同方式实现。例如，该结晶方法可以在步骤a)中通过将无水坎格列净溶解在溶剂体系中并且加入水直到获得从0.37wt％至1.50wt％的希望的量来开始。可替代地，坎格列净的水合形式(例如像坎格列净半水合物或坎格列净一水合物)可以溶解在该溶剂体系中，并且然后加入或例如通过分馏移出水，直到获得从0.37wt％至1.50wt％的希望的量。
在用来获得坎格列净半水合物晶体的本发明的结晶方法中的温度条件取决于所使用的溶剂体系。例如，当该溶剂体系是包含从0.37wt％至1.50wt％的量的水的乙酸异丙酯时，应用以下条件：
·步骤a)：温度在从65℃至80℃、特别是从70℃至75℃的范围内；
·步骤b)和步骤c)：当加入晶种时介稳区中的温度是在从50℃至64℃、特别是从52℃至60℃、更特别是从54℃至58℃的范围内；
·步骤d)：为了获得结晶悬浮液，将结晶容器中的温度冷却至在从30℃至49℃、或从35℃至47℃、或从38℃至45℃、或从40℃至42℃的温度范围；可替代地，可以将温度保持在不低于40℃、例如42℃的恒温；
·步骤e)：在粒度减小后，将结晶悬浮液加热至可以与该结晶容器中的温度一样的温度或者更高的温度，但不超过在步骤b)中接种结晶悬浮液所处的温度。
在步骤b)和步骤d)中的结晶悬浮液的冷却可以根据特定的温度冷却曲线进行。例如，温度冷却曲线可以是线性曲线，例如0.5℃/分钟、0.75℃/分钟、1℃/分钟、2℃/分钟或任何其他值。可替代地，可以使用三次方冷却曲线(cubic cooling profile)。
在步骤e)中的结晶悬浮液的加热可以根据特定的温度加热曲线进行。例如，温度加热曲线可以是线性曲线，例如0.5℃/分钟、0.75℃/分钟、1℃/分钟、2℃/分钟或任何其他值。可替代地，可以使用三次方加热曲线。
该结晶程序的步骤a)中的坎格列净的量可以是最高达500g/升，并且实际上在从200g/升至500g/升、或者从400g/升至500g/升的范围内。
在步骤c)中使用的晶种的量典型地是在从0.1w/w％至5.0w/w％的范围内，特别地该量是0.25w/w％。
用于本发明的结晶程序中的结晶坎格列净半水合物的晶种可以通过由缓慢冷却的溶解在包含从0.37wt％至1.50wt％的量的水的乙酸异丙酯中的坎格列净的过饱和溶液自发结晶坎格列净半水合物而获得，并且可以以其分离形式或碾磨成更细的颗粒使用。可替代地，这些晶种还可以使用如在WO-2008/069327或WO-2011/003976中描述的用于获得坎格列净的半水合物结晶形式的结晶程序来制备。在工作实例1至5中使用的晶种是使用WO-2011/003976的程序制备的。
在步骤e)中，从该结晶容器移出并且经受粒度减小、加热并且然后返回该结晶容器中的来自该结晶容器的结晶悬浮液的量是小于该结晶容器的全部内含物的量。全部结晶悬浮液的所移出的部分或级分(然后经受粒度减小和加热)是该结晶容器的全部内含物的从1％至80％、或者从1％至70％、或者从2％至60％或者从5％至50％中的任何量。移出全部结晶悬浮液的一部分并且使其经受粒度减小、加热以及将其返回该结晶容器的步骤在步骤f)中重复，直到该结晶容器的全部内含物经历在0.8次与100次之间的转换。
步骤e)中从结晶容器移出并且返回少量的结晶悬浮液可以通过泵和导管系统进行。所述泵和导管系统将该结晶悬浮液引入其中发生粒度减小的单元和用于加热的单元(如一个或多个热的热交换器)中。当用剪切机进行粒度减小时，所述机器还可以同时起泵系统的作用。
步骤g)中从该结晶容器分离坎格列净半水合物晶体可以通过任何常规方式进行，例如通过过滤或离心。
在悬浮液中的坎格列净半水合物晶体的粒度减小可以使用剪切机如高速转子-定子装置或高剪切磨机通过湿碾磨或湿研磨进行。合适的剪切机是属于例如由在德国的-Werke GmbH&Co.KG销售的类型、magic 或Dispax-类型。这些高剪切碾磨机可以取决于希望的粒度和/或碾磨时间使用不同类型的碾磨盘，如“2G、4M和6F产生器”。
粒度减小的另一种方法可以是超声处理，其中使用插入结晶悬浮液中的超声波探针使结晶悬浮液经受其频率是超过人类耳朵可检测的频率(即高于16kHz至20kHz)的超声处理能量。
在结晶过程期间悬浮液中的坎格列净半水合物晶体的粒度分析可以使用例如来自梅特勒-托利多公司(Mettler-Toledo)的产品用光散射技术如聚焦光束反射测量(FBRM)进行。可替代地，在结晶程序期间在不同时间采集样品，并且使用激光衍射技术用合适的设备例如像马尔文Mastersizer 2000激光衍射仪(英国马尔文公司(Malvern，UK))进行分析。
在粒度减小后并且在将结晶悬浮液返回该结晶容器之前，将所述悬浮液加热至等于或略高于该结晶容器中的结晶悬浮液的温度的温度。在加热期间，最小的结晶颗粒溶解并且可以在该结晶容器中重结晶。导致较大结晶颗粒破裂成较小结晶颗粒的粒度减小以及导致较小结晶颗粒溶解的再加热的组合导致整体粒度分布变窄。
在粒度减小后再加热该结晶悬浮液可以用一个或多个热的热交换器或技术人员已知的任何其他手段例如像小的结晶容器进行。
重复将该结晶容器中的一部分结晶悬浮液进料到外部放置的剪切机中、用一个或多个热的热交换器再加热、以及返回该结晶容器的顺序，直到获得希望的粒度分布。总体上，转换次数越多，粒度分布变得越窄。该结晶容器中的结晶悬浮液的一次转换相当于已经经历粒度减小步骤和伴随的再加热步骤的结晶悬浮液的全部体积。实际上，此类转换次数是在从0.8至100、或从5至50、或从10至40的范围内。
在另一个实施例中，如以上解释的用于制备坎格列净半水合物晶体的结晶方法还可以用于结晶任何其他药物物质。因此，本发明还涉及一种用于制备结晶药物物质的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在结晶容器中制备所述药物物质在溶剂中的溶液或悬浮液；
b)将所述溶液冷却至使得该溶液处于其中有可能成核的介稳区的温度；
c)任选地用药物物质晶体接种步骤b)的溶液；
d)冷却步骤c)的溶液以获得结晶药物物质的悬浮液；
e)从该结晶容器中移出一部分该结晶悬浮液，其量是小于全部内含物，并且使所述部分经受粒度减小，将所述部分加热至高于该结晶容器中的该结晶悬浮液的温度的温度，并且使所述部分返回该结晶容器；
f)重复步骤e)直到该结晶容器的全部内含物经历足够的转换次数直到获得希望的粒度分布；
g)任选地降低该结晶容器中的结晶悬浮液的温度，并且分离由此形成的结晶药物物质。
步骤b)中的介稳区是在浓度/温度溶解度图表中其中形成晶体的自发成核不立即发生并且或者需要进一步冷却或者需要加入晶种以开始结晶的区域。
在根据本发明的用于制备结晶药物物质的结晶方法中使用的溶剂可以是任何溶剂或溶剂的混合物，其中药物物质的溶解度取决于温度。合适的溶剂是例如水或有机溶剂，例如像甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、甲苯、戊烷、己烷、环己烷、石油醚等或其任何混合物。
在步骤c)中使用晶种来获得结晶药物物质不总是需要的，并且因此是任选的步骤。如果使用晶种，该量典型地是在从0.1w/w％至5.0w/w％的范围内。
步骤e)中从结晶容器移出并且返回少量的结晶悬浮液可以通过泵和导管系统进行。所述泵和导管系统将该结晶悬浮液引入其中发生结晶药物物质的粒度减小的单元和用于加热的单元(如一个或多个热的热交换器)中。当用剪切机进行粒度减小时，所述机器还可以同时起泵系统的作用。
在悬浮液中的结晶药物物质的粒度减小可以使用剪切机如高速转子-定子装置或高剪切磨机通过湿碾磨或湿研磨进行。合适的剪切机是属于例如由在德国的-WerkeGmbH&Co.KG销售的类型、magic 或Dispax-类型。这些高剪切碾磨机可以取决于希望的粒度和/或碾磨时间使用不同类型的碾磨盘，如“2G、4M和6F产生器”。
粒度减小的另一种方法可以是超声处理，其中使用插入结晶悬浮液中的超声波探针使结晶药物物质的结晶悬浮液经受其频率是超过人类耳朵可检测的频率(即高于16kHz至20kHz)的超声处理能量。
步骤g)中从该结晶容器分离结晶药物物质可以通过任何常规方式进行，例如通过过滤或离心。
如在本文中使用的术语‘药物物质’是作为旨在提供药理活性或在诊断、治愈、缓解、治疗、或预防疾病中的其他直接效果或者影响人类或其他动物的身体的结构或任何功能的药物产品的任何组分的‘活性成分’。活性成分包括在药物产品制造期间可以经历化学变化并且可以以变型存在于药物产品中的旨在提供特定活性或效果的产品中的那些组分。
实例1
加热坎格列净(1mol)在乙酸异丙酯(1.0升)中的溶液直到70℃，并且经木炭过滤器过滤。将该溶液引入该结晶容器中，并且水的量被调节至1.05wt％。
将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却至54℃，用坎格列净半水合物晶体(1.13g，0.25w/w％)接种，并且搅拌15分钟。
使用线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至42℃，并且保持在40℃。
然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P碾磨盘的来自德国的.WerkeGmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至55℃的温度，并且返回该结晶容器中。高剪切碾磨、加热和泵送回该结晶容器中进行2小时，并且然后停止。
将该结晶悬浮液搅拌15分钟并且然后冷却至20℃，而同时定量给料乙酸异丙酯(1.116升)，将该坎格列净半水合物晶体通过过滤分离、用乙酸异丙酯洗涤并在真空下干燥。
对于坎格列净半水合物，通过典型的冷却结晶法获得的粒度分布的图形表示可以在图3中找到。在进行实例1的结晶程序后获得的坎格列净半水合物的粒度分布在图4中表示。如通过比较两个粒度分布图可以看出，使用本发明的方法获得的结晶坎格列净半水合物的粒度分布没有示出双重分布的存在并且具有更窄的粒度分布。
实例2
加热坎格列净(1mol)在乙酸异丙酯(1.0升)中的溶液直到72℃，并且经木炭过滤器过滤。将该溶液引入该结晶容器中，并且水的量被调节至1.05M％。
将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却至56℃，用坎格列净半水合物晶体(1.13g，0.25w/w％)接种，并且搅拌15分钟。
使用线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至42℃，并且保持在42℃。
然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P或4M碾磨盘的来自德国的-Werke GmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至53℃的温度，并且返回该结晶容器中。高剪切碾磨、加热和泵送回该结晶容器中进行2小时，并且然后停止。
将该结晶悬浮液搅拌15分钟并且然后冷却至18℃，而同时定量给料乙酸异丙酯(1.116升)，将该坎格列净半水合物晶体通过过滤分离、用乙酸异丙酯洗涤并在真空下干燥。
实例3
加热坎格列净(1.25mol)在乙酸异丙酯(1.0升)中的溶液直到72℃，并且经木炭过滤器过滤。将该溶液引入该结晶容器中，并且水的量被调节至1.10wt％。
将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却至56℃，用坎格列净半水合物晶体(1.27g，0.25w/w％)接种，并且搅拌15分钟。
使用线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至42℃，并且保持在42℃。
然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P和4M碾磨盘的来自德国的-Werke GmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至55℃的温度，并且返回该结晶容器中。高剪切碾磨、加热和泵送回该结晶容器中进行2小时，并且然后停止。
将该结晶悬浮液搅拌15分钟并且然后冷却至18℃，而同时定量给料乙酸异丙酯(1.116升)，将该坎格列净半水合物晶体通过过滤分离、用乙酸异丙酯洗涤并在真空下干燥。
实例4
加热坎格列净(1mol)在乙酸异丙酯(1.0升)中的溶液直到70℃，并且经木炭过滤器过滤。将该溶液引入该结晶容器中，并且水的量被调节至1.10wt％。
将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却至56℃，用坎格列净半水合物晶体(1.13g，0.25w/w％)接种，并且搅拌15分钟。
使用线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至42℃，并且保持在42℃。
然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P、4M和6F碾磨盘的来自德国的-Werke GmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至55℃的温度，并且返回该结晶容器中。高剪切碾磨、加热和泵送回该结晶容器中进行2小时，并且然后停止。
将该结晶悬浮液搅拌15分钟并且然后冷却至18℃，而同时定量给料乙酸异丙酯(1.116升)，将该坎格列净半水合物晶体通过过滤分离、用乙酸异丙酯洗涤并在真空下干燥。
实例5
加热坎格列净(1mol)在乙酸异丙酯(1.O升)中的溶液直到70℃，并且经木炭过滤器过滤。将该溶液引入该结晶容器中，并且水的量被调节至1.15wt％。
将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却至58℃，用坎格列净半水合物晶体(1.13g，0.25w/w％)接种，并且搅拌15分钟。
使用线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至42℃，并且保持在42℃。
然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P碾磨盘的来自德国的-WerkeGmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至57℃的温度，并且返回该结晶容器中。高剪切碾磨、加热和泵送回该结晶容器中进行2小时，并且然后停止。
将该结晶悬浮液搅拌15分钟并且然后冷却至18℃，而同时定量给料乙酸异丙酯(1.116升)，将该坎格列净半水合物晶体通过过滤分离、用乙酸异丙酯洗涤并在真空下干燥。
实例6
加热MTP抑制剂(+)-苯基-(4-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸甲酯(204g，0.357mol)在异丙醇(1781mL)中的悬浮液直至75℃。将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却至67℃，用MTP晶体(1.5g，0.5w/w％)接种，并且搅拌2小时。使用1.5小时的非线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至58℃。然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P和4M碾磨盘的来自德国的-Werke GmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至63℃的温度，并且返回该结晶容器中。在非线性冷却至20℃时，高剪切碾磨、加热(依次63℃、60℃和57℃)、以及泵送回该结晶容器进行3小时20分钟。
实例7
加热MTP抑制剂(+)-苯基-(4-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸甲酯(204g，0.357mol)在异丙醇(1781mL)中的悬浮液直至75℃。将该结晶容器中的溶液搅拌，冷却直至发生自发结晶。加热直到可搅拌(68℃)。使用1.5小时的非线性冷却曲线将该结晶容器中的结晶悬浮液冷却至58℃。然后一定量的结晶悬浮液通过高剪切磨机(带有2P和4M碾磨盘的来自德国的-Werke GmbH&Co.KG的Dispax-类型DR 2000/20)泵送(1600mL/min)，用热的热交换器加热至63℃的温度，并且返回该结晶容器中。在非线性冷却至20℃时，高剪切碾磨、加热(依次63℃、60℃和57℃)、以及泵送回该结晶容器进行3小时20分钟。
附图说明：
图1：WO-2011/003976的现有技术方法的设备配置与使用外部放置的剪切机和热的热交换器的改进的配置的比较
图2：通过结合粒度减小和加热使粒度分布变窄
图3：实例1开始时坎格列净半水合物的粒度分布
图4：实例1结束时坎格列净半水合物的粒度分布。

Claims (17)

1.一种用于制备坎格列净半水合物晶体的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在允许坎格列净完全溶解的浓度和温度条件下在结晶容器中制备坎格列净在包含从0.37wt％至1.50wt％的量的水的溶剂体系中的溶液；
b)将所述溶液冷却至使得结晶将在晶种加入时开始的温度；
c)用结晶坎格列净半水合物接种步骤b)的溶液；
d)将步骤c)的溶液冷却至范围从35℃至47℃的温度，以获得结晶悬浮液；
e)从该结晶容器中移出一部分该结晶悬浮液，其量是小于全部内含物，并且使所述部分经受粒度减小，将所述部分加热至高于该结晶容器中的该结晶悬浮液的温度的温度，并且使所述部分返回该结晶容器；
f)重复步骤e)直到该结晶容器的全部内含物经历在0.8次与100次之间的转换；
g)分离由此形成的结晶坎格列净半水合物的晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其中该溶剂体系是有机烷基酯、特别是乙酸异丙酯。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中将步骤a)中的坎格列净以无水坎格列净的形式加入该溶剂体系中。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中将步骤a)中的坎格列净以半水合物或一水合物的形式加入该溶剂体系中。
5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中步骤a)中的温度是从65℃至80℃、或者从70℃至75℃。
6.如权利要求5所述的方法，其中步骤b)中的温度是在从50℃至64℃、或者从52℃至60℃、或者从54℃至58℃的范围内。
7.如权利要求6所述的方法，其中步骤d)中的温度是在从30℃至49℃、或者从35℃至47℃、或者从38℃至45℃、或者从40℃至42℃的范围内。
8.如权利要求7所述的方法，其中步骤a)中的坎格列净的量是在从200g/升至500g/升、或者从400g/升至500g/升的范围内。
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤c)中使用的晶种的量是在从0.1wt％至1.0wt％的范围内。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤e)中经受粒度减小、加热以及返回该结晶容器的所移出部分的结晶悬浮液的量的范围是该结晶容器的全部内含物的从1％至80％、或者从1％至70％、或者从2％至60％或者从5％至50％。
11.如权利要求9所述的方法，其中步骤f)中的转换次数是从5至50、或者10至40。
12.一种用于制备结晶药物物质的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在结晶容器中制备所述药物物质在溶剂中的溶液或悬浮液；
b)将所述溶液冷却至使得该溶液处于其中有可能成核的介稳区的温度；
c)冷却步骤b)的溶液以获得结晶药物物质的悬浮液；
d)从该结晶容器中移出一部分该结晶悬浮液，其量是小于全部内含物，并且使所述部分经受粒度减小，将所述部分加热至高于该结晶容器中的该结晶悬浮液的温度的温度，并且使所述部分返回该结晶容器；
e)重复步骤d)直到该结晶容器的全部内含物经历足够的转换次数直到获得希望的粒度分布。
13.如权利要求12所述的方法，其中将步骤b)的溶液用药物物质晶体接种。
14.如权利要求12或13中任一项所述的方法，其中步骤e)之后是降低该结晶容器中该结晶悬浮液的温度并且分离由此形成的结晶药物物质。
15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中该溶剂是任何溶剂、或溶剂的混合物，其中该药物物质的溶解度取决于温度。
16.如权利要求15所述的方法，其中该溶剂是水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、甲苯、戊烷、己烷、环己烷、石油醚、或其任何混合物。
17.如权利要求14所述的方法，其中该结晶药物物质通过过滤或离心进行分离。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021012044A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Canopy Growth Corporation Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482250A (zh) * 2009-07-10 2012-05-30 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
CN103896930A (zh) * 2014-04-02 2014-07-02 安徽联创药物化学有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
WO2015144096A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Bochemie A.S. A discontinuous crystallization unit for the production of ball-shaped crystals

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
GB0301259D0 (en) * 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
SI1651658T2 (sl) 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
US20080046236A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Broadcom Corporation Constrained and Controlled Decoding After Packet Loss
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP2994468B1 (en) 2013-05-08 2017-07-19 LEK Pharmaceuticals d.d. Crystalline hydrates of 1-(beta-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482250A (zh) * 2009-07-10 2012-05-30 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
WO2015144096A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Bochemie A.S. A discontinuous crystallization unit for the production of ball-shaped crystals
CN103896930A (zh) * 2014-04-02 2014-07-02 安徽联创药物化学有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法

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