KR20180095839A - 카나글리플로진 반수화물 결정의 수득을 위한 결정화 절차 - Google Patents
카나글리플로진 반수화물 결정의 수득을 위한 결정화 절차 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180095839A KR20180095839A KR1020187018513A KR20187018513A KR20180095839A KR 20180095839 A KR20180095839 A KR 20180095839A KR 1020187018513 A KR1020187018513 A KR 1020187018513A KR 20187018513 A KR20187018513 A KR 20187018513A KR 20180095839 A KR20180095839 A KR 20180095839A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- temperature
- crystallization
- crystallization vessel
- suspension
- vessel
- Prior art date
Links
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 140
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims abstract description 140
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 69
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 claims description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 21
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 19
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 5
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010904 focused beam reflectance measurement Methods 0.000 description 2
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097068 glyphosate Drugs 0.000 description 2
- WSYALRNYQFNNGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-2-[4-[4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)N(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WSYALRNYQFNNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 methyl tert- Dioxane Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N Canagliflozin Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 235000019648 warmth Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 적은 부분을 상기 용기로부터 꺼내는 단계, 및 형성된 결정의 입자 크기 감소를 상기 부분에 가하는 단계, 이어서 특정 온도 범위 내에서 유지한 결정화 용기 내에 결정 현탁물의 상기 부분을 다시 가열하여 재도입하는 단계에 의해 좁은 입자 크기 분포를 갖는 카나글리플로진 반수화물 결정을 수득하기 위한 개선된 결정화 절차에 관한 것이다.
Description
본 발명은 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 적은 부분을 상기 용기로부터 꺼내는 단계, 및 형성된 결정의 입자 크기 감소를 상기 부분에 가하는 단계, 이어서 특정 온도 범위 내에서 유지한 결정화 용기 내에 결정 현탁물의 상기 부분을 다시 가열하여 재도입하는 단계에 의해 좁은 입자 크기 분포를 갖는 카나글리플로진 반수화물 결정을 수득하기 위한 개선된 결정화 절차에 관한 것이다.
화합물 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸] 벤젠(카나글리플로진으로서의 그의 INN으로 공지됨)은 나트륨-의존성 글루코스 수송체(sodium-dependent glucose transporter; SGLT), 예를 들어 SGLT2에 대하여 저해 활성을 나타내며, II형 당뇨병의 치료에서의 사용용으로 승인되어 있다. 이것은 국제 공개 제2005/012326호에 하기 구조를 갖는 화합물 (84)로 개시되어 있다:
카나글리플로진의 반수화물 결정 형태는 국제 공개 제2008/069327호에 개시되어 있다.
국제 공개 제2011/003976호에는 좁은 입자 크기 분포 및 개선된 유동성, 벌크(bulk) 및 탭(tap) 밀도 특성을 갖는 카나글리플로진 반수화물 결정을 수득하기 위한, 적어도 하나의 온도 변동 에피소드(temperature oscillation episode) 및 적어도 하나의 기계적 입자 크기 감소 에피소드로 이루어진 결정화 절차가 개시되어 있다.
일반적으로, 상업적 사용을 위해서는 활성 원료 의약품(Active Pharmaceutical Ingredient; API)이 양호한 취급성(handling quality)을 가져야 하는 것이 중요하다. 부가적으로, 제형이 특정한 의약품 요건을 충족시킬 수 있게 하기 위하여 종종 순수하면서 결정성인 형태의 API를 생성할 필요가 있다.
결정 공학은 API의 제조에서 중요하다. 결정화 동안, API 또는 원제(drug substance)의 많은 물리화학적 특성이 정의되며, 이는 결정의 다형체, 형상, 크기, 입자 크기 분포, 화학적 순도 및 안정성을 포함한다. 이러한 특성은 단리 공정 동안의 교반성, 잔존 용매 수준, 건조 시간, 응집, 단편화 및 마손에 영향을 주며, 이는 다시 입자의 유동성, 압축성, 용해성, 용해율 및 생체이용성의 결정에 의한 완제 의약품(drug product) 제조에 영향을 준다. 완제 의약품 제조에 의해 가동되는, API의 물리적 특성에 대한 명세 사항은 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 정전하 및 유동성과 관련하여 매우 편협하다.
국제 공개 제2011/003976호에는 좁은 입자 크기 분포를 갖는 카나글리플로진 반수화물 결정을 제공하는 결정화 절차가 개시되어 있으며, 여기서, 결정화 절차에서는 하나 이상의 기계적 입자 크기 감소 에피소드와 조합된 하나 이상의 온동 변동 에피소드를 결정화 용기 내의 결정 현탁물에 가하고, 이는 각각의 온도 또는 입자 크기 감소 에피소드 동안 결정화 용기의 전체 내용물에 온도 변동 또는 입자 크기 감소를 가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 결정화 절차는, 결정화 절차 동안의 임의의 주어진 시점에 결정화 용기 내의 전체 결정 현탁물의 분획만을 결정화 용기로부터 꺼내고, 형성된 결정의 입자 크기 감소를 이것에 가하고, 이어서 일정 온도에서, 또는 특정 온도 범위 내에서 유지한 결정화 용기 내에 결정 현탁물의 상기 분획을 가열하여 재도입한다는 점에서 국제 공개 제2011/003976호의 종래 기술의 절차와는 상이하다. 도면 섹션에서 도 1은 종래 기술 및 새로운 셋업(set-up)을 그래픽으로 나타낸다.
이러한 개선된 결정화 절차는 다음의 몇몇 장점을 갖는다:
● 전체 결정화 공정의 시간 단축;
● 결정화 용기에서의 결정성 물질의 더 높은 농도(이는 카나글리플로진 반수화물의 경우 국제 공개 제2011/003976호(즉, 실시예 1)에 따른 공정에 있어서의 약 200 g/리터로부터 500 g/리터까지 증가될 수 있음);
● 증가된 온도에의 카나글리플로진 반수화물의 노출의 감소(이는 열분해를 잠재적으로 감소시킴) : 단지 소량의 전체 결정화 현탁물에 온도 변동 에피소드를 가함, 즉, 수 초 또는 수 분간 지속되는 일시적 온도 증가를 가하는 한편 결정화 용기 내의 나머지 양의 결정화 현탁물은 일정한 더 낮은 온도에서, 또는 특정한 - 그리고 더 낮은 - 온도 범위 내에서 유지함; 및
● 온도 변동 에피소드 동안의 온도의 증가는 고온 열교환기를 이용하여 수행되어 더 적은 에너지에 대한 필요성으로 이어질 수 있으며 그 이유는 전형적으로 고온 열교환기가 전통적인 결정화 용기보다 훨씬 더 큰 표면적 대 부피의 비를 가져서 열전달이 더 효율적이기 때문임.
카나글리플로진 반수화물 결정의 제조를 위한 본 발명의 공정과 국제 공개 제2011/003976호에 청구된 공정을 비교할 때, 하기의 기술적 장점이 나타난다:
- 결정화 용기에서의 결정성 물질의 더 높은 농도(이는 국제 공개 제2011/003976호의 실시예 1의 공정에 있어서의 약 200 g/리터로부터 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 5에서 입증된 바와 같은 약 440 내지 550 g/리터까지 증가될 수 있음);
- 본 발명의 결정화 공정의 온도 사이클링/입자 크기 감소 파트는 현저히 더 짧음 : 국제 공개 제2011/003976호의 실시예 1에서, 온도 사이클링/입자 크기 감소 파트는 적어도 6시간 55분 지속되는 반면, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 5에서 이 온도 사이클링/입자 크기 감소 파트는 2시간 지속됨.
입자 크기 감소와 가열의 조합의 효과는 도 2에 도시된 바와 같이 입자 크기 분포의 좁아짐으로 이어진다. 예를 들어 밀링(milling) 또는 초음파 처리에 의한 입자 크기 감소는 굵거나 더 큰 결정 입자의 더 작은 것으로의 파괴로 이어지며, 생성된 결정 현탁물의 재가열은 상기 더 작은 결정 입자의 용해로 이어진다. 상기 둘 다의 기술의 조합은 전체 입자 크기 분포의 좁아짐으로 이어진다.
본 발명의 제1 실시 양태는 하기의 연이은 단계들을 포함하는 카나글리플로진 반수화물 결정의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 결정화 용기에서 카나글리플로진의 완전한 용해를 허용하는 농도 및 온도 조건 하에 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물을 포함하는 용매 시스템 중 카나글리플로진의 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 용액을 종정의 첨가시에 결정화가 시작되게 하는 온도까지 냉각시키는 단계;
c) 단계 b)의 용액에 결정성 카나글리플로진 반수화물을 접종하는 단계;
d) 단계 c)의 용액을 35℃ 내지 47℃의 범위의 온도까지 냉각시켜 결정 현탁물을 수득하는 단계;
e) 결정 현탁물의 일부를 전체 내용물보다 더 적은 양으로 결정화 용기로부터 꺼내고, 상기 일부에 입자 크기 감소를 가하고, 상기 일부를 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도보다 더 높은 온도까지 가열하고, 상기 일부를 결정화 용기로 돌려보내는 단계;
f) 결정화 용기의 전체 내용물이 0.8 내지 100 턴오버(turnover)를 겪을 때까지 단계 e)를 반복하는 단계;
g) 이에 따라 형성된 결정성 카나글리플로진 반수화물의 결정을 단리하는 단계.
본 발명에 따른 결정화 공정에서 사용되는 용매, 용매 혼합물 또는 용매 시스템은 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물을 함유할 수 있는 임의의 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물일 수 있다. 카나글리플로진에 있어서, 용매 시스템은 유기 알킬 에스테르, 특히 이소프로필 아세테이트(0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물을 포함함)이다.
카나글리플로진 반수화물 결정을 수득하기 위한 본 발명의 결정화 공정에서의 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물은 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 결정화 공정은 단계 a)에서 무수 카나글리플로진을 용매 시스템에 용해시키고 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 원하는 양이 수득될 때까지 물을 첨가함으로써 시작될 수 있다. 대안적으로, 카나글리플로진의 수화된 형태, 예를 들어 카나글리플로진 반수화물 또는 카나글리플로진 일수화물이 용매 시스템에 용해될 수 있고, 그 후 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 원하는 양이 수득될 때까지 물이 첨가되거나 예를 들어 분별 증류에 의해 제거된다.
카나글리플로진 반수화물 결정을 수득하기 위한 본 발명의 결정화 공정에서의 온도 조건은 사용되는 용매 시스템에 따라 달라진다. 예를 들어, 용매 시스템이 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트일 때, 하기 조건이 적용된다 :
● 단계 a) : 온도는 65℃ 내지 80℃, 특히 70℃ 내지 75℃의 범위임;
● 단계 b) 및 단계 c) : 종정이 첨가되는 때의 준안정 구역에서의 온도는 50℃ 내지 64℃, 특히 52℃ 내지 60℃, 더 특히 54℃ 내지 58℃의 범위임;
● 단계 d) : 결정 현탁물을 수득하기 위하여, 결정화 용기에서의 온도는 30℃ 내지 49℃, 또는 35℃ 내지 47℃, 또는 38℃ 내지 45℃; 또는 40℃ 내지 42℃의 범위의 온도까지 냉각되며; 대안적으로, 상기 온도는 40℃ 이상, 예를 들어 42℃의 일정 온도에서 유지될 수 있음;
● 단계 e) : 입자 크기 감소 후, 결정 현탁물은 결정화 용기에서의 온도와 동일할 수 있는 온도까지 또는 더 높지만 단계 b)에서 결정 현탁물이 접종된 온도를 초과하는 것은 아닌 온도까지 가열됨.
단계 b) 및 단계 d)에서의 결정 현탁물의 냉각은 특정 온도 냉각 프로파일에 따라 행해질 수 있다. 예를 들어 온도 냉각 프로파일은 선형 프로파일, 예를 들어 0.5℃/분, 0.75℃/분, 1℃/분, 2℃/분 또는 임의의 다른 값일 수 있다. 대안적으로, 큐빅(cubic) 냉각 프로파일이 이용될 수 있다.
단계 e)에서의 결정 현탁물의 가열은 특정 온도 가열 프로파일에 따라 행해질 수 있다. 예를 들어 온도 가열 프로파일은 선형 프로파일, 예를 들어 0.5℃/분, 0.75℃/분, 1℃/분, 2℃/분 또는 임의의 다른 값일 수 있다. 대안적으로, 큐빅 가열 프로파일이 이용될 수 있다.
결정화 절차의 단계 a)에서의 카나글리플로진의 양은 500 g/리터 이하일 수 있으며, 실제로 200 g/리터 내지 500 g/리터, 또는 400 g/리터 내지 500 g/리터의 범위이다.
단계 c)에서 사용되는 종정의 양은 전형적으로 0.1%(w/w) 내지 5.0%(w/w)의 범위이며, 특히 상기 양은 0.25%(w/w)이다.
본 발명의 결정화 절차에서 사용하기 위한 결정성 카나글리플로진 반수화물의 종정은 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트에 용해시킨 카나글리플로진의 서서히 냉각시킨 과포화 용액으로부터의 카나글리플로진 반수화물의 자발적인 결정화에 의해 수득될 수 있으며, 그의 단리된 형태로 사용되거나 더 미세한 입자로 밀링될 수 있다. 대안적으로, 종정은 또한 국제 공개 제2008/069327호 또는 국제 공개 제2011/003976호에 개시된 바와 같이 카나글리플로진의 반수화물 결정 형태를 수득하기 위한 결정화 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 실시예 1 내지 실시예 5에서 사용되는 종정은 국제 공개 제2011/003976호의 절차를 이용하여 제조되었다.
단계 e)에서, 결정화 용기로부터 꺼내어 입자 크기 감소를 가하고, 가열하고, 그 후 결정화 용기로 되돌려준 결정화 용기로부터의 결정 현탁물의 양은 결정화 용기의 전체 내용물보다 더 적은 양이다. 전체 결정 현탁물의 꺼내어진 부분 또는 분획 - 그 후 입자 크기 감소 및 가열을 가함 - 은 결정화 용기의 전체 내용물의 1% 내지 80%, 또는 1% 내지 70%, 또는 2% 내지 60% 또는 5% 내지 50%의 임의의 양이다. 전체 결정 현탁물의 일부를 꺼내고 이것에 입자 크기 감소를 가하고, 가열하고 결정화 용기로 되돌리는 단계는 결정화 용기의 전체 내용물이 0.8 내지 100 턴오버를 겪을 때까지 단계 f)에서 반복된다.
단계 e)에서 소량의 결정화 현탁물을 결정화 용기로부터 꺼내고 되돌리는 것은 펌프 및 도관 시스템에 의해 실시될 수 있다. 상기 펌프 및 도관 시스템은 결정 현탁물을 입자 크기 감소가 일어나는 유닛 및 가열용 유닛, 예컨대 하나 이상의 고온 열교환기 내로 도입한다. 입자 크기 감소가 전단기를 이용하여 수행될 때, 상기 전단기는 또한 펌프 시스템과 동시에 기능할 수 있다.
단계 g)에서의 카나글리플로진 반수화물 결정의 결정화 용기로부터의 단리는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 실시될 수 있다.
현탁 상태의 카나글리플로진 반수화물 결정의 입자 크기 감소는 전단기, 예컨대 고속 회전자-고정자 장치 또는 고 전단 밀을 이용하여 습식 밀링 또는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다. 적합한 전단기로는 예를 들어 투락스(Turrax)® 타입, 매직(magic) LAB®, 또는 디스팍스-리액터(Dispax-Reactor)® 타입(독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게(Werke GmbH & Co. KG)에 의해 판매됨)의 것이 있다. 이러한 고 전단 밀링기는 원하는 입자 크기 및/또는 밀링 시간에 따라 상이한 타입의 밀링 디스크, 예컨대 “2G, 4M 및 6F 발생기”를 이용할 수 있다.
또 다른 입자 크기 감소 방법으로는 결정 현탁물에 삽입된 초음파 탐침자를 이용하여 주파수가 인간 귀에 의해 검출가능한 것보다 더 큰, 즉, 16 kHz 내지 20 kHz보다 더 큰 초음파 에너지를 결정 현탁물에 가하는 초음파 처리가 있을 수 있다.
결정화 공정 동안 현탁 상태의 카나글리플로진 반수화물 결정의 입자 크기 분석은 예를 들어 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo)로부터의 라센텍(Lasentec)® 제품을 이용하여 광 산란 기술 예컨대 집속 빔 반사율 측정(focused beam reflectance measurement; FBRM)에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 샘플은 결정화 절차 동안 상이한 시점에 취해지고, 예를 들어 맬번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000 레이저 회절계(영국 맬번 소재)와 같은 적합한 장비를 이용하여 레이저 회절 기술을 사용하여 분석될 수 있다.
입자 크기 감소 후, 그리고 결정 현탁물이 결정화 용기로 되돌려지기 전, 상기 현탁물은 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도와 같은 온도 또는 이보다 약간 더 높은 온도까지 가열된다. 가열 동안 가장 작은 결정 입자가 용해되며, 이는 결정화 용기에서 재결정화될 수 있다. 입자 크기 감소 - 이는 더 큰 결정 입자의 더 작은 것으로의 파괴로 이어짐 - 및 재가열 - 이는 더 작은 결정 입자의 용해로 이어짐 - 의 조합은 전체 입자 크기 분포의 좁아짐으로 이어진다.
입자 크기 감소 후의 결정 현탁물의 재가열은 하나 이상의 고온 열교환기 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 수단, 예를 들어 소형 결정화 용기를 이용하여 행해질 수 있다.
결정화 용기 내의 결정 현탁물의 일부의 외부 배치 전단기로의 공급, 하나 이상의 고온 열교환기를 이용한 재가열, 및 결정화 용기로의 되돌려짐의 시퀀스(sequence)는 원하는 입자 크기 분포가 수득될 때까지 반복된다. 일반적으로, 턴오버 수가 더 많을수록 입자 크기 분포가 더 좁아지게 된다. 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 1 턴오버는 입자 크기 감소 단계 및 수반되는 재가열 단계를 겪은 결정화 현탁물의 전 부피(concomitant)에 상응한다. 실제로, 그러한 턴오버 수는 0.8 내지 100, 또는 5 내지 50, 또는 10 내지 40의 범위이다.
추가의 실시 양태에서, 상기에 설명된 바와 같은 카나글리플로진 반수화물 결정을 제조하는 결정화 방법은 또한 임의의 다른 원제의 결정화에 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 하기의 연이은 단계들을 포함하는 결정성 원제의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 결정화 용기에서 용매 중 상기 원제의 용액 또는 현탁물을 제조하는 단계;
b) 상기 용액을 핵화가 가능한 준안정성 구역에 있도록 하는 온도까지 냉각시키는 단계;
c) 선택적으로, 단계 b)의 용액에 원제 결정을 접종하는 단계;
d) 단계 c)의 용액을 냉각시켜 결정성 원제의 현탁물을 수득하는 단계;
e) 결정 현탁물의 일부를 전체 내용물보다 더 적은 양으로 결정화 용기로부터 꺼내고, 상기 일부에 입자 크기 감소를 가하고, 상기 일부를 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도보다 더 높은 온도까지 가열하고, 상기 일부를 결정화 용기로 돌려보내는 단계;
f) 원하는 입자 크기 분포가 수득될 때까지 충분한 수의 턴오버를 결정화 용기의 전체 내용물이 겪을 때까지 단계 e)를 반복하는 단계;
g) 선택적으로, 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도를 낮추고 그에 따라 형성된 결정성 원제를 단리하는 단계.
단계 b)에서의 준안정성 구역은 결정을 형성하는 자발적인 핵화가 즉각적으로 일어나는 것이 아니며 결정화를 시작하기 위하여 종정의 첨가가 필요하거나 추가의 냉각이 필요한 농도/온도 용해도 다이아그램에서의 영역이다.
본 발명에 따른 결정성 원제의 제조를 위한 결정화 공정에서 사용되는 용매는 임의의 용매 또는 용매들의 혼합물일 수 있으며, 여기서, 원제의 용해도는 온도에 따라 달라진다. 적합한 용매로는 예를 들어 물 또는 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 2-부타논, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 톨루엔, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이들의 임의의 혼합물이 있다.
단계 c)에서 결정성 원제를 수득하기 위한 종정의 사용은 항상 필요한 것은 아니며 따라서 이는 선택적 단계이다. 종정이 사용되는 경우, 그 양은 전형적으로 0.1%(w/w) 내지 5.0%(w/w)의 범위이다.
단계 e)에서 소량의 결정화 현탁물을 결정화 용기로부터 꺼내고 되돌리는 것은 펌프 및 도관 시스템에 의해 실시될 수 있다. 상기 펌프 및 도관 시스템은 결정화 현탁물을 결정성 원제의 입자 크기 감소가 일어나는 유닛 및 가열용 유닛, 예컨대 하나 이상의 고온 열교환기 내로 도입한다. 입자 크기 감소가 전단기를 이용하여 수행될 때, 상기 전단기는 또한 펌프 시스템과 동시에 기능할 수 있다.
현탁 상태의 결정성 원제의 입자 크기 감소는 전단기, 예컨대 고속 회전자-고정자 장치 또는 고 전단 밀을 이용하여 습싱 밀링 또는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다. 적합한 전단기로는 예를 들어 투락스® 타입, 매직 LAB®, 또는 디스팍스-리액터® 타입(독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게에 의해 판매됨)의 것이 있다. 이러한 고 전단 밀링기는 원하는 입자 크기 및/또는 밀링 시간에 따라 상이한 타입의 밀링 디스크, 예컨대 “2G, 4M 및 6F 발생기”를 이용할 수 있다.
또 다른 입자 크기 감소 방법으로는 결정성 원제의 결정 현탁물에 삽입된 초음파 탐침자를 이용하여 주파수가 인간 귀에 의해 검출가능한 것보다 더 큰, 즉, 16 kHz 내지 20 kHz보다 더 큰 초음파 에너지를 상기 결정 현탁물에 가하는 초음파 처리가 있을 수 있다.
단계 g)에서의 결정성 원제의 결정화 용기로부터의 단리는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 실시될 수 있다.
이 텍스트에서 사용되는 바와 같이, ‘원제’라는 용어는 인간 또는 기타 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 주거나, 또는 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 있어서 약리학적 활성 또는 기타 직접적 효과를 제공하고자 하는 완제 의약품의 임의의 성분인 ‘활성 성분’이다. 활성 성분은 완제 의약품의 제조 동안 화학적 변화를 겪을 수 있고 명시된 활성 또는 효과를 제공하고자 하는 변형된 형태로 완제 의약품에 존재할 수 있는 완제 의약품의 성분을 포함한다.
실시예
1
이소프로필 아세테이트 (1.0 리터) 중 카나글리플로진 (1 mol)의 용액을 70℃가 될 때까지 가열하고, 목탄 필터에서 여과시켰다. 상기 용액을 결정화 용기 내에 도입하고, 물의 양을 1.05 중량%까지 조정하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 54℃까지 냉각시키고, 카나글리플로진 반수화물 결정 (1.13 g, 0.25%(w/w))을 접종하고, 15분 동안 교반시켰다. 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 선형 냉각 프로파일을 이용하여 42℃까지 냉각시키고, 40℃에서 유지하였다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 55℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 고 전단 밀링, 가열, 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 2시간 동안 수행하고, 그 후 중지하였다. 결정화 현탁물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 20℃까지 냉각시키는 동시에 이소프로필아세테이트 (1.116 리터)를 투입하고, 카나글리플로진 반수화물 결정을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 카나글리플로진 반수화물에 있어서, 전통적인 냉간 결정화 공정에 의해 수득된 입자 크기 분포를 그래픽으로 나타낸 것을 도 3에서 발견할 수 있다. 실시예 1의 결정화 절차를 수행한 후 수득된 카나글리플로진 반수화물의 입자 크기 분포를 도 4에 나타낸다. 상기 둘 다의 입자 크기 분포 도면을 비교하여 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정을 이용하여 수득된 결정성 카나글리플로진 반수화물의 입자 크기 분포는 이중 분포의 존재를 나타내지 않으며, 더 좁은 입자 크기 분포를 갖는다.
실시예
2
이소프로필 아세테이트 (1.0 리터) 중 카나글리플로진 (1 mol)의 용액을 72℃가 될 때까지 가열하고, 목탄 필터에서 여과시켰다. 상기 용액을 결정화 용기 내에 도입하고, 물의 양을 1.05 중량%까지 조정하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 56℃까지 냉각시키고, 카나글리플로진 반수화물 결정 (1.13 g, 0.25%(w/w))을 접종하고, 15분 동안 교반시켰다. 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 선형 냉각 프로파일을 이용하여 42℃까지 냉각시키고, 42℃에서 유지하였다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P 또는 4M 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 53℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 고 전단 밀링, 가열, 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 2시간 동안 수행하고, 그 후 중지하였다. 결정화 현탁물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 18℃까지 냉각시키는 동시에 이소프로필아세테이트 (1.116 리터)를 투입하고, 카나글리플로진 반수화물 결정을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예
3
이소프로필 아세테이트 (1.0 리터) 중 카나글리플로진 (1.25 mol)의 용액을 72℃가 될 때까지 가열하고, 목탄 필터에서 여과시켰다. 상기 용액을 결정화 용기 내에 도입하고, 물의 양을 1.10 중량%까지 조정하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 56℃까지 냉각시키고, 카나글리플로진 반수화물 결정 (1.27 g, 0.25%(w/w))을 접종하고, 15분 동안 교반시켰다. 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 선형 냉각 프로파일을 이용하여 42℃까지 냉각시키고, 42℃에서 유지하였다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P 및 4M 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 55℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 고 전단 밀링, 가열, 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 2시간 동안 수행하고, 그 후 중지하였다. 결정화 현탁물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 18℃까지 냉각시키는 동시에 이소프로필아세테이트 (1.116 리터)를 투입하고, 카나글리플로진 반수화물 결정을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예
4
이소프로필 아세테이트 (1.0 리터) 중 카나글리플로진 (1 mol)의 용액을 70℃가 될 때까지 가열하고, 목탄 필터에서 여과시켰다. 상기 용액을 결정화 용기 내에 도입하고, 물의 양을 1.10 중량%까지 조정하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 56℃까지 냉각시키고, 카나글리플로진 반수화물 결정 (1.13 g, 0.25%(w/w))을 접종하고, 15분 동안 교반시켰다. 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 선형 냉각 프로파일을 이용하여 42℃까지 냉각시키고, 42℃에서 유지하였다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P, 4M 및 6F 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 55℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 고 전단 밀링, 가열, 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 2시간 동안 수행하고, 그 후 중지하였다. 결정화 현탁물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 18℃까지 냉각시키는 동시에 이소프로필아세테이트 (1.116 리터)를 투입하고, 카나글리플로진 반수화물 결정을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예
5
이소프로필 아세테이트 (1.0 리터) 중 카나글리플로진 (1 mol)의 용액을 70℃가 될 때까지 가열하고, 목탄 필터에서 여과시켰다. 상기 용액을 결정화 용기 내에 도입하고, 물의 양을 1.15 중량%까지 조정하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 58℃까지 냉각시키고, 카나글리플로진 반수화물 결정 (1.13 g, 0.25%(w/w))을 접종하고, 15분 동안 교반시켰다. 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 선형 냉각 프로파일을 이용하여 42℃까지 냉각시키고, 42℃에서 유지하였다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 57℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 고 전단 밀링, 가열, 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 2시간 동안 수행하고, 그 후 중지하였다. 결정화 현탁물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 18℃까지 냉각시키는 동시에 이소프로필아세테이트 (1.116 리터)를 투입하고, 카나글리플로진 반수화물 결정을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예
6
이소프로판올 (1781 mL) 중 MTP 저해제인 (+)-페닐-(4-{4-[(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (204 g, 0.357 mol)의 현탁물을 75℃가 될 때까지 가열하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 67℃까지 냉각시키고, MTP 결정 (1.5 g, 0.5%(w/w))을 접종하고, 2시간 동안 교반시켰다. 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 1.5시간의 비선형 냉각 프로파일을 이용하여 58℃까지 냉각시켰다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P 및 4M 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 63℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 20℃까지 비선형식으로 냉각시키면서 고 전단 밀링, 가열 (연속적으로 63℃, 60℃ 및 57℃), 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 3시간 20분 동안 수행하였다.
실시예
7
이소프로판올 (1781 mL) 중 MTP 저해제인 (+)-페닐-(4-{4-[(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (204g, 0.357 mol)의 현탁물을 75℃가 될 때까지 가열하였다. 결정화 용기 내의 상기 용액을 교반시키고, 자발적인 결정화가 일어날 때까지 냉각시켰다. 교반가능해질 때까지 가열하였다 (68℃). 결정화 용기 내의 결정화 현탁물을 1.5시간의 비선형 냉각 프로파일을 이용하여 58℃까지 냉각시켰다. 그 후 소정의 양의 결정화 현탁물을 고 전단 밀(2P 및 4M 밀링 디스크를 갖춘 독일 소재의 IKA®-베르케 게엠베하 운트 컴퍼니 카게로부터의 디스팍스-리액터® 타입 DR 2000/20)을 통하여 펌핑하고(1600 mL/분), 고온 열교환기를 이용하여 63℃의 온도까지 가열하고, 결정화 용기로 되돌렸다. 20℃까지 비선형식으로 냉각시키면서 고 전단 밀링, 가열 (연속적으로 63℃, 60℃ 및 57℃), 및 결정화 용기 내로 다시 펌핑하는 것을 3시간 20분 동안 수행하였다.
도 1 : 국제 공개 제2011/003976호의 종래 기술의 공정의 장비의 셋업과 외부에 배치된 전단기 및 고온 열교환기를 이용한 개선된 셋업의 비교
도 2 : 입자 크기 감소와 가열의 조합에 의한 입자 크기 분포의 좁아짐
도 3 : 실시예 1의 시작에서의 카나글리플로진 반수화물의 입자 크기 분포
도 4 : 실시예 1의 마지막에서의 카나글리플로진 반수화물의 입자 크기 분포
도 2 : 입자 크기 감소와 가열의 조합에 의한 입자 크기 분포의 좁아짐
도 3 : 실시예 1의 시작에서의 카나글리플로진 반수화물의 입자 크기 분포
도 4 : 실시예 1의 마지막에서의 카나글리플로진 반수화물의 입자 크기 분포
Claims (17)
- 하기의 연이은 단계들을 포함하는 카나글리플로진 반수화물 결정의 제조 방법:
a) 결정화 용기에서 카나글리플로진의 완전한 용해를 허용하는 농도 및 온도 조건 하에 0.37 중량% 내지 1.50 중량%의 양의 물을 포함하는 용매 시스템 중 카나글리플로진의 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 용액을 종정의 첨가시에 결정화가 시작되게 하는 온도까지 냉각시키는 단계;
c) 단계 b)의 용액에 결정성 카나글리플로진 반수화물을 접종하는 단계;
d) 단계 c)의 용액을 35℃ 내지 47℃의 범위의 온도까지 냉각시켜 결정 현탁물을 수득하는 단계;
e) 결정 현탁물의 일부를 전체 내용물보다 더 적은 양으로 결정화 용기로부터 꺼내고, 상기 일부에 입자 크기 감소를 가하고, 상기 일부를 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도보다 더 높은 온도까지 가열하고, 상기 일부를 결정화 용기로 돌려보내는 단계;
f) 결정화 용기의 전체 내용물이 0.8 내지 100 턴오버(turnover)를 겪을 때까지 단계 e)를 반복하는 단계;
g) 이에 따라 형성된 결정성 카나글리플로진 반수화물의 결정을 단리하는 단계. - 제1항에 있어서, 용매 시스템은 유기 알킬 에스테르, 특히 이소프로필 아세테이트인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서의 카나글리플로진을 용매 시스템에 무수 카나글리플로진의 형태로 첨가하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서의 카나글리플로진을 용매 시스템에 반수화물 또는 일수화물의 형태로 첨가하는 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 단계 a)에서의 온도는 65℃ 내지 80℃, 또는 70℃ 내지 75℃인 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 b)에서의 온도는 50℃ 내지 64℃, 또는 52℃ 내지 60℃, 또는 54℃ 내지 58℃의 범위인 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 d)에서의 온도는 30℃ 내지 49℃, 또는 35℃ 내지 47℃, 또는 38℃ 내지 45℃, 또는 40℃ 내지 42℃의 범위인 방법.
- 제7항에 있어서, 단계 a)에서의 카나글리플로진의 양은 200 g/리터 내지 500 g/리터, 또는 400 g/리터 내지 500 g/리터의 범위인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 c)에서 사용되는 종정의 양은 0.1 중량% 내지 1.0 중량%의 범위인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서 입자 크기 감소를 가하고, 가열하고 결정화 용기로 되돌리는 결정 현탁물의 꺼내어진 일부는 결정화 용기의 전체 내용물의 1% 내지 80%, 또는 1% 내지 70%, 또는 2% 내지 60% 또는 5% 내지 50%의 범위의 양인 방법.
- 제9항에 있어서, 단계 f)에서의 턴오버의 수는 5 내지 50, 또는 10 내지 40인 방법.
- 하기의 연이은 단계들을 포함하는 결정성 원제(drug substance)의 제조 방법:
a) 결정화 용기에서 용매 중 상기 원제의 용액 또는 현탁물을 제조하는 단계;
b) 상기 용액을 핵화가 가능한 준안정성 구역에 있도록 하는 온도까지 냉각시키는 단계;
c) 단계 b)의 용액을 냉각시켜 결정성 원제의 현탁물을 수득하는 단계;
d) 결정 현탁물의 일부를 전체 내용물보다 더 적은 양으로 결정화 용기로부터 꺼내고, 상기 일부에 입자 크기 감소를 가하고, 상기 일부를 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도보다 더 높은 온도까지 가열하고, 상기 일부를 결정화 용기로 돌려보내는 단계;
e) 원하는 입자 크기 분포가 수득될 때까지 충분한 수의 턴오버를 결정화 용기의 전체 내용물이 겪을 때까지 단계 d)를 반복하는 단계. - 제12항에 있어서, 단계 b)의 용액에 원제 결정을 접종하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 e)에 이어서 결정화 용기 내의 결정 현탁물의 온도를 낮추고 이에 따라 형성된 결정성 원제를 단리하는 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 임의의 용매, 또는 용매들의 혼합물이며, 여기서, 원제의 용해도는 온도에 따라 달라지는 방법.
- 제15항에 있어서, 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 2-부타논, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 톨루엔, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 또는 이들의 임의의 혼합물인 방법.
- 제14항에 있어서, 결정성 원제를 여과 또는 원심분리에 의해 단리하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15201459.3 | 2015-12-21 | ||
| EP15201459 | 2015-12-21 | ||
| EP16172070 | 2016-05-31 | ||
| EP16172070.1 | 2016-05-31 | ||
| PCT/EP2016/081861 WO2017108752A1 (en) | 2015-12-21 | 2016-12-20 | Crystallization procedure for obtaining canagliflozin hemihydrate crystals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180095839A true KR20180095839A (ko) | 2018-08-28 |
Family
ID=57681580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187018513A KR20180095839A (ko) | 2015-12-21 | 2016-12-20 | 카나글리플로진 반수화물 결정의 수득을 위한 결정화 절차 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10323025B2 (ko) |
| EP (1) | EP3394051B1 (ko) |
| JP (1) | JP6851379B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180095839A (ko) |
| CN (1) | CN108368096B (ko) |
| AU (1) | AU2016376653B2 (ko) |
| CA (1) | CA3006237C (ko) |
| CY (1) | CY1124885T1 (ko) |
| DK (1) | DK3394051T3 (ko) |
| EA (1) | EA036793B1 (ko) |
| ES (1) | ES2794909T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20200755T1 (ko) |
| HU (1) | HUE049895T2 (ko) |
| LT (1) | LT3394051T (ko) |
| PL (1) | PL3394051T3 (ko) |
| PT (1) | PT3394051T (ko) |
| SI (1) | SI3394051T1 (ko) |
| WO (1) | WO2017108752A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3148236A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Canopy Growth Corporation | Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB0301259D0 (en) * | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EA010299B1 (ru) | 2003-08-01 | 2008-08-29 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортёра |
| KR101008508B1 (ko) * | 2006-08-15 | 2011-01-17 | 브로드콤 코포레이션 | 패킷 손실 후의 디코더 상태의 리페이징 |
| UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| CN102482250B (zh) * | 2009-07-10 | 2014-11-19 | 詹森药业有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法 |
| CA2911261A1 (en) | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Novel crystalline hydrates of 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene |
| CZ305172B6 (cs) * | 2014-03-28 | 2015-05-27 | Bochemie A.S. | Diskontinuální krystalizační jednotka pro výrobu kulovitých krystalů |
| CN103896930B (zh) * | 2014-04-02 | 2016-08-17 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 |
-
2016
- 2016-12-20 EP EP16819899.2A patent/EP3394051B1/en active Active
- 2016-12-20 CA CA3006237A patent/CA3006237C/en active Active
- 2016-12-20 ES ES16819899T patent/ES2794909T3/es active Active
- 2016-12-20 LT LTEP16819899.2T patent/LT3394051T/lt unknown
- 2016-12-20 WO PCT/EP2016/081861 patent/WO2017108752A1/en active Application Filing
- 2016-12-20 PT PT168198992T patent/PT3394051T/pt unknown
- 2016-12-20 AU AU2016376653A patent/AU2016376653B2/en active Active
- 2016-12-20 KR KR1020187018513A patent/KR20180095839A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-20 DK DK16819899.2T patent/DK3394051T3/da active
- 2016-12-20 CN CN201680074830.6A patent/CN108368096B/zh active Active
- 2016-12-20 HU HUE16819899A patent/HUE049895T2/hu unknown
- 2016-12-20 EA EA201891470A patent/EA036793B1/ru unknown
- 2016-12-20 JP JP2018532225A patent/JP6851379B2/ja active Active
- 2016-12-20 PL PL16819899T patent/PL3394051T3/pl unknown
- 2016-12-20 US US16/064,084 patent/US10323025B2/en active Active
- 2016-12-20 SI SI201630770T patent/SI3394051T1/sl unknown
-
2020
- 2020-05-11 HR HRP20200755TT patent/HRP20200755T1/hr unknown
- 2020-07-09 CY CY20201100631T patent/CY1124885T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108368096B (zh) | 2021-12-10 |
| DK3394051T3 (da) | 2020-07-20 |
| LT3394051T (lt) | 2020-08-10 |
| HUE049895T2 (hu) | 2020-11-30 |
| CN108368096A (zh) | 2018-08-03 |
| EP3394051A1 (en) | 2018-10-31 |
| EA036793B1 (ru) | 2020-12-22 |
| US10323025B2 (en) | 2019-06-18 |
| CA3006237C (en) | 2023-10-03 |
| US20190002449A1 (en) | 2019-01-03 |
| EA201891470A1 (ru) | 2018-12-28 |
| CY1124885T1 (el) | 2022-07-22 |
| JP6851379B2 (ja) | 2021-03-31 |
| PT3394051T (pt) | 2020-06-08 |
| CA3006237A1 (en) | 2017-06-29 |
| WO2017108752A1 (en) | 2017-06-29 |
| AU2016376653A1 (en) | 2018-06-07 |
| HRP20200755T1 (hr) | 2020-07-24 |
| PL3394051T3 (pl) | 2020-10-19 |
| AU2016376653B2 (en) | 2020-07-30 |
| SI3394051T1 (sl) | 2020-07-31 |
| EP3394051B1 (en) | 2020-04-22 |
| ES2794909T3 (es) | 2020-11-19 |
| JP2019504022A (ja) | 2019-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019137699A (ja) | ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形 | |
| CN107759594A (zh) | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 | |
| EP3845221B1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| JP5658751B2 (ja) | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 | |
| KR101860968B1 (ko) | 피리미도[6,1-ａ]이소퀴놀린-4-원 화합물의 결정 형태 | |
| TWI646093B (zh) | １－（（２ｒ，４ｒ）－２－（１ｈ－苯并［ｄ］咪唑－２－基）－１－甲基哌啶－４－基）－３－（４－氰基苯基）脲馬來酸鹽之結晶型 | |
| KR20090113346A (ko) | 입도가 큰 타달라필 및 이의 제조 방법 | |
| KR20070099035A (ko) | 입도가 큰 타달라필 및 이의 제조 방법 | |
| KR20180095839A (ko) | 카나글리플로진 반수화물 결정의 수득을 위한 결정화 절차 | |
| TWI680983B (zh) | 一種鈉－葡萄糖共同轉運蛋白２抑制劑的ｌ－脯胺酸複合物、其一水合物及晶體 | |
| CN100422159C (zh) | Bifeprunox甲磺酸盐的稳定的多晶型物 | |
| WO2024179422A1 (zh) | Aficamten的共晶及其制备方法和用途 | |
| JP2021533121A (ja) | Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−ｎ２−（１ｓ）−１−｛４’−［（１ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−ｌ−ロイシンアミドの結晶形態 | |
| CN103880833B (zh) | 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物 | |
| CA2919290A1 (en) | Improved process for the preparation of crystalline form iv of posaconazole | |
| MXPA06011120A (en) | Crystalline pyrazole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |