JP2696082B2

JP2696082B2 - 医薬化合物

Info

Publication number: JP2696082B2
Application number: JP7226940A
Authority: JP
Inventors: リチャード・モーリス・ラッド; フランシス・デイヴィッド・チーサム; ブライアン・エドワード・モッブズ
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-08-02
Filing date: 1995-08-01
Publication date: 1998-01-14
Anticipated expiration: 2015-08-01
Also published as: JPH08183780A; KR970704706A; WO1996004257A1; ZA956419B; CA2194567A1; AU3182195A; GB9415617D0; EP0775122A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は医薬化合物の新規な
結晶形、その製造方法、前記結晶形を含む薬剤組成物及
び治療におけるその使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許出願公開第４７２３９２
号は化合物（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オールを広範
囲スペクトルの活性を有する非常に強力な抗真菌剤とし
て開示する。特に、この化合物はカンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコ
ッカス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）及びアスペルギルス・フミガタ
ス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に
対して良好な活性を有する。この化合物は文献ではコー
ドＤ０８７０（最近ではＺＤ０８７０）として知られ、
式（Ｉ）：

【化１】で示される構造を有する。

【０００３】Ｄ０８７０の抗真菌活性に関する典型的な
参考文献には、ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）等，Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ，１９９３，３７（１１）：２４１２〜
７；モチズキ（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ）等，抗菌剤と化学
療法とに関する第３３回国際化学会議（ＩＣＡＡＣ）の
プログラムと要約集，ニューオーリンズ，１９９３，１
８８要約３７７；及びエドワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）
等，抗菌剤と化学療法とに関する第３３回国際化学会議
（ＩＣＡＡＣ）のプログラムと要約集，ニューオーリン
ズ，１９９３，８０要約１４３がある。

【０００４】ヨーロッパ特許出願公開第４７２３９２号
は、Ｄ０８７０が種々な薬物形態に製造できることを開
示し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、水性注射薬及び非水性
注射薬を含む多様な種類の製剤を挙げている。

【０００５】好ましい態様においては、Ｄ０８７０をそ
れを必要とする患者には経口製剤によって、例えば錠剤
によって投与することが望ましい。

【０００６】本発明者は、Ｄ０８７０がそれぞれ独特な
物理的性質を有する数種類の形（無水物及び水和物の両
方）での固体として得られることを発見した。本明細書
では、これらの異なる形をＩ型、ＩＩ型ポリモルフ（ｐ
ｏｌｙｍｏｒｐｈ）等と呼ぶことにする。ポリモルフと
は、ある化合物のそれぞれ異なった結晶形を意味する。
種々な型及びポリモルフの独特な物理的性質は、特に工
業的規模での、化合物の化学的及び薬剤学的加工に明白
に影響を及ぼす可能性がある。

【０００７】ヨーロッパ特許出願公開第４７２３９２号
の実施例１６と１９は９２〜９３．４℃の融点と、３１
３０、１６１８、１６０６、１５１５、１５００及び１
１１４ｃｍ^-1として記録される赤外スペクトル（ＫＢｒ
ペレット）とを有する結晶として式（Ｉ）化合物を提供
する。これらの結晶は以下ではＩＩ型ポリモルフと呼
ぶ。

【０００８】ＩＩ型ポリモルフは比較的大規模に研究さ
れており、バルク(bulk)薬物貯蔵と錠剤製造との両方に
関して物質の安定性を考慮する場合に特に重要と見なさ
れる安定性に関して特に問題を有することが判明してい
る。

【０００９】Ｄ０８７０が（Ｅ）（或いは、“トラン
ス”と呼ばれる）配置である炭素−炭素二重結合を含む
ことに注目すべきである。ＩＩ型ポリモルフを光に暴露
させると、有意な量の対応（Ｚ）（或いは、“シス”と
呼ばれる）異性体が形成されることが発見された。この
ことは明らかに好ましくなく、ＩＩ型ポリモルフは貯
蔵、製造及び特に錠剤形成のために不適切であると見な
される。

【００１０】さらに、高湿度条件下では、ＩＩ型ポリモ
ルフが水和されて、Ｉ型と呼ばれる他の物理的形態を形
成することが発見された。Ｉ型は水和物である。換言す
ると、ＩＩ型ポリモルフは吸湿性である。この結果の１
つとして、湿式造粒条件を含む製造プロセスを実施して
一致した成果を挙げることが困難である。他の結果は、
得られた錠剤の貯蔵寿命が不利に影響されることであ
る。これらの他の問題から、ＩＩ型ポリモルフは確実に
錠剤形成に不適切であると見なされる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】上述したように、我々
は式（Ｉ）化合物の幾つかの型とポリモルフとを発見し
た。Ｉ型（水和物）は高湿度条件下でＩＩ型ポリモルフ
から形成される。Ｉ型自体は比較的不安定であり、高温
において脱水されて、ＩＩ型ポリモルフを再形成する。
したがって、Ｉ型は、固有の不安定性と、それ自体が容
認されないＩＩ型ポリモルフの形成とのために、貯蔵、
製造又は特に錠剤形成のために容認されない。

【００１２】我々は今回、ＩＩ型ポリモルフ及びＩ型に
関連した問題を解決するＩＶ型ポリモルフを発見した。

【００１３】光に暴露させると、ＩＶ型ポリモルフは充
分に薬剤学的に許容される範囲内の最少量の対応（Ｚ）
−異性体を形成する。したがって、光分解的の不安定性
の問題は解決された。さらに、ＩＶ型ポリモルフは高湿
度条件に安定であるので、吸湿性の問題も解決する。

【００１４】したがって、ＩＶ型ポリモルフは大規模で
の加工に好都合である純粋な結晶質生成物と言う必要条
件を満たし、良好な濾過特性を有し、薬剤製品に要求さ
れる必要な、化学的性質と安定性の性質とを有する。

【００１５】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
２θ＝６．４５、１１．３７、１７．０７、１８．０
６、１８．４２、１８．９２、１９．２８、１９．５
６、２０．３９、２１．１８、２１．６１、２２．２
８、２３．４４、２４．０１、２５．２７、２６．８
６、２９．１０、３０．４３及び３０．８０゜にピーク
を有するＸ線回折図形を示す物理的形態の（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）
−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形を提供する。

【００１６】Ｘ線回折データは、以下でさらに詳述する
シーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５０００又はＤ５００
装置を用いて得た。当業者は、以下に挙げるように、異
なる装置及び／又は異なる条件が異なる結果を生ずるこ
とを理解するであろう。医薬製剤を試料として使用する
ことがある場合には、いくつかのピークが検出されない
可能性もあることを認識すべきである。

【００１７】他の態様では、本発明は、約１２５℃の融
点を有する物理的形態の（＋）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾルー１−イル］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オ
ールのＩＶ型結晶形を提供する。

【００１８】約１２５℃の融点は、以下でさらに詳述す
るメットラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＴＡ４０００系を用い
る示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって測定したもの
であり、±２℃の標準偏差を有する。当業者は、他の種
類のＤＳＣ装置の使用及び／又は後述する条件とは異な
る条件下でのメットラー系の使用によって融点の異なる
読取り値が生ずることを理解するであろう。

【００１９】好ましい態様では、本発明の物理的形態を
Ｘ線回折データと融点データとによって定義する。

【００２０】他の態様では、本発明は、６５４、６７
８、８２０、８２７、８３８、８４８、８５６、９６
６、９７１、９７７、９８３、１０６３、１０８９、１
０９８、１１０８、１１１９、１１２９、１１４１、１
１８０、１２００、１２１０、１２２０、１２４７、１
２６３、１２７７、１３４３、１４２８、１５０６、１
５１３、１５１９、１５９９、１６０８、１６１９及び
３１２３ｃｍ^−１にピークを有する赤外スペクトル（Ｋ
Ｂｒ中２重量％分散体）を示す物理的形態の（＋）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−
［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾルー
１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１
−イル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形を提供す
る。

【００２１】赤外データは、４０００〜４００ｃｍ^-1の
周波数範囲にわたるドリフト（Ｄｒｉｆｔ）サンプリン
グ方法を用いて、ＫＢｒ中の２重量％分散体に対するフ
ーリエ変換分光法（Ｆｏｕｒｉｅｒ−ｔｒａｎｓｆｏｒ
ｍｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）によって得た。

【００２２】さらに、例えば固相核磁気共鳴のような、
他の方法を用いてＩＶ型ポリモルフを特徴づける及び／
又は他の物理的形態から識別する可能性がある。

【００２３】（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾルー１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オールの物理
的形態（ＩＶ型ポリモルフ）が、式（Ｉ）で表される化
合物の他の物理的形態を実質的に有さないことが好まし
い。この明細書においてＩＶ型ポリモルフと、薬剤組成
物へのその使用とに言及する場合には、式（Ｉ）化合物
の適切には少なくとも７５％がＩＶ型ポリモルフの形態
であることを意味する。式（Ｉ）化合物の好ましくは少
なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、特
に少なくとも９５％がＩＶ型ポリモルフの形態である。

【００２４】ヒトを含めた哺乳動物の治療、特に真菌感
染症の治療にＩＶ型ポリモルフ（前述のように規定した
もの）を用いるために、ＩＶ型ポリモルフを通常、標準
製剤法に従って薬剤組成物として調合する。

【００２５】それ故、他の態様では、本発明はＩＶ型ポ
リモルフと薬剤学的に許容されるキャリヤーとを含む薬
剤組成物を提供する。

【００２６】ＩＶ型ポリモルフは、固体状又は液体状、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐
剤、シロップ剤、吸入薬、軟質軟膏（ｓｏｆｔｏｉｎ
ｔｍｅｎｔ）、乳剤、懸濁剤、点眼液、水性注射薬及び
非水性注射薬、乳濁液若しくは懸濁液の注射薬、又は使
用時に溶解、乳化若しくは懸濁させることによって用い
られる固体注射薬に調合することができる。

【００２７】このような製剤は、賦形剤、結合剤、滑沢
剤、着色剤、フレーバー（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）、懸
濁化剤又は乳化剤（例えば、ポリソルベート（ｐｏｌｙ
ｓｏｒｂａｔｅ）８０若しくはアラビアゴム）、適当な
種類の一般に用いられるキャリヤー又は溶媒、例えば、
必要な場合の無菌水若しくは植物油、及び薬剤学的に許
容される溶媒若しくは溶液助剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎａ
ｉｄ）（例えば、アルコール、グリセリン又はプロピレ
ングリコール）の適当な選択的組合せによって製造する
ことができる。

【００２８】上述したように、ＩＶ型ポリモルフは錠剤
形成に特に有利であり、錠剤形の薬剤組成物は本発明の
特に好ましい態様である。

【００２９】本発明の薬剤組成物は経口的若しくは非経
口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、経皮吸
収又は経粘膜吸収）に、又はペッサリーの形で適用する
ことによって患者に投与することができる。錠剤、カプ
セル剤、粉末薬、注射薬、坐剤（全身用）又は他の全身
投与の場合には、本発明の化合物の量に基づいて算出し
た一日量として、典型的には０．１ｍｇ〜２０００ｍ
ｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇの投与が望ましい
が、患者の状態に応じてこの量を適当に変えることがで
きる。一日量を一度に投与することも、２〜６回量に分
割することも、又は一日量を静脈内点滴等として投与す
ることも可能である。

【００３０】式（Ｉ）化合物は許容される毒性プロフィ
ル（ｔｏｘｉｃｉｔｙｐｒｏｆｉｌｅ）を示し、この
ことはＩＶ型ポリモルフにも当てはまる。

【００３１】新規なＩＶ型ポリモルフに該当する、式
（Ｉ）化合物の治療用途に関する他の詳細は、Ｄ０８７
０に関する種々な参考文献に見い出すことができる。

【００３２】他の態様では、本発明は前記で定義したＩ
Ｖ型ポリモルフの製造方法であって、式（Ｉ）化合物の
供給源をＣ₁−Ｃ₄アルカノール又はそれらの混合物、好
ましくはエタノール、中に溶解し、高温に加熱し、同様
な高温において水によって希釈し、冷却させることを含
む製造方法を提供する。

【００３３】大規模製造では、工業用メチル化アルコー
ルを用いて、式（Ｉ）化合物の溶解を周囲温度又は、例
えば１５〜３５℃の範囲内のような、やや高い温度（例
えば、約３０℃）において実施するのが好都合である。

【００３４】典型的には、溶液の温度を４０〜７０℃の
範囲内、例えば５０〜６０℃の範囲内の温度に上昇さ
せ、高温を維持しながら、水によって処理する。この水
は濾過して、脱イオン化した（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓ
ｅｄ）ものが好ましい；典型的に約５〜７重量部の水を
加える。

【００３５】得られた溶液を冷却するか、又は徐々に冷
却させると、ＩＶ型ポリモルフが形成される。これを通
常のやり方で回収し、洗浄し、乾燥させる。

【００３６】好適には、式（Ｉ）化合物の供給源はヨー
ロッパ特許出願公開第４７２３９２号の実施例１６又は
実施例１９のいずれかの生成物であればよい。或いは、
式（Ｉ）化合物を下記工程：（ｉ）式（Ｃ）化合物：

【化２】をヒドラジン又はその化学的同等物と反応させて、式
（ＩＩ）化合物：

【化３】を形成する工程と；（ｉｉ）式（ＩＩ）化合物を（ＩＩＩ）：

【化４】［式中、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル又は任意に置換され
たフェニルである］で示されるイミノエーテル又はその
化学的同等物と反応させて、式（ＩＶ）化合物：

【化５】を形成する工程と；（ｉｉｉ）式（ＩＶ）化合物を式（Ｖ）：

【化６】［式中、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキル又は任意に置換され
たフェニルである］で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）化合物を形成する工程とを含む一般的方法によっ
て製造することもできる。

【００３７】式（Ｃ）化合物とヒドラジン又はその化学
的同等物との反応はエポキシドの開環に通常用いられる
条件下で実施される。この反応は例えばトルエン又はＣ
₁−Ｃ₄アルカノール（例えば、イソプロパノール又はイ
ソブタノール）のような有機溶媒又は溶媒混合物中で典
型的に実施される。この反応は、例えば０〜６０℃のよ
うな極端でない（ｎｏｎ−ｅｘｔｒｅｍｅ）温度におい
て実施されるが、好ましくは室温近辺、例えば１５〜３
５℃、典型的には約２５℃において実施される。この反
応は実質的に不活性な雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、
で常圧において典型的に実施される。

【００３８】反応にはヒドラジン又はその化学的同等物
を用いることができる。ヒドラジンはヒドラジン水和物
として存在することが好都合である。

【００３９】式（Ｃ）化合物はヨーロッパ特許出願公開
第４７２３９２号により公知であり、その実施例１５に
記載されている。これは本発明のプロセスに単離物質と
して導入することも、又は系内で製造して、反応させる
こともできる。例えば、これを式（ＶＩ）：

【化７】で示されるジオール前駆体から製造して、トルエン又は
同様な溶媒中の溶液としてプロセスに導入することがで
きる。このことは、式（Ｃ）の固体化合物の取り扱いに
関連した困難さを回避するので、有利であることが判明
している。

【００４０】式（ＩＩ）化合物は単離するか若しくは系
内で製造して、又は溶液として、プロセスの次の工程に
用いることができる。この場合にも、溶液としての使用
が式（ＩＩ）の固体化合物の取り扱いに関連した困難さ
を回避するために有利であることが判明している。

【００４１】式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）イミノエ
ーテル又はその化学的同等物との反応は、例えば炭化水
素又はＣ₁−Ｃ₄アルカノールのような実質的に不活性な
有機溶媒中で、好ましくはアルカノール中で、最も好ま
しくはイソブタノール中で実施される。この反応は、例
えば０〜６０℃のような極端でない温度において実施さ
れるが、好ましくは室温近辺、例えば１０〜３０℃にお
いて実施される。

【００４２】この反応は実質的に不活性な雰囲気下、例
えば窒素雰囲気下、で常圧において典型的に実施され
る。

【００４３】式（ＩＶ）化合物は任意の便利な方法で単
離することができる。この化合物が結晶質であることが
特に有利である。このことはこの重要な中間体の容易な
単離と精製とを可能にする。

【００４４】式（ＩＩＩ）化合物において、Ｒ¹はＣ₁−
Ｃ₆アルキル又は任意に置換されたフェニルである。Ｒ¹
は適切にはメチル、エチル、プロピル又はブチルであ
る。Ｒ¹は好ましくはメチルである。

【００４５】式（ＩＩＩ）化合物は式（ＶＩＩ）化合
物：

【化８】と、式：Ｒ^１ＯＨ［式中、Ｒ^１は前記で定義したとおり
である］の化合物との反応によって製造することができ
る。Ｒ^１ＯＨはメタノール、エタノール、プロパノール
又はブタノールであれば好都合である。好ましくは、Ｒ
^１ＯＨはメタノールである。

【００４６】式（ＶＩＩ）化合物とＲ¹ＯＨとの反応は
一般に有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で実施される。
溶媒又は溶媒の１つが、過剰量のアルコールＲ¹ＯＨで
あることが好都合である。適当な補助溶媒（存在する場
合には）は、例えばトルエンのような、炭化水素であ
る。この反応は、例えば−１０℃〜＋２０℃のような極
端でない温度において、好ましくは約５℃において好都
合に実施される。

【００４７】式（Ｉ）化合物の最終生成物がトランス又
は（Ｅ）配置であるので、式（ＩＩＩ）化合物がこのよ
うな配置で提供されることが必要である。式（ＩＩＩ）
のトランス又は（Ｅ）−化合物を得るために、式（ＶＩ
Ｉ）のトランス又は（Ｅ）−シンナモニトリルを用意す
る必要がないことを、意外にも見いだした。式（ＶＩ
Ｉ）化合物がシス配置又はトランス配置のいずれでもよ
く；両方の化合物が必要な式（ＩＩＩ）のトランス化合
物への良好な転化率を示すことを見いだした。このこと
は、Ｒ¹ＯＨとの反応の前に式（ＶＩＩ）化合物のシス
異性体とトランス異性体とを分離する必要性を除去する
ので、非常に有利な知見である。

【００４８】式（ＩＩＩ）化合物は単離することも、又
は系内で製造して用いることもできる。この化合物を一
部精製された固体として製造して、式（ＩＩＩ）化合物
の溶液中に溶解することによって反応させることが有利
である。

【００４９】式（ＶＩＩＩ）：

【化９】で示される化合物又はその保護された誘導体（例えばア
セタール）と、ＣＨ_２ＣＮの供給源との反応によって、
式（ＶＩＩ）化合物を製造することが便利である。適切
には、ＣＨ_２ＣＮの供給源はシアノメチルホスホネー
ト、例えばジエチルシアノメチルホスホネートである。
この反応は塩基の存在下で実施される。１例として、こ
の反応は水性媒質又は水性−有機媒質中で実施され、塩
基は水溶性の例えば炭酸塩、例えば炭酸カリウムであ
り、相間移動触媒（ｐｈａｓｅ−ｔｒａｎｓｆｅｒａ
ｇｅｎｔ）が溶解と反応とを助成するために存在する。
この反応は、例えば１０〜６０℃、例えば約４０℃のよ
うな、極端でない温度において実施される。

【００５０】典型的には、式（ＶＩＩＩ）化合物は式
（ＩＸ）：

【化１０】で示される対応ニトリルから、例えば加熱下酢酸の存在
下でニッケル：アルミニウム合金を用いて、又はジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドを用いて、ニトリルからア
ルデヒドへの変換に通常用いられる方法によって系内で
形成され、反応される。

【００５１】式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物はヨ
ーロッパ特許出願公開第４７２３９２号により公知であ
る。

【００５２】式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物との反
応は例えば炭化水素のような、実質的に不活性な有機溶
媒（例えば、トルエン）中で実施される。この反応は副
生成物としてアルカノールを発生するので、前記アルカ
ノールと共沸混合物を形成し、蒸留による容易な除去を
可能にする溶媒を選択することが好都合である。したが
って、この反応は共沸蒸留を可能にするために充分な高
温において典型的に実施される。

【００５３】式（Ｖ）化合物は適切にはトリメチルオル
トホルメート又はトリエチルオルトホルメートである。
好ましくは、（Ｒ²Ｏ）₃ＣＨはトリエチルオルトホルメ
ートである。

【００５４】次に、実施例、データ及び図面を用いて、
本発明を説明する：図１は、０．０２°２θ増分につき
４秒間の暴露によって、２°２θ〜３４°２θの走査範
囲にわたるθ−θ配置でシーメンスＤ５０００装置を用
いて得た、ＩＶ型ポリモルフのＸ線回折スペクトルであ
る。

【００５５】反射はそれらの中心軌跡値（ｃｅｎｔｒｏ
ｉｄｖａｌｕｅ）（例えばＤＩＦＦＲＡＣ／ＡＴのよ
うなコンピュータパッケージ（ｃｏｍｐｕｔｅｒｐａ
ｃｋａｇｅ）によって算出）として引用する。サンプル
は結晶の粒度とアスペクト比とを減ずるための超微粉砕
と、結晶凝塊を破壊するための緩和な磨砕とによって調
製し、その後に該サンプルの標準ホルダー（フラットリ
ップを有する）中への充填と、顕微鏡ガラススライドに
よるリップと同一平面への圧縮とを実施した。３０ミク
ロンを越えるサイズの粒子と不均一なアスペクト比とを
有するサンプルの分析がピーク間の強度変化（ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙｖａｒｉａｔｉｏｎ）に不利な影響を及ぼ
すことを理解すべきである。また、反射の位置が回折計
内にサンプルが占める正確な高さと、回折計の零目盛り
定めとによって影響されることは、当業者によって理解
されるであろう。サンプルの表面平面性も若干の影響を
及ぼす。

【００５６】図２は、ドリフトサンプリング方法を用い
て４０００〜４００ｃｍ^-1の周波数範囲にわたってＫＢ
ｒ中のＩＶ型ポリモルフの２％サンプルに関して記録し
たドリフトフーリエ変換赤外スペクトルである。

【００５７】図３は、ＤＳＣ測定セルと、ＴＣ１１コン
トロールプロセッサ（ｃｏｎｔｒｏｌｐｒｏｃｅｓｓ
ｏｒ：インジウムで標準化した）とから成るメットラー
ＴＡ４０００で得たＩＶ型ポリモルフのＤＳＣグラフで
ある。サンプル重量は約１〜６ｍｇであり；パン型（ｐ
ａｎｔｙｐｅ）は穿孔アルミニウムであり；雰囲気は
窒素（１００ｍｌ／分）であり；試験した温度範囲は１
０℃／分の速度での５０〜１５０℃であった。

【００５８】当業者は、融点の正確な値が化合物の純
度、サンプル重量、加熱速度及び粒度によって影響され
ることを理解するであろう。

【００５９】図４（比較用）は、０．０２°２θ増分に
つき４秒間の暴露によって、２°２θ〜３４°２θの走
査範囲にわたるθ−θ配置でシーメンスＤ５０００装置
を用いて得た、ＩＩ型ポリモルフのＸ線回折スペクトル
である。

【００６０】図５（比較用）は、ドリフトサンプリング
方法を用いて４０００〜４００ｃｍ^−１の周波数範囲に
わたってＫＢｒ中のＩＩ型ポリモルフの２％サンプルに
関して記録したドリフトフーリエ変換赤外スペクトルで
ある。ＩＩ型ポリモルフとＩＶ型ポリモルフとの比較試験密封ガラス容器内で下記条件：（ｉ）８０℃、なりゆき湿度、及び開放ガラス容器内で下記条件：（ｉｉ）３０℃、９０％相対湿度において；並びに（ｉｉｉ）明るいキャビネット（５０００ルクス）内に
入れた開放ペトリ皿に入れて、２８日間まで貯蔵したＩ
Ｉ型ポリモルフとＩＶ型ポリモルフとのサンプルに関し
て加速安定性試験を実施した。結果

【表１】

【００６１】上記試験によると、４週間後に、ＩＶ型ポ
リモルフの安定性に有意な変化はなく、他の型への相互
転換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は生じなかっ
た。しかし、ＩＩ型ポリモルフは相対湿度条件下又は光
の存在下のいずれにおいても有意な分解を受けた。

【００６２】

【実施例】実施例において；ＴＷはトワドル（Ｔｗａｄ
ｄｌｅ）比重スケールを意味する；ｈｐｌｃは高性能液
体クロマトグラフィーを意味する；¹Ｈｎｍｒはδｐ
ｐｍで示したシフトによって２７０ＭＨｚにおいて記録
した。実施例１（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロパン−２−オール（ｉ）（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾルー１−イル）プロ
パンー１，２−ジオール（５１ｇ）と、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（４２ｇ）と、テトラブチルアンモニ
ウムブロミド（２ｇ）とを反応器に入れた。トルエン
（４００ｍｌ）と水（９０ｍｌ）とを加え、混合物を１
６℃に冷却した。水酸化ナトリウム（２７．３ｍｌ；１
００°ＴＷ）を加え、水（１０ｍｌ）で洗い入れた（ｗ
ａｓｈｉｎｇｉｎ）。この混合物を１時間激しく撹拌
し、反応の完了をチェックした（ＨＰＬＣによって）。
水（３７０ｍｌ）を加えて、２０分間撹拌した後に、下
部水層を分離した。中間相（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ）は
水層と共に流出した。水層をトルエンによって抽出し、
１５分間撹拌し、１５分間静置した。水層を分離し、中
間相は有機層と共に留めた。有機抽出物を一緒にして、
水（１００ｍｌ）と共に１５分間撹拌し、ケイソウ土
（１ｇ）に通して濾過し、トルエン（２５ｍｌ）によっ
て洗浄し、分離した。

【００６３】上部有機層を、最高４０℃の浴温度によっ
て約２０ｍｍＨｇ圧において、約１００ｍｌ量までに蒸
留した。

【００６４】この操作は（Ｒ）−１−［２−（２，４−
ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イルメチル］−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール［化合物（Ｃ）］の溶
液を形成した。

【００６５】（ｉｉ）化合物（Ｃ）の溶液（上記（ｉ）
から）に窒素下、室温においてイソブタノール（２００
ｍｌ）を加えた。次いで、温度を２５℃に維持しなが
ら、ヒドラジン水和物（５４ｍｌ）を加え、イソブタノ
ール（２２ｍｌ）によって洗い入れた。この混合物を
３．５時間撹拌し、反応の完了をチェックした（ＨＰＬ
Ｃによって）。この溶液を飽和食塩水（４ｘ５８ｍｌ）
によって洗浄し、各洗浄後に１５〜３０分間撹拌し、３
０分間静置した。

【００６６】この操作は、イソブタノール中の２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドラジノ−３
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパ
ン−２−オールの溶液を形成し、これをもはや単離せず
に用いた。

【００６７】（ｉｉｉ）４−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）シンナモニトリル（トルエンに対
する約２０％ｗ／ｖ溶液としてシンナモニトリル４４
ｇ）に、メタノール（７６ｍｌ）を加え、この溶液を５
℃に冷却した。反応器を排気し、窒素によって３回パー
ジし、次に再び排気した。塩化水素ガスをバルーン（ｂ
ａｌｌｏｏｎ）を介して導入し、必要に応じて３時間に
わたって再充填した。塩化水素雰囲気下で、反応を室温
において１６時間撹拌させた。トルエン（１７６ｍｌ）
を加え、反応混合物を３５℃に設定した浴温度における
水流ポンプ減圧下での蒸留のためにセットし、蒸留を７
０ｍＢａｒ、２５℃の留出温度で続けた。

【００６８】酢酸エチル（８８ｍｌ）を加え、懸濁液を
３０℃において３０分間撹拌してから、３０分間かけて
５℃に冷却した。閉鎖（ｅｎｃｌｏｓｅｄ）フィルター
で固体を回収し、冷トルエン（５０ｍｌ）によって洗浄
し、乾燥させた。メチル（Ｅ）−４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）シンナムイミデート塩酸
塩生成物が、以下のパート（ｉｖ）の反応のためにフィ
ルター上に保留された；¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）：４．１２（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｔ，２
Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；
７．７２（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；１１．
６０（幅広ｓ，１Ｈ）。

【００６９】（ｉｖ）上記パート（ｉｉ）からのヒドラ
ジノアルコール溶液を上記パート（ｉｉｉ）からのシン
ナムイミデートに加え、この混合物をフィルター上で、
固体が溶解するまで（３０〜６０分間）撹拌した。溶液
を反応器に移し、イソブタノール（３０ｍｌ）によって
完全に洗い入れた。反応混合物を窒素下で３時間撹拌
し、ＨＰＬＣによって反応の完了をチェックした。水
（２６０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１９．２ｇ）の溶
液を加え、このバッチを１０分間撹拌してから、分離し
た。上部有機層を水（１００ｍｌ）及びメチルｔ−ブチ
ルエーテル（１００ｍｌ）と共に３０分撹拌してから、
分離した。

【００７０】上部有機層を３５℃の最大浴温度、減圧下
（水流ポンプ）において、約２０ｍｂａｒにおいて２８
℃の最終留出温度で、約１５０ｍｌ量まで蒸留した。

【００７１】キシレン（３６０ｍｌ）を加え、混合物を
真空下で、４０℃のジャケット温度及び約２０ｍＢａｒ
の圧力による約２５０ｍｌの量に再蒸留した。シクロヘ
キサン（１００ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に３０分
間保持してから、２時間かけて２０℃に冷却し、２時間
にわたって５℃に冷却した。

【００７２】生成物を濾別し、１：１キシレン／シクロ
ヘキサン（８０ｍｌ）によって、次にシクロヘキサン
（４０ｍｌ）によって洗浄した。生成物を真空炉中で４
５℃において乾燥させ、（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル］−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）シンナ
ムアミドラゾン（５６．２６ｇ）を得た；¹Ｈｎｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．６０
（ｍ，４Ｈ）；５．２０（幅広ｓ，１Ｈ）；５．６５
（幅広ｓ，２Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；６．６０−
７．４５（ｍ，１０Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；８．
３０（ｓ，１Ｈ）；ｍ．ｐ．１３７〜１４０℃。

【００７３】（ｖ）上記生成物（５２．８ｇ）をトルエ
ン（２８５ｍｌ）中に懸濁させ、室温において撹拌し
た。この懸濁液に、トリエチルオルトホルメート（１
７．８２ｇ）を加えた。混合物を１００℃に２〜３時間
かけて加熱して、エタノール／トルエン共沸混合物を留
去させた。

【００７４】反応混合物を６０℃に冷却し、シクロヘキ
サン（６５ｍｌ）を加えた。反応混合物をさらに５０℃
に３０分間かけて冷却して、結晶化を完成させ、このと
きにシクロヘキサン（１５０ｍｌ）を加えた。懸濁液を
２時間にわたって２０℃に冷却し、さらに１時間かけて
５℃に冷却した。生成物を濾過によって回収し、１：１
トルエン／シクロヘキサン（９０ｍｌ）によって洗浄
し、次にシクロヘキサン（５０ｍｌ）によって洗浄し、
４５℃において真空乾燥させて、標題化合物（５２．５
ｇ）を得た。

【００７５】この化合物（１重量部）を下記のように、
すなわち：（ａ）メチルｔ−ブチルエーテル（１０重量部）中に懸
濁する；（ｂ）固体を溶解するために３０分間、還流加熱する；（ｃ）１時間にわたって２５℃に冷却する；（ｄ）２時間かけて５℃に冷却する；（ｅ）生成物を濾過によって回収する；（ｆ）メチルｔ−ブチルエーテル（２ｘ１．５重量部）
によって洗浄する；（ｇ）４５℃において真空乾燥する、ことによって精製
するとよい。さらに下記のように、すなわち：（ｈ）化合物と微粉状炭素（０．１重量部）を反応器
に、工業用メチル化アルコール（ＩＭＳ）（５重量部）
と共に装入する；（ｉ）５５℃に加熱する；（ｊ）混合物をこの温度に６０分間保持する；（ｋ）５０℃において濾過、ＩＭＳ（１重量部）によっ
て洗浄する；（ｌ）脱イオン水（６重量部）を添加して、６０℃に加
熱する；（ｍ）溶液に接種して（ｓｅｅｄｉｎｇ）（以前に得ら
れた物質によって）、この溶液を６０℃に一晩保持す
る；（ｎ）予定の(programmed)温度再循環後に、１０℃に冷
却する；（ｏ）生成物を濾過によって回収し、脱イオン水（４重
量部）によって完全に洗浄する；（ｐ）４５℃において熱窒素によって一定重量になるま
で乾燥する、ことによって精製するとよく、約１２５℃の融点と、図
１と２に示すようなＸ線回折スペクトル及び赤外スペク
トルとを有するＩＶ型ポリモルフを得ることができる；
¹Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：４．２５−４．９０（ｍ，
６Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；６．０８（ｔｔ，１
Ｈ）；６．７０−７．００（ｍ，５Ｈ）；７．３５−
７．６５（ｍ，４Ｈ）；７．８８−８．１１（ｓ，ｄ，
３Ｈ）；［α］²⁰ _D＝＋２３±２（ｃ＝１．０メタノー
ル中）。実施例２実施例１の（ｉｉｉ）において使用した４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）シンナモニトリル
の製造４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンゾニトリル（１００．０ｇ）と１：１ニッケル／アル
ミニウム合金（５０．２ｇ）とを水（２１５ｍｌ）中で
撹拌し、混合物を還流加熱してから、１時間にわたって
８０％酢酸（８４６ｍｌ）を加えた。この添加が終了し
たならば、ＨＰＬＣ分析が反応の完了を実証するまで、
撹拌と加熱とを維持した。混合物を８０℃に冷却し、十
分乾燥させたケイソウ土に通して濾過し、水（１２９ｍ
ｌ）、トルエン（６００ｍｌ）及び水（２４８ｍｌ）に
よって洗浄した。水相を分離し、トルエン（１４３ｍ
ｌ）によって抽出し、一緒にしたトルエン抽出物を水
（２ｘ１４３ｍｌ）によって２回洗浄してから、水（１
４３ｍｌ）中炭酸カリウム（１４．３ｇ）の溶液によっ
て１回洗浄して、４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンズアルデヒドを得た；¹Ｈｎｍｒ
（ＣＤＣｌ₃）：４．４５（ｔ，２Ｈ）；６．１０（ｔ
ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，２
Ｈ）；９．９５（ｓ，１Ｈ）。

【００７６】このアルデヒドの撹拌溶液に、水（２８６
ｍｌ）と、アリクワット（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６
（７．０ｇ）と、炭酸カリウム（６３．７ｇ）とを加え
た。ジエチルシアノメチル−ホスホネート（アルデヒド
含量を基準にして１．０５当量）を加え、内容物温度を
４０℃に高めた。ＨＰＬＣ分析が反応の終了を実証した
ときに、２相を静置させ、下部水相を分離し、トルエン
溶液を１５％食塩水（２３５ｍｌ）によって洗浄した。
トルエン溶液量を約７４０ｍｌから４８８ｍｌに常圧蒸
留によって減じて、シス異性体とトランス異性体との約
２０：８０混合物を得た；¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）：シス異性体：４．７０（ｔ，２Ｈ）；５．７５
（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｔｔ，１Ｈ）；７．２０
（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，
２Ｈ）；トランス異性体：４．６７（ｔ，２Ｈ）；６．
２０（ｄ，１Ｈ）；６．５３（ｔｔ，１Ｈ）；７．１５
（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，
２Ｈ）。実施例３錠剤製剤を下記のように製造する：成分ＩＶ型ポリモルフ１０ｍｇ微結晶セルロース１４９ｍｇ部分α化澱粉２５ｍｇポリビニルピロリジン４ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム１０ｍｇ (sodium starch glycollate) ステアリン酸マグネシウム２ｍｇＩＶ型ポリモルフ（１０ｍｇ）と、微結晶セルロース
（１４９ｍｇ）と、部分α化澱粉（２５ｍｇ）と、ポリ
ビニルピロリジン（４ｍｇ）とを水と共に混合する。乾
燥した顆粒にカルボキシメチルスターチナトリウム（１
０ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）とを混
合する。

【００７７】錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（５ｍｇ）と、マクロゴール(Macrogol)６０
００（０．５ｍｇ）と、酸化チタン（１ｍｇ）とのフィ
ルムコーティングを施す。

【００７８】ＩＶ型ポリモルフ２５ｍｇと１００ｍｇと
を含む錠剤を同様にして、微結晶セルロース含量を同時
に減少させて、得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】０．０２°２θ増分につき４秒間の暴露によっ
て、２°２θ〜３４°２θの走査範囲にわたるθ−θ配
置でシーメンスＤ５０００装置を用いて得た、ＩＶ型ポ
リモルフのＸ線回折スペクトルである。

【図２】ドリフトサンプリング方法を用いて４０００〜
４００ｃｍ^-1の周波数範囲にわたってＫＢｒ中のＩＶ型
ポリモルフの２％サンプルに関して記録したドリフトフ
ーリエ変換赤外スペクトルである。

【図３】ＤＳＣ測定セルと、ＴＣ１１コントロールプロ
セッサ（ｃｏｎｔｒｏｌｐｒｏｃｅｓｓｏｒ：インジ
ウムで標準化した）とから成るメットラーＴＡ４０００
で得たＩＶ型ポリモルフのＤＳＣグラフである。サンプ
ル重量は約１〜６ｍｇであり；パン型（ｐａｎｔｙｐ
ｅ）は穿孔アルミニウムであり；雰囲気は窒素（１００
ｍｌ／分）であり；試験した温度範囲は１０℃／分の速
度で５０〜１５０℃であった。

【図４】比較用の、０．０２°２θ増分につき４秒間の
暴露によって、２°２θ〜３４°２θの走査範囲にわた
るθ−θ配置でシーメンスＤ５０００装置を用いて得
た、ＩＩ型ポリモルフのＸ線回折スペクトルである。

【図５】比較用の、ドリフトサンプリング方法を用いて
４０００〜４００ｃｍ^-1の周波数範囲にわたってＫＢｒ
中のＩＩ型ポリモルフの２％サンプルに関して記録した
ドリフトフーリエ変換赤外スペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フランシス・デイヴィッド・チーサムイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オードリー．パーク（番地なし) (72)発明者ブライアン・エドワード・モッブズイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オードリー・パーク（番地なし) (56)参考文献特開昭61−72767（ＪＰ，Ａ) 特開平５−9183（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】２θ＝６．４５、１１．３７、１７．０
７、１８．０６、１８．４２、１８．９２、１９．２
８、１９．５６、２０．３９、２１．１８、２１．６
１、２２．２８、２３．４４、２４．０１、２５．２
７、２６．８６、２９．１０、３０．４３及び３０．８
０゜にピークを有するＸ線回折図形を示す物理的形態の
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項２】約１２５℃の融点を有する物理的形態の
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項３】２θ＝６．４５、１１．３７、１７．０
７、１８．０６、１８．４２、１８．９２、１９．２
８、１９．５６、２０．３９、２１．１８、２１．６
１、２２．２８、２３．４４、２４．０１、２５．２
７、２６．８６、２９．１０、３０．４３及び３０．８
０゜にピークを有するＸ線回折図形を示し、かつ約１２
５℃の融点を有する物理的形態の（＋）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル］−３
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパ
ン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項４】６５４、６７８、８２０、８２７、８３
８、８４８、８５６、９６６、９７１、９７７、９８
３、１０６３、１０８９、１０９８、１１０８、１１１
９、１１２９、１１４１、１１８０、１２００、１２１
０、１２２０、１２４７、１２６３、１２７７、１３４
３、１４２８、１５０６、１５１３、１５１９、１５９
９、１６０８、１６１９及び３１２３ｃｍ^−１にピーク
を有する赤外スペクトル（ＫＢｒ中２重量％分散体）を
示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の物理的形態
の（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項５】他の物理的形態を実質的に有さない請求
項１〜４のいずれか１項に記載の物理的形態の（＋）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−
［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１
−イル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項６】少なくとも９０％が、他の物理的形態を
含まない請求項５記載の物理的形態の（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）
−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項に記載の物
理的形態の（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ
型結晶形と、薬剤学的に許容されるキャリヤーとを含む
固体状の薬剤組成物。
【請求項８】錠剤形である請求項７記載の薬剤組成
物。
【請求項９】請求項１〜６のいずれか１項に記載の物
理的形態の（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ
型結晶形と、懸濁化剤、乳化剤又は溶剤とを含む注射可
能な溶液、乳濁液又は懸濁液として戻して使用するため
の薬剤組成物。
【請求項１０】請求項１〜６のいずれかに記載の物理
的形態の（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ型結
晶形を溶解することによって製造される液体状の薬剤組
成物。
【請求項１１】（＋）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オール
の供給源をＣ_１−Ｃ_４アルカノール又はこれらの混合物
中に溶解し、高温に加熱し、水によって希釈し、冷却さ
せることを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の物
理的形態の（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ
型結晶形の製造方法。
【請求項１２】治療方法に用いるための請求項１〜６
のいずれか１項に記載の物理的形態の（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）
−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）プロパン−２−オールのＩＶ型結晶形。
【請求項１３】請求項１〜６のいずれか１項に記載の
物理的形態の（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾル−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オールのＩＶ
型結晶形を有効成分として含む真菌感染症治療用薬剤。