CN108350029A - 得到改善的血管生成抑制用肽和含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物 - Google Patents
得到改善的血管生成抑制用肽和含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及得到改善的血管生成抑制用肽Ac‑RLYE、R(D)LYE及含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病或癌症的预防及治疗用组合物，具体地涉及将血管生成(angiogenesis)抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸‑亮氨酸‑酪氨酸‑谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，N‑末端的L‑精氨酸(L‑Arg)被乙酰化；血管生成抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸‑亮氨酸‑酪氨酸‑谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，L‑精氨酸被D‑Arg取代；以及含有它们的肽作为有效成分的组合物用作因过多的血管生成引起的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)的预防及治疗用的技术。本发明的肽具有长的半衰期，由血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管生成抑制效果非常优秀。因此，若在本发明中开发的肽使用于因过多的血管生成诱发的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)，则可非常有效地预防及治疗这些疾病。
Description
技术领域
本发明涉及得到改善的血管生成抑制用肽Ac-RLYE、R(D)LYE及含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，具体地涉及将血管生成(angiogenesis)抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，N-末端的L-精氨酸(L-Arg)被乙酰化；血管生成抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，L-精氨酸被DArg取代；以及含有它们的肽作为有效成分的组合物用作因过多的血管生成引起的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)的预防及治疗用的技术。
背景技术
血管生成在正常及病理性条件下均发生，是指从现有的血管生成新的血管。在如胚胎发育及伤口愈合等生理条件和如癌症的生长及视网膜疾病诱发等病理性条件下发生的全部血管生成通过血管生成促进因子和抑制因子的均衡进行调节。但是，在病理性条件下，由于血管生成促进因子的过多的生成及蓄积诱发的非正常血管生成将成为包括肿瘤生长及转移、类风湿关节炎、糖尿病视网膜病变及老年性黄斑变性的各种疾病的原因。
血管生成通常由包括由血管生成促进因子诱发的血管内皮细胞的激活、增殖、移动及管形成的一次过程诱导。在血管生成促进因子中，血管内皮生长因子(vascularendothelial growthfactor，VEGF)通过激活多种信号传递连锁反应，来起到诱导内皮细胞增殖、移动及分化的作用。在病理性条件下，血管内皮生长因子通过诱导非正常的血管生成，来促进肿瘤细胞及视网膜细胞的生长和血管渗漏，从而导致肿瘤的生长、转移、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性等。因此，利用血管内皮生长因子的中和抗体和信号抑制剂，妨碍血管内皮生长因子的生物学活性和信号传递连锁反应，从而可控制癌血管和视网膜血管的生成。将血管内皮生长因子或血管内皮生长因子的受体用作靶的血管生成抑制药物为有效地抑制与病理性(非正常)血管生成相关的人类疾病地好的治疗战略。
最近，几个血管生成抑制抗体、蛋白质及化学物质开发成包括肿瘤、糖尿病视网膜病变及老年性黄斑变性的与过多的血管生成相关的疾病治疗用，从而使用于临床，但是报告发生副作用，如高血压及出血等或存在治疗局限，如低特异性、低生物可利用度、抗原性及不适合的药物动态等。通常，小的肽具有可容易进行大量生产，无抗原性、高溶解度及生物可利用度等优点，因此被提出为对药剂开发好的材料。
对此，本发明人为了开发可有效抑制由血管内皮生长因子诱导的血管生成的肽，试图多种研究，其结果可开发可有效地阻隔血管内皮生长因子受体-2与血管内皮生长因子之间的结合的RLYE(精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸)肽。确认上述肽呈现有效抑制由血管内皮生长因子诱导的血管生成的活性，并且这种活性可有用地使用于因过多的血管生成诱发的疾病、尤其，作为癌症的治疗剂可非常有用地使用。
但是，通过追加研究确认RLYE肽在血液内中分解快，半衰期不长，从而感觉到对其进行改善的必要性。判断为若能延长半衰期，则可期待持续地效果，从而进一步有利于治疗因血管生成诱发的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性)，由此，研究可改善RLYE肽的半衰期的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献0001：国际公开专利WO 97/41824
非专利文献
非专利文献0001：G.Neufeld,T.Cohen,S.Gengrinovitch,Z.Poltorak,Vascularendothelial growth factor(VEGF)and its receptors,FASEBJ.13(1999)9-22.
非专利文献0002：J.Folkman,Angiogenesis in cancer,vascular,rheumatoidand other disease,Nat.Med.1(1995)27-31.
非专利文献0003：R.H.Adams,K.Alitalo,Molecular regulationofangiogenesis and lymphangiogenesis,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.8(2007)8464-8478.
非专利文献0004：N.Ferrara,H.P.Gerber,J.LeCouter,The biology ofVEGF andits receptors,Nat.Med.9(2003)669-676.
非专利文献0005：N.Ferrara,R.S.Kerbel,Angiogenesis as atherapeutictarget,Nature 438(2005)967-74.
非专利文献0006：H.Takahashi,M.Shibuya,The vascular endothelialgrowthfactor(VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiologicalandpathological conditions,Clin.Sci.(Lond)109(2005)227-241.
非专利文献0007：M.Shibuya,VEGF-VEGFR Signals in Health andDisease,Biomol.Ther.(Seoul)22(2014)1-9.
非专利文献0008：F.M.Yakes,J.Chen,J.Tan,K.Yamaguchi,Y.Shi,P.Yu,F.Qian,F.Chu,F.Bentzien,B.Cancilla,J.Orf,A.You,A.D.Laird,S.Engst,L.Lee,J.Lesch,Y.C.Chou,A.H.Joly,Cabozantinib(XL184),anovel MET and VEGFR2inhibitor,simultaneously suppresses metastasis,angiogenesis,and tumor growth,Mol.CancerTher.10(2011)2298-2308.
非专利文献0009：S.R.Wedge,D.J.Ogilvie,M.Dukes,J.Kendrew,R.Chester,J.A.Jackson,S.J.Boffey,P.J.Valentine,J.O.Curwen,H.L.Musgrove,G.A.Graham,G.D.Hughes,A.P.Thomas,E.S.Stokes,B.Curry,G.H.Richmond,P.F.Wadsworth,A.L.Bigley,L.F.Hennequin,ZD6474inhibitsvascular endothelial growth factorsignaling,angiogenesis,and tumor growthfollowing oral administration,CancerRes.62(2002)4645-4655.
非专利文献0010：W.K.You,B.Sennino,C.W.Williamson,B.Falcon,H.Hashizume,L.C.Yao,D.T.Aftab,D.M.McDonald,VEGF and c-Met blockadeamplify angiogenesisinhibition in pancreatic islet cancer,Cancer Res.71(2011)4758-4768.
非专利文献0011：D.D.Hu-Lowe,H.Y.Zou,M.L.Grazzini,M.E.Hallin,G.R.Wickman,K.Amundson,J.H.Chen,D.A.Rewolinski,S.Yamazaki,E.Y.Wu,M.A.McTigue,B.W.Murray,R.S.Kania,P.O'Connor,D.R.Shalinsky,S.L.Bender,Nonclinicalantiangiogenesis and antitumor activities of axitinib(AG-013736),an oral,potent,and selective inhibitor of vascular endothelialgrowth factor receptortyrosine kinases 1,2,3,Clin.Cancer Res.14(2008)7272-7283.
非专利文献0012：F.Hilberg,G.J.Roth,M.Krssak,S.Kautschitsch,W.Sommergruber,U.Tontsch-Grunt,P.Garin-Chesa,G.Bader,A.Zoephel,J.Quant,A.Heckel,W.J.Rettig,BIBF 1120:triple angiokinase inhibitor withsustainedreceptor blockade and good antitumor efficacy,Cancer Res.68(2008)4774-4782.
非专利文献0013：J.C.Soria,A.Mauguen,M.Reck,A.B.Sandler,N.Saijo,D.H.Johnson,D.Burcoveanu,M.Fukuoka,B.Besse,J.P.Pignon,Systematic review andmeta-analysis of randomised,phase II/III trials addingbevacizumab toplatinum-based chemotherapy as first-line treatment inpatients with advancednon-small-cell lung cancer,Ann.Oncol.24(2013)20-30.
非专利文献0014：S.J.Lee,S.Namkoong,Y.M.Kim,C.K.Kim,H.Lee,K.S.Ha,H.T.Chung,Y.G.Kwon,Y.M.Kim,Fractalkine stimulates angiogenesisby activatingthe Raf-1/MEK/ERK-and PI3K/Akt/eNOS-dependent signal pathways,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.291(2006)H2836-H2846.
非专利文献0015：J.H.So,S.K.Hong,H.T.Kim,S.H.Jung,M.S.Lee,J.H.Choi,Y.K.Bae,T.Kudoh,J.H.Kim,C.H.Kim,2010.Gicerin/Cd146isinvolved in zebrafishcardiovascular development and tumor angiogenesis.Genes Cells 15(2010)1099-110.
非专利文献0016：Y.Cao,A.Chen,S.S.A.An,R.W.Ji,D.Davidson,M.Llinas,Kringle 5of plasminogen is a novel inhibitor of endothelial cellgrowth,J.Biol.Chem.272(1997)22924-22928
非专利文献0017：P.C.Lee,A.N.Salyapongse,G.A.Bragdon,L.L.Shears 2nd,S.C.Watkins,H.D.Edington,T.R.Billiar,Impaired wound healingand angiogenesisin eNOS-deficient mice,Am.J.Physiol.277(1999)H1600-1608.
非专利文献0018：K.R.Kidd,B.M.Weinstein,Fishing for novelangiogenictherapies,Br.J.Pharmacol.140(2003)585-594.
非专利文献0019：S.Isogai,M.Horiguchi,B.M.Weinstein,Thevascular anatomyof the developing zebrafish:an atlas of embryonic and earlylarvaldevelopment.Dev.Biol.230(2001)278-301.
非专利文献0020：J.I.Greenberg,D.A.Cheresh,VEGF as an inhibitorof tumorvessel maturation:implications for cancer therapy,Expert Opin.Biol.Ther.9(2009)1347-1356.
非专利文献0021：A.Idbaih,F.Ducray,M.Sierra Del Rio,K.Hoang-Xuan,J.Y.Delattre,Therapeutic application of noncytotoxic moleculartargetedtherapy in gliomas:growth factor receptors and angiogenesisinhibitors,Oncologist 13(2008)978-992.
非专利文献0022：K.M.Cook,W.D.Figg,Angiogenesis inhibitors:currentstrategies and future prospects,CA Cancer J.Clin.60(2010)222-243.
非专利文献0023：H.M.Verheul,H.M.Pinedo,Possible molecularmechanismsinvolved in the toxicity of angiogenesis inhibition,Nat.Rev.Cancer 7(2007)475-485.
非专利文献0024：M.S.O'Reilly,L.Holmgren,Y.Shing,C.Chen,R.A.Rosenthal,M.Moses,W.S.Lane,Y.Cao,E.H.Sage,J.Folkman,Angiostatin:anovel angiogenesisinhibitor that mediates the suppression of metastases by aLewis lungcarcinoma,Cell 79(1994)315-328.
非专利文献0025：G.S.Sheppard,M.Kawai,R.A.Craig,D.J.Davidson,S.M.Majest,R.L.Bell,J.Henkin,Lysyl 4-aminobenzoic acid derivatives aspotentsmall molecule mimetics of plasminogen kringle 5,Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)965-966.
非专利文献0026：Y.Wang,D.Fei,M.Vanderlaan,A.Song,Biologicalactivity ofbevacizumab,a humanized anti-VEGF antibody in vitro,Angiogenesis 7(2004)335-345.
发明内容
技术问题
本发明的主要目的在于提供新的肽，上述肽通过局域更长的半衰期，从而通过持续的血管生成抑制效果，来具有与过多的血管生成相关的疾病的预防及治疗效果。
本发明的再一目的在于，提供组合物，上述组合物通过含有上述肽作为有效成分，从而对作为与血管生成相关疾病的癌症和视网膜疾病呈现优秀的预防及治疗效果。
本发明的再一目的在于，提供作为与血管生成相关的疾病的癌症和视网膜疾病的预防及治疗方法，上述作为与血管生成相关的疾病的癌症和视网膜疾病的预防及治疗方法包括将上述肽给药到所需的个体的步骤。
本发明的再一目的在于，提供将含有上述肽作为有效成分的组合物的用途，上述肽用于呈现与作为血管生成相关疾病的癌症和视网膜疾病相关的优秀的预防及治疗效果。
解决问题的方案
根据本发明的一实施方式，本发明提供血管生成抑制用肽(Ac-RLYE)，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸(R-L-Y-E或RLYE)的氨基酸序列形成的肽中，N-末端的L-精氨酸被乙酰化；以及血管生成抑制用肽(R(D)LYE)，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，N-末端的L-精氨酸被D-精氨酸(D-Arg)取代。
上述两种肽可抑制由血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管生成。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供与过多的血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，上述与过多的血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物含有上述肽中的至少一种肽作为有效成分。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供与血管生成相关的疾病的治疗方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供与血管生成相关的疾病的预防方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物的用途，上述与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物包含上述肽中的至少一种肽作为有效成。
优选地，与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物使用于选自由肿瘤的生长和转移、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、类风湿关节炎及牛皮癣组成的疾病组中的一种以上的疾病的预防及治疗。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供癌症的预防及治疗用组合物，上癌症的预防及治疗用组合物含有上述肽中的至少一种肽作为有效成分。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供癌症的治疗方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供癌症的预防方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供癌症的防及治疗用组合物的用途，上述癌症预防及治疗用组合物包含上述肽中的至少一种肽作为有效成分。
本发明肽的癌症的预防及治疗用组合物在多种种类的癌症中，尤其可有效地预防及治疗实体癌。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物，上述糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物含有上述肽中的至少一种肽作为有效成分。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供糖尿病视网膜病变的治疗方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供糖尿病视网膜病变的预防方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物的用途，上述糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物含有上述肽中的至少一种肽作为有效成分。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物，上述老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物含有上述肽中的至少一种肽作为有效成分。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供老年性黄斑变性的治疗方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供老年性黄斑变性的预防方法，包括将上述肽中的至少一种肽给药到所需的个体的步骤。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物的用途，上述老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物含有上述肽中的至少一两种肽作为有效成分。
本发明的肽可作为人类或动物的医药品、食品或饲料等的用途使用。
在上述情况下，本发明的肽可根据韩国食品医药品安全厅(KFDA)的通常的药剂学制备制剂的剂型化标准或健康辅助食品的剂型标准进行剂型化。
本发明的肽可使用其本身，或能够以在药剂学上可接受的酸加成盐或金属络合物的形态使用，例如，如钠(Na)、钾(K)、钙(Ca)、锌(Zn)、铁(Fe)
等盐。更具体地，作为酸加成盐可使用氯化氢、溴化氢、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐或酒石酸盐。
优选地，本发明的肽利用通常的方法，根据给药形态及治疗目的，将上述低聚肽与药剂学上可接受的载体一同混合而稀释或封入于容器内的载体内。
在载体用作稀释剂的情况下，作为使用选自由盐水、缓冲剂、葡萄糖、水、甘油、林格氏液、乳糖、蔗糖、硅酸钙、甲基纤维素及乙醇组成的组中的至少一种的载体的口服给药和非口服给药用可制备成如选剂型：如粉末、颗粒、注射液、糖浆、溶液剂、片剂、栓剂、阴道栓剂(pessary)、软膏、乳膏剂或气雾剂等。但是，在上述情况下，载体并不限定于如上所述的种类的载体。在上述情况下，非口服给药除了口服给药之外是指，通过玻璃体内(intravitreal)、直肠、静脉、腹膜、肌肉、动脉、硬皮、鼻腔、吸入等的有效成分的给药。
可剂型化为通过在上述剂型还包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等来给药到哺乳动物后，可诱导活性成分的迅速、持续或延迟的放出。并且给药量可根据患者的状态、给药途径及给药形态调节，从而并不限定，本发明所属技术领域的普通技术人员显而易见地可根据症状在多种范围下使用，判断为通常在本发明中作为实验性的有效量，每天可以连续或间歇地供给以每1㎏体重约0.5～1.0mg左右的本发明的肽。
发明的效果
本发明的肽具有长的半衰期，由血管内皮生长因子诱导的血管生成抑制效果非常优秀。因此，若在本发明中开发的肽使用于与过多的血管生成有关的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)，则可非常有效地预防及治疗这些疾病。
附图说明
图1为在人类血清中对RLYE肽的稳定性进行实验的结果。
图1的A部分：在人类血清(serum)和生理食盐水(无血清(no serum))中，对RLYE的稳定性进行实验的结果、图1的B部分：确认在人类血清中，对RLYE稳定性产生的蛋白酶抑制剂的效果的结果，图1的C部分：在人类血清中对作为RLYE的稳定性产生影响的氨肽酶B(aminopeptidase B)的抑制剂的苯丁抑制素(bestatin)的效果进行实验的结果。NC，阴性对照组(negative control)；CTRL、生理食盐水对照组(control)。
图2为对RLYE、变形的RLYE的人类血清内稳定性及血管内皮细胞移动产生的效果进行实验的结果。图2的A部分：在人类血清中，对RLYE和变形的RLYE(Ac-RLYE、RLYE-NH2、Ac-RLYE-NH2、R(D)LYE)的稳定性进行实验的结果、图2的B部分：对RLYE和变形的RLYE在人类血清中的半衰期(t1/2)及血管内皮细胞移动抑制效果(IC50)进行实验的结果。
图3为利用人类血清根据是否存在前处理RLYE、Ac-RLYE及R(D)LYE对血管内皮细胞管形成产生的影响进行实验的结果。图3的A部分：在磷酸盐缓冲盐水中进行3小时的前处理的肽对抑制由血管内皮生长因子(V)诱导的血管内皮细胞管形成的效果进行实验的结果、图3的B部分：人类血清和进行3小时的前处理的肽对抑制由血管内皮生长因子(V)诱导的血管内皮细胞管形成的效果进行实验的结果。
图4表示在移植人类大肠癌细胞的小鼠模型中，RLYE、Ac-RLYE及R(D)LYE对肿瘤生长抑制产生的效果。图4的A部分：给药肽或贝伐单抗(BVZ，bevacizumab)对肿瘤大小产生的效果进行实验的结果(肿瘤诱导30天)、图4的B部分：给药肽或贝伐珠单抗对肿瘤生长抑制产生的功效进行实验的结果(肿瘤诱导30天)、图4的C部分：给药肽或贝伐珠单抗对抑制癌血管生成的效果进行实验的结果。
图5为在激光-诱导脉络膜生成血管小鼠模型中，基于RLYE和Ac-RLYE的抑制脉络膜血管生成的功效实验结果。图5的A部分：通过苏木精-伊红染色对肽抑制脉络膜生成血管的效果进行实验的结果(以虚线表示的部分表示脉络膜生成血管膜的界限)、图5的B部分：与脉络膜生成血管的面积相关的定量分析结果、图5的C部分：静脉注射异硫氰酸荧光素(FITC)-结合葡聚糖后，在摘出的眼球的视网膜色素上皮/脉络膜/巩膜复合体组织中，对肽抑制脉络膜生成血管的效果进行实验的结果。
图6为在糖尿病小鼠模型中对基于RLYE和Ac-RLYE的视网膜血管渗漏抑制功效进行实验的结果。图6的A部分：对肽抑制基于由链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病的视网膜血管渗漏的效果进行实验的结果。图6的B部分：对基于由肽引起的糖尿病的视网膜血管渗漏抑制效果进行定量化的结果。
具体实施方式
以下，通过实施例对本发明更详细地进行说明。这些实施例只用于例示本发明，因而本发明的范围不解释为由这些实施例受到限制。
确认Ac-RLYE肽及R(D)LYE的抗血管生成效果、癌症和视网膜疾病治疗效果
1.实验方法
1-1.实验材料及动物伦理
使用于实验的全部肽(RLYE、EYLR、Ac-RLYE(对RLYE的N-末端进行乙酰化的肽)、RLYE-NH2(对RLYE的C-末端进行酰胺化的肽)、R(D)LYE(利用D-型精氨酸取代RLYE的L-型精氨酸的肽))依赖于(株)peptron(大田)。全部动物实验根据与江源大学实验动物保护和使用相关的伦理委员会的指南进行。
1-2.肽稳定性分析
对从正常人采集的血液进行离心分离(桌面离心分离机，3000rpm，20分钟)来分离了血清。利用气孔大小为0.22μM的过滤器(密理博(Millipore))过滤血清后，在50μl的人类血清中混合100μg的RLYE、R(D)LYE、RLYE-NH2及Ac-RLYE(100μg/50μl、磷酸盐缓冲盐水、pH7.4)，并按时间在37℃的温度下进行培养，利用C18反相(reverse phase)高效液相色谱(HPLC)分离(Vydac蛋白和多肽C18柱，0.1％的三氟乙酸在H2O前体，0.1％的三氟醋酸酯在乙腈中的洗脱(Vydac protein and peptide C18column、0.1％trifluoroacetate in H2Oforequilibration、and 0.1％trifluoroacetate in acetonitrile for elution))试样后，利用峰的面积计算肽浓度。
1-3.血管内皮细胞移动分析
通过使用附着有直径为6.5㎜的聚碳酸酯过滤器(气孔大小、8μm)的小室细胞培养容器(Trans-well cultureplate)进行人类血管内皮细胞(HUVECs)的移动分析。利用10μg的明胶涂敷过滤器的表面。
将含有血管内皮增殖因子(血管内皮生长因子、10ng/ml)的新鲜的M199培养基(1％的牛胎血清)放入于小室下侧培养容器，并将利用0.15nM和1.5nM的肽在常温条件下进行30分钟的反应的人类血管内皮细胞(1×106cells/100μl)小心转移到上侧培养容器。在二氧化碳-抗湿恒温器中培养4小时，利用苏木精-伊红染色对向小室过滤器下面移动的细胞进行染色，并利用光学显微镜进行定量。
1-4.血管内皮细胞管形成分析
利用基质胶(growth factor-reducedMatrigel)确认人类血管内皮细胞的管形成程度。在24孔板中放入250μl的基质胶(10mg蛋白质(protein)/ml)，在37℃的温度下进行30分钟的聚合。将在M199(1％的胎牛血清)培养基中培养6小时的人血管内皮细胞以2×105个细胞/孔(cells/well)的密度小心转移至培养容器的基质胶上面，然后将血管内皮生长因子(10ng/ml)独立或与肽(0.15nM)一同在37℃温度下，培养了20小时另一方面，作为肽还使用了在磷酸盐缓冲盐水或新鲜的人类血清中进行3小时的反应的肽。使用反相显微镜拍摄人血管内皮细胞的管形成程度，并利用Image-Pro Plus 4.5(加利福尼亚州圣地亚哥MediaCybernetics公司(MediaCybernetics,San Diego,CA))测定管形成长度，并进行定量。
1-5.人类结肠癌(HCT116)异种移植小鼠模型
将人结肠癌细胞(HCT116,1×107细胞/100μl)皮下注射到裸鼠(BALB/c nu/nu，6周龄，雄性)左侧肋部，当肿瘤体积至少达到至少50～70mm3(约需要7天)时，每天一次向腹膜内注射生理食盐水(阴性对照组)、RLYE(1.0mg/㎏)，R(D)LYE(1.0mg/㎏)或Ac-RLYE(1.0mg/㎏)(以上，实验组)。作为血管内皮生长因子中和抗体的贝伐单抗以2mg/kg每周两次注射到腹膜中(阳性对照组)。并且使用卡尺(calipers)二维测定肿瘤大小。使用宽度2×长度×0.52的公式进行计算肿瘤的体积(mm3)。
1-6.肿瘤血管形成测定
利用10％福尔马林固定肿瘤组织并插入于石蜡。用肿瘤组织切片制备载波片，然后通过浸渍于二甲苯(xylene)来去除石蜡，并通过逐步处理100％，95％，80％，70％乙醇来再水化。然后将载玻片在室温条件下利用蒸馏水清洗数次。为了抑制细胞内过氧化物酶的活性，将组织切片在含有0.3％的过氧化氢的甲醇中反应15分钟，并利用磷酸盐缓冲盐水清洗三次。将组织切片在含有3％的山羊血清的磷酸盐缓冲盐水中，在常温条件下反应2小时后，利用异硫氰酸荧光素-同工凝集素B4(FITC-isolectin B4)(5mg/ml；VectorLaboratories)反应1小时。利用磷酸盐缓冲盐水将组织将组织切片清洗3次后，利用中性树胶封片机(permount)溶液制备永久载玻片，并利用荧光显微镜拍摄肿瘤血管。
1-7.激光-诱导脉络膜生成血管(laser-inducedchoroidalneovascularization)的测定
为了制备激光-诱导脉络膜生成血管动物模型，若以400mW的强度向小鼠的视网膜照射50ms的持续时间的二极管激光，则发生视网膜层与脉络膜层之间的布鲁赫膜的破坏，之后经过14天诱发脉络膜生成血管。以上述条件，向6周龄雄性C57BL/6生鼠的视网膜照射激光后，第十天通过安全诊查确认是否存在病变的生成，并向玻璃体腔内注射了1.5mM的1μl EYLR、RLYE及Ac-RLYE溶液。4天后(激光照射14天后)，通过摘出生鼠的眼球，来进行了用于分析治疗效果的实验。将摘出的眼球在4％的多聚甲醛(paraformaldehyde)中固定12小时，并将眼球包埋于石蜡。利用石蜡组织准备厚度为4μm的切片，并施行苏木精-伊红染色。之后，在各个个体重拍摄脉络膜生成血管膜(choroidal neovascular membrane)的面积最宽的切片的照片，并利用ImageJ程序(美国马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院(NIH,Bethesda,MD,USA))对脉络膜生成血管膜的面积进行定量分析。在注射过食盐水的对照组中，将脉络膜生成血管面积的平均作为100％，对各个治疗组的治疗效果进行分析。另一方面，在摘出小鼠的眼球的1小时之前向左心室注射1ml(1.25mg)的异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖(250kDa)，从而进行全身贯流。摘出眼球后在4％的多聚甲醛中固定1小时。之后利用剪刀切割角膜及水晶体二去除，并利用镊子小心去除视网膜，从而准备了视网膜色素上皮/脉络膜/巩膜复合组织。利用荧光显微镜观察进行视网膜铺片(retinal flat mount)的复合组织，并拍摄照片。
1-8.由链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的糖尿病视网膜病变小鼠模型
将利用柠檬酸缓冲液(100mM，pH4.5)新鲜制备的链脲佐菌素(STZ)溶液(100mM)以150mg/kg注射到小鼠的腹腔，并且为了防止低血糖性休克，充分提供10％蔗糖(sucrose)。2天后开始利用Accu-chek performa血糖测定仪(德国罗氏诊断有限公司(RocheDiagnostics GmbH,Germany))测定血糖，在1～2周内非空腹血糖保持300mg/dl时，用作糖尿病动物模型。利用2％的阿佛丁(avertin)麻醉诱发糖尿病的小鼠，并向玻璃体腔内注射(intravitreal injection)1μl的1.5mM的EYLR、RLYE及Ac-RLYE溶液。在上述情况下，对对照组注射相同量的磷酸盐缓冲盐水。注射肽过24小时后，向小鼠的左心室注射1ml(1.25mg)的异硫氰酸荧光素-葡聚糖(250kDa)并循环5分钟。利用颈部错位使小鼠安乐死之后，将摘出眼球并在常温条件下，在4％的多聚甲醛中固定1小时。在固定的眼球中分离视网膜，来制备视网膜铺片(retinal flatmount)，并利用共焦显微镜观察血管渗漏现象。另一方面，利用Fluoview软件(software)测定从视网膜渗漏的异硫氰酸荧光素-葡聚糖的荧光度。
2.实验结果
2-1.在人类血清中RLYE肽的稳定性实验及短半衰期的原因分析
为了评价RLYE的稳定性，将RLYE肽分别放入磷酸盐缓冲盐水和人类血清，并按时间在37℃的温度下进行培养。在将RLYE放入磷酸盐缓冲盐水进行培养的情况下，为发生RLYE肽的分解，在人类血清中培养的情况下，RLYE的半衰期示出1.2小时(参照图1的A部分)。
另一方面，为了确认RLYE在人类血清中由什么成分导致稳定性减少，通过添加作为血清的主成分的白蛋白及各种蛋白酶的抑制剂，来在37℃的温度下进行培养。其结果，确认白蛋白不诱导RLYE的分解，即使处理作为蛋白酶抑制剂众所周知的抑肽酶(aprotinin)、乙二胺四乙酸(EDTA)、亮抑酶肽(leupeptin)、及苯甲基磺酰氟(PMSF，phenylmethylsulfonyl pluoride)，也不抑制基于人类血清的RLYE的分解(参照图1的B部分)。但是，确认了当添加作为氨肽酶B的抑制剂的苯丁抑制素时，有效地抑制基于人类血清的RLYE的分解(参照图1的C部分)。这些结果提示RLYE由存在于血清的氨肽酶B进行分解。
2-2.对RLYE和RLYE的N/C-末端进行变形的肽的人类血清内稳定性及药理活性研究
为了评价RLYE和变形的RLYE(Ac-RLYE、RLYE-NH2、Ac-RLYE-NH2、R(D)LYE)的稳定性，在37℃的温度下，在人类血清中，进行了12小时的培养。其结果，RLYE和RLYE-NH2的半衰期分别为1.2小时和1.3小时，示出得低，Ac-RLYE和R(D)LYE肽的半衰期分别示出8.8小时和7.0小时(参照图2的A部分)。
为了确认RLYE和变形的RLYE的药理功效，对作为血管生成的典型的现象之一的血管内皮细胞移动产生的效果进行了研究。对人类血管内皮细胞处理血管内皮生长因子，来在诱导血管内皮细胞的移动的条件下，添加各个肽，并测定了与细胞的移动抑制相关的IC50值。其结果RLYE、Ac-RLYE、RLYE-NH2、Ac-RLYE-NH2及R(D)LYE IC50值分别为0.08nM、0.05nM、0.11nM、80.2nM、0.06nM，与确认为初期具有血管生成抑制功效的RLYE进行比较时，确认了与Ac-RLYE和R(D)LYE的血管生成抑制功效类似或略优秀(参照图2的B部分)。这种结果意味着将RLYE变形为Ac-RLYE和R(D)LYE时肽的稳定性变高，并且可有效地抑制内皮细胞的移动。
2-3.基于是否存在血清的RLYE、Ac-RLYE及R(D)LYE的药理活性研究
新血管生成而言，不仅血管内皮细胞增殖及移动非常重要，而且与内皮细胞的管形成相关的形态分化非常重要。因此，将RLYE、Ac-RLYE及R(D)LYE分别在磷酸盐缓冲盐水和人类血清中进行3小时的培养后，利用二维基质胶调查对血管内皮细胞的管形成产生的效果。在磷酸盐缓冲盐水中对这些肽进行前处理的情况下，有效地抑制由血管内皮生长因子诱导的管形成，3种肽的抑制功效均类似(参照图3的A部分)。另一方面，在人类血清中，对这些肽进行3小时前处理情况下，Ac-RLYE和R(D)LYE有效地抑制内皮细胞的管形成，但是基于RLYE的管形成抑制效果甚微。(参照图3的B部分)。这种结果提示因在血液内RLYE的稳定性低，从而导致药理功效减少，并且Ac-RLYE和R(D)LYE的稳定性高，从而药理功效持续。因此，认为在血液存在的生物体内中变形的RLYE的功效非常高。
2-4.在小鼠肿瘤模型中RLYE、Ac-RLYE及R(D)LYE的抗癌功效研究
为了在异种移植人类结肠癌细胞(HCT116)的裸鼠模型中，调查RLYE、Ac-RLYE及R(D)LYE的抗癌效果，将各个肽以1.0mg/㎏/天的容量每天一次注射到腹腔，为了用作阳性对照组，将作为在临床上使用的血管内皮生长因子中和抗体抗癌剂的贝伐单抗(阿瓦斯丁(Avastin))以2.0mg/㎏一周两次注射到腹腔。其结果，这些肽抑制肿瘤的的大小和生长，并呈现Ac-RLYE和R(D)LYE的抗癌效果优于RLYE(参照图4的A部分和B部分)。Ac-RLYE和R(D)LYE的抗癌效果有点低于作为阳性对照组的贝伐珠单抗。利用异硫氰酸荧光素-同工凝集素B4染色生成于肿瘤组织内的血管，其结果基于Ac-RLYE、R(D)LYE的癌血管生成抑制效果优于RLYE(参照图4的C部分)。这种结果提示使对作为RLYE的N-末端氨基酸的L-精氨酸(L-精氨酸inine)(R)进行变形的Ac-RLYE和R(D)LYE在生物体内稳定性增加，由此有效抑制癌血管生成，来增加抗癌功效
2-5.基于RLYE和Ac-RLYE的激光-诱导脉络膜生成血管抑制功效研究
作为难治性眼球疾病的老年性黄斑变性治疗剂开发而言，通常在小鼠模型中研究激光-诱导脉络膜生成血管抑制功效。将肽给药到激光-诱导脉络膜生成血管小鼠，并确认脉络膜生成血管抑制效果，结果EYLR(RLYE肽的反序列)对脉络膜生成血管的产生程度无变化，相反地，在给药RLYE和Ac-RLYE的情况下，有效地减少，并Ac-RLYE的效果优于RLYE(参照图6的A部分和B部分)。确认了在利用视网膜铺片(retinal flatmount)技术的研究中，Ac-RLYE的脉络膜生成血管抑制效果优于RLYE(参照图6的C部分)。这种结果提示对RLYE的N-末端进行变形的Ac-RLYE可作为与血管生成相关的老年性黄斑变性治疗剂利用。
2-6.基于RLYE和Ac-RLYE的糖尿病视网膜病变治疗功效研究
通过给药链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)确认在诱导糖尿病视网膜病变的小鼠模型中，视网膜血管的渗漏现象显著增加，并RLYE和Ac-RLYE的给药有效地抑制视网膜血管渗漏(参照图6的A部分和B部分)。另一方面，对这些两种肽的视网膜血管渗漏抑制效果进行比较，结果确认Ac-RLYE的血管渗漏抑制效果优于RLYE。这种结果提示Ac-RLYE可作为有效地抑制在糖尿病中诱发的视网膜血管渗漏现象的糖尿病视网膜病变治疗剂利用。
Claims (42)
1.一种血管生成抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，N-末端的L-精氨酸被乙酰化。
2.根据权利要求1所述的血管生成抑制用肽，其特征在于，上述血管生成抑制用肽用于抑制由血管内皮生长因子诱导的血管生成。
3.一种与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
4.根据权利要求3所述的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，其特征在于，上述与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物使用于选自由肿瘤的生长和转移、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、类风湿关节炎及牛皮癣组成的疾病组中的一种以上的疾病的预防及治疗。
5.一种癌症的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的癌症的预防及治疗用组合物，其特征在于，上述癌症为实体癌。
7.根据权利要求6所述的癌症的预防及治疗用组合物，其特征在于，上述癌症为大肠癌。
8.一种糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
9.一种老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
10.一种血管生成抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，L-精氨酸被D-精氨酸取代。
11.根据权利要求10所述的血管生成抑制用肽，其特征在于，上述血管生成抑制用肽用于抑制由血管内皮生长因子诱导的血管生成。
12.一种与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
13.根据权利要求12所述的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，其特征在于，上述组合物使用于选自由肿瘤的生长和转移、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、类风湿关节炎及牛皮癣组成的疾病组中的一种以上的疾病的预防及治疗。
14.一种癌症的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
15.根据权利要求14所述的癌症的预防及治疗用组合物，其特征在于，上述血管生成抑制用癌症为实体癌。
16.根据权利要求15所述的癌症的预防及治疗用组合物，其特征在于，上述癌症为大肠癌。
17.一种糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
18.一种老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物，其特征在于，含有权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
19.一种与血管生成相关的疾病的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
20.一种与血管生成相关的疾病的预防方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
21.一种与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，包含权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
22.一种癌症的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
23.一种癌症的预防方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
24.一种癌症的预防与治疗用组合物的用途，其特征在于，包含权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
25.一种糖尿病视网膜病变的治疗方法，其特征在于，将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体。
26.一种糖尿病视网膜病变的预防方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
27.一种糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，含有权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
28.一种老年性黄斑变性的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
29.一种老年性黄斑变性的预防方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
30.一种老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，含有权利要求1所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
31.一种与血管生成相关的疾病的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
32.一种与血管生成相关的疾病的预防方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
33.一种与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，包含权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
34.一种癌症的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
35.一种癌症的预防方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
36.一种癌症的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，包含权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
37.一种糖尿病视网膜病变的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
38.一种糖尿病视网膜病变的预防方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
39.一种糖尿病视网膜病变的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，含有权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
40.一种老年性黄斑变性的治疗方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
41.一种老年性黄斑变性的预防方法，其特征在于，包括将权利要求10所述的血管生成抑制用肽给药到所需的个体的步骤。
42.一种老年性黄斑变性的预防及治疗用组合物的用途，其特征在于，含有权利要求10所述的血管生成抑制用肽作为有效成分。
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