CN108349898A - 富马酸贝达喹啉的晶型及其制备方法 - Google Patents

富马酸贝达喹啉的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

提供了一种富马酸贝达喹啉的晶型I、II和III及其制备方法，该晶型纯度高，理化性质优异，稳定性好。所述制备方法能有效提高产品质量，适用于药物的制备和大规模生产。

Description

[根据细则37.2由ISA制定的发明名称]　富马酸贝达喹啉的晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及制药领域。更具体的说，本发明涉及富马酸贝达喹啉的新晶型以及这些新晶型的制备方法。
背景技术
富马酸贝达喹啉是一种新型的抗结核药品，属二芳基喹啉类抗生素，对结核分枝杆菌属杀菌剂，主要作用机理是抑制结核分枝杆菌的三磷酸腺苷(ATP)合成酶，阻断细菌的能量供应。贝达喹啉对普通及耐药(包括耐多药)的结核分枝杆菌菌株均有同等的杀菌活性，与现有抗结核药物无交叉耐药，且对休眠菌同样有效。
富马酸贝达喹啉的化学名为：(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐，其结构式为：
国际专利申请WO2008/068231 A1公开了富马酸贝达喹啉的合成方法。
对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质，这些直接影响到原料药和制剂的质量。
发明内容
本发明涉及富马酸贝达喹啉的新晶型，即，晶型I、晶型II和晶型III。
本发明的目的之一在于提供一种富马酸贝达喹啉晶型I。
本发明所提供的富马酸贝达喹啉晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：5.6±0.2、11.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、29.0±0.2处具有特征峰。
在一方面中，本发明所提供的富马酸贝达喹啉晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：3.8±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、20.6±0.2、20.9±0.2、21.9±0.2、26.7±0.2、28.3±0.2处也具有特征峰。
进一步地，本发明所提供的富马酸贝达喹啉晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
非限制性地，本发明的富马酸贝达喹啉晶型I具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型I的单晶解析特征单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：a＝16.5670(2)，b＝10.4873(1)，α＝γ＝90.0°,β＝109.26(1)晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型I的分子立体结构投影图如图2所示。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型I沿b轴方向的晶胞堆积投影如图3所示。
此外，本发明的富马酸贝达喹啉晶型I，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约3408.88cm-1±2cm-1、2643.66cm-1±2cm-1、1653.53cm-1±2cm-1、1314.86cm-1±2cm-1、1271.71cm-1±2cm-1、864.48cm-1±2cm-1、787.56cm-1±2cm-1处有吸收峰。
进一步地，所述富马酸贝达喹啉晶型I的红外吸收图谱在约3408.02cm-1±2cm-1、3051.07cm-1±2cm-1、2945.75cm-1±2cm-1、2895.89cm-1±2cm-1、2643.66cm-1±2cm-1、2466.88cm-1±2cm-1、1701.54cm-1±2cm-1、1653.53cm-1±2cm-1、1617.64cm-1±2cm-1、1597.35cm-1±2cm-1、1568.56cm-1±2cm-1、1511.54cm-1±2cm-1、1489.43cm-1±2cm-1、1458.54cm-1±2cm-1、1397.97cm-1±2cm-1、1344.84cm-1±2cm-1、1314.86cm-1±2cm-1、1271.71cm-1±2cm-1、1249.35cm-1±2cm-1、1186.53cm-1±2cm-1、1113.88cm-1±2cm-1、1086.23cm-1±2cm-1、1061.46cm-1±2cm-1、1012.84cm-1±2cm-1、982.05cm-1±2cm-1、921.88cm-1±2cm-1、864.48cm-1±2cm-1、826.00cm-1±2cm-1、807.11cm-1±2cm-1、787.56cm-1±2cm-1、737.64cm-1±2cm-1、707.42cm-1± 2cm-1、646.72cm-1±2cm-1、571.57cm-1±2cm-1、519.82cm-1±2cm-1、452.27cm-1±2cm-1处有吸收峰。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型I的红外谱图如图4所示。
本发明所述的富马酸贝达喹啉晶型I的差示扫描量热(DSC)图谱在205～210℃的范围内有最大吸收峰。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型I的DSC图谱如图5所示。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型I的TGA图谱如图6所示。
本发明的另一目的在于提供一种富马酸贝达喹啉晶型II。
本发明所提供的一种富马酸贝达喹啉晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：4.7±0.2、7.4±0.2、9.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、18.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、24.3±0.2处具有特征峰。
在一方面中，本发明所提供的富马酸贝达喹啉晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：3.4±0.2、8.4±0.2、11.6±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、20.3±0.2处具有特征峰。
进一步地，本发明所述的富马酸贝达喹啉晶型II的X-射线粉末衍射图谱具有如下表2所示的2θ、d和相对强度数据：
表2
非限制性地，本发明的富马酸贝达喹啉晶型II具有如图7所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的富马酸贝达喹啉晶型II，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约3408.88cm-1±2cm-1、2643.66cm-1±2cm-1、1721.80cm-1±2cm-1、1314.86cm-1±2cm-1、865.79cm-1±2cm-1、776.91cm-1±2cm-1处有吸收峰。
3407.87cm-1±2cm-1、3053.08cm-1±2cm-1、2947.27cm-1±2cm-1、2643.00cm-1±2cm-1、2468.67cm-1±2cm-1、1721.80cm-1±2cm-1、1614.74cm-1±2cm-1、1598.51cm-1±2cm-1、1568.58cm-1±2cm-1、1511.95cm-1±2cm-1、1489.71cm-1±2cm-1、1458.97cm-1±2cm-1、1398.40cm-1±2cm-1、1344.64cm-1±2cm-1、1271.64cm-1±2cm-1、1250.44cm-1±2cm-1、1179.60cm-1±2cm-1、1112.91cm-1±2cm-1、1084.60cm-1±2cm-1、1062.20cm-1±2cm-1、1012.81cm-1±2cm-1、981.29cm-1±2cm-1、922.75cm-1±2cm-1、865.79cm-1±2cm-1、825.16cm-1±2cm-1、806.17cm-1±2cm-1、776.91cm-1±2cm-1、738.42cm-1±2cm-1、709.51cm-1±2cm-1、646.09cm-1±2cm-1、570.10cm-1±2cm-1、520.71cm-1±2cm-1、477.72cm-1±2cm-1、451.76cm-1±2cm-1处有吸收峰。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型II的红外谱图如图8所示。
本发明所述的富马酸贝达喹啉晶型II的差示扫描量热(DSC)图谱在205～210℃的范围内有最大吸收峰。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型II的DSC图谱如图9所示。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型II的TGA图谱如图10所示。
本发明的又一目的在于提供一种富马酸贝达喹啉晶型III。
本发明所提供的一种富马酸贝达喹啉晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：6.1±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、14.1±0.2、16.9±0.2、18.9±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、23.2±0.2处具有特征峰。
在一方面中，本发明所提供的富马酸贝达喹啉晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：13.2±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、24.9±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2处具有特征峰。
进一步地，本发明所述的富马酸贝达喹啉晶型III的X-射线粉末衍射图谱具有如下表3所示的2θ、d和相对强度数据：
表3
非限制性地，本发明的富马酸贝达喹啉晶型III具有如图11所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的富马酸贝达喹啉晶型III，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约1700.95cm-1±2cm-1、1636.91cm-1±2cm-1、1597.23cm-1±2cm-1、1563.58cm-1±2cm-1、1490.53cm-1±2cm-1、1459.10cm-1±2cm-1、1392.58cm-1±2cm-1、1342.09cm-1±2cm-1、1251.42cm-1±2cm-1、1168.11cm-1±2cm-1、1059.74cm-1±2cm-1、922.20cm-1±2cm-1处有吸收峰。
3254.22cm-1±2cm-1、3053.33cm-1±2cm-1、3018.53cm-1±2cm-1、2950.40cm-1±2cm-1、2780.20cm-1±2cm-1、2586.97cm-1±2cm-1、2465.99cm-1±2cm-1、1700.95cm-1±2cm-1、1636.91cm-1±2cm-1、1618.28cm-1±2cm-1、1597.23cm-1±2cm-1、1563.58cm-1±2cm-1、1512.77cm-1±2cm-1、1490.53cm-1±2cm-1、1459.10cm-1±2cm-1、1392.58cm-1±2cm-1、1342.09cm-1±2cm-1、1283.13cm-1±2cm-1、1251.42cm-1±2cm-1、1210.13cm-1±2cm-1、1190.04cm-1±2cm-1、1168.11cm-1±2cm-1、1113.52cm-1±2cm-1、1084.19cm-1±2cm-1、1059.74cm-1±2cm-1、985.01cm-1±2cm-1、922.20cm-1±2cm-1、893.07cm-1±2cm-1、830.44cm-1±2cm-1、801.78cm-1±2cm-1、777.37cm-1±2cm-1、734.79cm-1±2cm-1、712.87cm-1±2cm-1、698.76cm-1±2cm-1、640.44cm-1±2cm-1、571.91cm-1±2cm-1、543.33cm-1±2cm-1、520.93cm-1±2cm-1、486.22cm-1±2cm-1、458.91cm-1±2cm-1、427.64cm-1±2cm-1处有吸收峰。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型III的红外谱图如图12所示。
本发明所述的富马酸贝达喹啉晶型III的差示扫描量热(DSC)图谱在205～207℃的范围内有最大吸收峰。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型III的DSC图谱如图13所示。
本发明的富马酸贝达喹啉晶型III的TGA图谱如图14所示。
本发明的一个目的还在于提供一种制备富马酸贝达喹啉晶型I的方法，该方法包括下列步骤：
(1)将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐溶于甲醇和水混合溶剂中；
(2)升温至50-60℃，并持续搅拌至溶解；
(3)过滤，滤液搅拌降温至10-25℃；以及
(4)10-25℃下析晶，过滤，得(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型I。
在一方面中，富马酸贝达喹啉与甲醇和水混合溶剂的重量体积比为1：10-50g/ml，优选的是1：10-20g/ml；水的体积百分比优选10％-70％，更优选为20％-40％。
本发明的另一个目的还在于提供了一种制备富马酸贝达喹啉晶型II的方法，该方法包括下列步骤：
(1)将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐溶于甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂或者是甲醇与乙醇的混合溶剂中；
(2)升温至50-60℃，并持续搅拌至溶解；
(3)过滤，滤液搅拌降温至10-25℃；以及
(4)10-25℃下析晶，过滤，得(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型II。
在一方面中，富马酸贝达喹啉与甲醇和乙酸乙酯的重量体积比为1:1-20g/ml，优选为1:5-10g/ml；甲醇在混合溶剂中的体积百分比为40％-99％，优选为50％-70％。
在一方面中，富马酸贝达喹啉与甲醇和乙醇的重量体积比为1:1-20g/ml，优选为1:5-15g/ml；甲醇在混合溶剂中的体积百分比为40％-80％，优选为50％-60％。
本发明的还有一个目的还在于提供了一种制备富马酸贝达喹啉晶型III的方法，该方法包括下列步骤：
(1)将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐溶于异丙醇；
(2)升温至大约60-80℃，并持续搅拌至溶解；
(3)过滤，滤液搅拌降温至0-5℃；以及
(4)0-5℃下析晶，过滤，得(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型III。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的单晶衍射仪器及测试条件为：用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：扫描
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKER VECTOR 22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200F3Maia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30℃～250℃。
本发明涉及的TGA测试条件为：TGA型号：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30℃～300℃。
本发明涉及的颗粒度测试条件为：Mastersizer型号：Mastersizer 2000；操作方法：取富马酸贝达喹啉待测样品20mg,加入约5.0ml分散剂(正己烷)，超声1.0min,稳定0.5～1.0min后检测。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为Ultimate AQ C18 250×4.6mm，5μm；流动相A：乙腈加0.1％三氟乙酸，流动相B：水加0.1％的三氟乙酸；检测波长：220nm；流速：1ml/min；进样量：10μl。
液相条件如以下表4所示：
表4
t(min) A(％) B(％)
0 10 90
5 10 90
15 50 50
25 90 10
35 90 10
36 10 90
40 10 90
本发明的发明人经过大量研究发现富马酸贝达喹啉的新晶型，成功地改善了现有技术存在的不足，而且本发明的晶型药物同时具备：产品纯度高，理化性质优异，稳定性好，结晶方法能有效提高产品质量，能有效应用于药物的制备和大规模生产等优点。
附图说明
图1为实施例1所得富马酸贝达喹啉晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得富马酸贝达喹啉晶型I的分子立体结构投影图。
图3为实施例1所得富马酸贝达喹啉晶型I沿b轴方向的晶胞堆积投影图。
图4为实施例1所得富马酸贝达喹啉晶型I的红外吸收光谱。
图5为实施例1所得富马酸贝达喹啉晶型I的DSC图谱。
图6为实施例1所得富马酸贝达喹啉晶型I的TGA图谱。
图7为实施例6所得富马酸贝达喹啉晶型II的X-射线粉末衍射图谱。
图8为实施例6所得富马酸贝达喹啉晶型II的红外吸收光谱。
图9为实施例6所得富马酸贝达喹啉晶型II的DSC图谱。
图10为实施例6所得富马酸贝达喹啉晶型II的TGA图谱。
图11为实施例12所得富马酸贝达喹啉晶型III的X-射线粉末衍射图谱。
图12为实施例12所得富马酸贝达喹啉晶型III的红外吸收光谱。
图13为实施例12所得富马酸贝达喹啉晶型III的DSC图谱。
图14为实施例12所得富马酸贝达喹啉晶型III的TGA图谱。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，对本发明并不构成限定。
富马酸贝达喹啉粗品的制备：
在100ml单口瓶内加贝达喹啉游离碱(1.19g)，富马酸(0.25g)，异丙醇(21ml)，加热至70-80℃至溶液澄清，保温搅拌1h。冷至50-70℃时析出固体，降温至5℃搅拌1h，过滤，用异丙醇10ml洗滤饼，在60℃，-0.1MPa下烘干得终产物富马酸贝达喹啉(1.20g，收率＝84％)，将此作为各个实施例的粗品原料。
实施例1
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于10ml甲醇和水混合溶液中(甲醇:水＝4:1)，升温至50℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.50g晶体，HPLC＝99.7％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型I，其X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA图谱分别如图1、4、5和6所示。
实施例2
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于10ml甲醇和水混合溶液中(甲醇:水＝3:2)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.65g晶体，HPLC＝99.5％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型I。
实施例3
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于20ml甲醇和水混合溶液中(甲醇:水＝4:1)，升温至50℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.3g晶体，HPLC＝99.7％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型I。
实施例4
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于20ml甲醇和水混合溶液中(甲醇:水＝3:2)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至15℃，并在15℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.27g晶体，HPLC＝99.6％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型I。
实施例5
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于15ml甲醇和水混合溶液中(甲醇:水＝7:3)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至10℃，并在10℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.34g晶体，HPLC＝99.6％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型I。
实施例6
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于5ml甲醇和乙酸乙酯混合溶液中(甲醇:乙酸乙酯＝7:3)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.6g晶体，HPLC＝99.7％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型II，其X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA图谱分别如图7-图10所示。
实施例7
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于10ml甲醇和乙酸乙酯混合溶液中(甲醇:乙酸乙酯＝6:4)，升温至50℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.32g晶体，HPLC＝99.6％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型II。
实施例8
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于8ml甲醇和乙酸乙酯混合溶液中(甲醇:乙酸乙酯＝1:1)，升温至50℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.53g晶体，HPLC＝99.6％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型II。
实施例9
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于15ml甲醇和乙醇的混合溶液中(甲醇:乙醇＝1:1)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.6g晶体，HPLC＝99.6％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型II。
实施例10
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于5ml甲醇和乙醇的混合溶液中(甲醇:乙醇＝7:3)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至15℃，并在15℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.61g晶体，HPLC＝99.5％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型II。
实施例11
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于10ml甲醇和乙醇的混合溶液中(甲醇:乙醇＝6:4)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至10℃，并在10℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.45g晶体，HPLC＝99.5％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型II。
实施例12
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于70ml异丙醇，升温至70℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至5℃，并在5℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.21g晶体，HPLC＝99.6％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型III，其X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA图谱分别如图11-图14所示。
实施例13
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于80ml异丙醇，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至0℃，并在0℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.45g晶体，HPLC＝99.7％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型III。
实施例14
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于60ml异丙醇，升温至80℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至0℃，并在0℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.51g晶体，HPLC＝99.7％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型III。
实施例15
将富马酸贝达喹啉粗品1g(HPLC纯度>99％)溶于70ml异丙醇，升温至80℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为200rpm/min，滤液以6℃/h的速率降温至3℃，并在3℃下搅拌析晶4h，过滤，40℃下真空干燥，得0.50g晶体，HPLC＝99.7％。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为富马酸贝达喹啉晶型III。
实施例16
选取本发明实施例1、实施例6、实施例12分别制得的富马酸贝达喹啉晶型I、晶型II、晶型III进行颗粒度测试。
样品混悬液的配制：取上述富马酸贝达喹啉晶型I、晶型II、晶型III待测样品20mg,加入约5.0ml正己烷(分散剂)，超声1.0min,稳定0.5～1.0min后检测。
检测程序：连接Hydro2000SM进样器同时打开Small Volume Sample Dispersion Unit转速器后，加入适量的乙醇至样品槽，清洗仪器检测通道。加适量的正己烷(分散剂)至分散杯，取适量正己烷(分散剂)通入仪器排气，设置搅拌速度2950rpm，进行光学校正和背景测量。
将混悬液加入样品槽至遮光度在15％～20％之间，稳定0.5～1.0min，测定时间4sec，系统自动保存检测结果。
检测结果如表5所示。
表5
  D(0.1) D(0.5) D(0.9)
晶型I非微粉化 4.991um 16.303um 37.967um
晶型II非微粉化 3.146um 12.646um 37.019um
晶型III非微粉化 10.034um 33.721um 68.295um
检测结果表明，富马酸贝达喹啉晶型I和晶型II的颗粒度较晶型III小。颗粒度越小，比表面积越大，有利于改善溶出行为，改善的溶出行为被视为改善生物利用度。另外，根据实际检测结果发现，三种晶型的颗粒分散均一，在实际生产中，减少了一步微粉或过筛工序，节约了成本。
表6示出了在50℃下本发明所制备的不同晶型在不同溶剂中的溶解度数据。
选取本发明实施例1、实施例6、实施例12分别制得的富马酸贝达喹啉晶型I、晶型II、晶型III进行溶解度测试。
表6
表7示出了本发明所制备的不同晶型在温度为60℃，湿度75％的条件下六个月的晶型稳定性液相检测结果。
选取本发明实施例1、实施例6、实施例12分别制得的富马酸贝达喹啉晶型I、晶型II、晶型III进行液相测试。
表7
  0个月 1个月 2个月 3个月 6个月
晶型I 99.7％ 99.6％ 99.6％ 99.6％ 99.5％
晶型II 99.7％ 99.7％ 99.7％ 99.6％ 99.5％
晶型III 99.6％ 99.6％ 99.5％ 99.5％ 99.4％
六个月后，富马酸贝达喹啉晶型I、晶型II和晶型III均很稳定。稳定是指通过液相、红外以及XRPD分析，即未发现降解，也未检测到向其他晶型的转变。

Claims (12)

  1. 一种(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：5.6±0.2、11.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、29.0±0.2处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：3.8±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、20.6±0.2、20.9±0.2、21.9±0.2、26.7±0.2、28.3±0.2处具有特征峰。
  3. 一种(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型I的制备方法，其特征在于，该方法包括如下顺序步骤：
    (1)将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐溶于甲醇和水混合溶剂中；
    (2)升温至50-60℃，并持续搅拌至溶解；
    (3)过滤，滤液搅拌降温至10-25℃；以及
    (4)10-25℃下析晶，过滤，得(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型I。
  4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐与甲醇和水混合溶剂的重量体积比为1：10-50g/ml，优选1：10-20g/ml；水的体积百分比为10％-70％，优选为20％-40％。
  5. 一种(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：4.7±0.2、7.4±0.2、9.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、18.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、24.3±0.2处具有特征峰。
  6. 根据权利要求5所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：3.4±0.2、8.4±0.2、11.6±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、20.3±0.2处具有特征峰。
  7. 一种(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型II的制备方法，其特征在于，该方法包括如下顺序步骤：
    (1)将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐溶于甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂或者是甲醇与乙醇的混合溶剂中；
    (2)升温至50-60℃，并持续搅拌至溶解；
    (3)过滤，滤液搅拌降温至10-25℃；以及
    (4)10-25℃下析晶，过滤，得(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型II。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当使用甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂时，(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐与所述混合溶剂的重量体积比为1:1-20g/ml，优选为1:5-10g/ml；甲醇在所述混合溶剂中的体积百分比为40％-99％，优选为50％-70％。
  9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当使用甲醇和乙醇作为溶剂时，(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐与所述混合溶剂的重量体积比为1:1-20g/ml，优选为1:5-15g/ml；甲醇在所述混合溶剂中的体积百分比为40％-80％，优选为50％-60％。
  10. 一种(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型III，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：6.1±0.2、10.4±0.2、 12.0±0.2、14.1±0.2、16.9±0.2、18.9±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、23.2±0.2处具有特征峰。
  11. 根据权利要求10所述的晶型III，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：13.2±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、24.9±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2处具有特征峰。
  12. 一种(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型III的制备方法，其特征在于，该方法包括如下顺序步骤：
    (1)将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐溶于异丙醇；
    (2)升温至60-80℃，并持续搅拌至溶解；
    (3)过滤，滤液搅拌降温至0-5℃；以及
    (4)0-5℃下析晶，过滤，得(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇富马酸盐的晶型III。
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