CN108348463A - 用于治疗肝脏组织的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于在肝动脉压力降低时通过将药剂局部施加至肝脏组织而施用低氧激活的生物还原剂的方法和试剂盒。当压力降低时局部动脉施加组织延长组织暴露于低氧激活的生物还原剂的持续时间。肝的压力可在接近于肝脏组织处降低。在一些实施方案中，当动脉压力降低时，可局部施加后进行栓塞。压力降低条件下的栓塞可减少与回流相关的并发症，并提高低氧激活的试剂的功效。

Description

用于治疗肝脏组织的方法

交叉引用

本PCT申请要求2016年5月13日提交的美国临时专利申请号62/336,498的优先权，其通过引用以其全文并入本文用于所有目的。

背景技术

肝癌可起源于肝脏或由其他器官的转移性癌症衍生而来，诸如来自结肠直肠癌、乳腺癌或肺癌。肝癌最常见的类型是肝细胞癌

(HCC)，占所有肝癌的约75％。其他类型的肝癌包括纤维板层样肝细胞癌、胆管癌和血管肉瘤。

肝癌是世界上第五大主要癌症相关死因。世界上发病率最高的是亚洲，其占全球所有已知肝癌发病率的大部分。在亚洲，极高发病率可见于中国、韩国和日本，一些登记显示2011年的发病率高于20/100,000。在美国，肝癌的发病率自1980年代早期以来几乎增加了三倍，其中这是上升最快的癌症相关死因。因为肝癌在早期阶段期间迅速生长并且没有症状，所以其预后极差。

治疗肝癌的各种可行方法均具有许多突出的缺点。用于肝脏治疗的非靶向疗法(诸如常规化学疗法和放射疗法)不是特别有效并且存在包括全身暴露于化学治疗剂和电离辐射的风险。靶向疗法仍然产生各种副作用，包括：皮疹、手足综合征、腹泻、疲劳、高血压、脱发、恶心、瘙痒、低白细胞计数、食欲不振、呕吐、出血、淀粉酶/脂肪酶血液计数增加、低磷水平、便秘、呼吸急促。

发明内容

对于治疗各种肝癌的替代组合物和方法存在相当大的需求。本发明满足了这个需求并提供了其他相关益处。

在一个方面，本发明提供了一种用于将低氧激活的生物还原剂(hypoxia-activated bioreductive agent)施用于有需要的受试者的肝脏组织的方法，该方法包括向所述肝脏组织局部施加治疗有效量的低氧激活的生物还原剂，其中当所述受试者的肝动脉的压力降低时进行施加。在一些实施方案中，所述压力在接近于所述肝脏组织处降低。在一些实施方案中，所述局部施加在所述肝动脉中进行。在一些实施方案中，所述肝动脉的压力降低至少约20％。在一些实施方案中，通过将肝动脉血流量减少至少约20％而降低所述肝动脉的压力。

在一些实施方案中，通过将血管阻塞装置引入所述肝动脉来降低所述肝动脉的压力。在一些实施方案中，通过将球囊引入所述肝动脉来降低所述肝动脉的压力。在一些实施方案中，通过使球囊膨胀来降低所述肝动脉的压力。

在一些实施方案中，所述局部输注是借助于导管进行的。在一些实施方案中，所述导管包括0.5mm或更小的外径。在一些实施方案中，所述导管为球囊导管。以下描述了球囊和球囊导管的非限制性实例。在一些实施方案中，所述低氧激活的生物还原剂是(i)从所述导管的远侧尖端施加，并且(ii)扩散至所述肝脏组织。

在一些实施方案中，在施加所述低氧激活的生物还原剂之前降低所述受试者的肝动脉的压力。在一些实施方案中，在施加低氧激活的生物还原剂的同时降低所述受试者的肝动脉的压力。

一些实施方案进一步包括对肝脏组织进行栓塞。在一些实施方案中，所述栓塞步骤在施加所述低氧激活的生物还原剂的步骤之后发生。在一些实施方案中，所述肝脏组织用选自乙碘油、可吸收明胶/明胶海绵和不可吸收微球珠的可吸收或不可吸收栓塞剂进行栓塞。

在一些实施方案中，所述低氧激活的生物还原剂为替拉扎明。在一些实施方案中，将约0.5mg至约500mg的替拉扎明施加至所述受试者。

在一些实施方案中，所述肝脏组织包括癌症。

在一个方面，本发明提供了一种用于将低氧激活的生物还原剂施用于有需要的受试者的肝脏组织的试剂盒，该试剂盒包括：(1)低氧激活的生物还原剂；(2)血管阻塞装置；以及(3)用于向肝脏组织局部施加治疗有效量的所述低氧激活的生物还原剂的说明书，其中是在所述受试者的肝动脉的压力降低时进行施加的。在一些实施方案中，通过所述血管阻塞装置在接近于所述肝脏组织处降低血压。在一些实施方案中，所述低氧激活的生物还原剂为替拉扎明。在一些实施方案中，所述血管阻塞装置为导管。在一些实施方案中，所述说明书包括用于使用所述血管阻塞装置来降低所述肝动脉的压力的程序。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而并入本文，其程度犹如具体地和个别地指出每一单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

附图说明

在所附权利要求书中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考以下对利用了本发明的原理的说明性实施方案进行阐述的详细描述以及附图，将获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在附图中：

图1是球囊导管的示意图。

图2是当压力降低时将低氧激活的生物还原剂局部输注至肝脏组织的示意图。

具体实施方式

以下参考用于说明的实例应用来描述本发明的若干个方面。应当理解，对许多具体细节、关系和方法的阐述是为了提供对本发明的全面了解。然而，相关领域普通技术人员将容易认识到，本发明可以在不存在一个或多个具体细节或采用其他方法的情况下实践。除非另有说明，本发明不受限于所阐述的行为或事件的排序，因为一些行为可能以不同顺序发生和/或与其他行为或事件同时发生。此外，实施依照本发明的方法并非需要全部所阐述的行为或事件。

本文使用的术语仅为了描述具体实施方案，而并非意在限制本发明。如本文所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”还意在包括复数形式。此外，在术语“包括”、“具有”或其变化形式用于具体说明书和/或权利要求中时，这样的术语意为包含性的，类似于术语“包含”。

术语“约”或“大约”意指位于如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受的误差范围内，其将部分取决于该值如何测量或确定，即测量系统的局限性。例如，“约”可意指按照本领域中的实践，在1个或超过1个标准差内。或者，“约”可意指给定值的最多20％、最多10％、最多5％或最多1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，该术语可意指在数值的数量级范围内，优选在5倍以内，更优选在2倍以内。在本申请和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另有说明，应当假定术语“约”意指对于该特定值在可接受的误差范围内。

如本文所用的，“治疗”、“减轻”和“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或期望结果的方法。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症。而且，尽管患者可能仍就罹患潜在病症，但随着与该潜在病症相关的一种或多种生理症状的根除或改善而得以实现治疗益处，使得在患者中观察到改善。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文描述的足以影响预期应用(包括但不限于疾病治疗)的低氧激活的生物还原剂的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而改变，这可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语还适用于在靶细胞中将诱导特定应答(例如，低氧和细胞死亡)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、要遵循的给药方案、是否与其他化合物组合施用、施用时间、待施用的组织以及承载该化合物的物理递送系统而改变。

如本文所用的“低氧区域”、“低氧环境”或“低氧条件”可互换使用。这些术语是指区域内的氧气水平为至少低于或小于约10％，并且优选低于或小于约5％。例如，低氧区中的氧气水平可以为约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。通常，约10％或更低，并且优选约5％或更低的氧气水平足以将低氧激活的生物还原剂如替拉扎明激活至比前药形式的活性至少高10倍的水平。本领域技术人员熟知生物系统中氧气水平的测量值，并且还知道氧气测量值可以以“mmHg”表示，其中例如10％O₂等于76mmHg和1％O₂等于7.6mmHg。

在一个方面，本公开内容提供了一种将低氧激活的生物还原剂施用于有需要的受试者的肝脏组织的方法。该方法包括向肝脏组织局部施加治疗有效量的低氧激活的生物还原剂，其中当所述受试者的肝动脉的压力降低时进行施加。在一些实施方案中，在接近于肝脏组织处降低压力。在一些实施方案中，在肝动脉中进行局部施加。在进一步的实施方案中，降低肝动脉中的血压和/或血流量。在一些实施方案中，通过将血管阻塞装置引入肝动脉来降低压力。通常，可在将低氧激活的生物还原剂局部输注至肝动脉之前或同时降低动脉血压。在一些实施方案中，血流减慢以增加组织暴露于局部施加的低氧激活的生物还原剂的持续时间。

在多个方面中的任一个中，将低氧激活的生物还原剂局部施加至肝脏组织。局部施加可通过将低氧激活的生物还原剂施加至肝脏组织而无需全身输注来进行。可使用多种方法以局部施加低氧激活的生物还原剂。局部施加的非限制性实例包括：局部施加至肝脏组织、注射至腹腔内、直接针注射肝脏组织、直接输注至动脉、直接输注至供应肝脏的动脉中、直接输注至肝门静脉以及直接输注至肝动脉。在一些情况下，局部施加可以是指输注至供应肝脏组织的动脉分支。局部施加可以是指输注至供应肝脏组织中的靶区域如癌症病变的肝动脉分支。为了本申请的目的，施加可以是局部的，在那时将低氧激活的生物还原剂输注至肝动脉中充分接近肝脏组织的靶区域，使得所施加的低氧激活的生物还原剂扩散至肝脏组织的靶区域。在将药剂直接输注至肝动脉分支的情况下，可以足够接近肝脏组织来施加，使得低氧激活的生物还原剂扩散至肝脏组织的靶区域。在一些情况下，低氧激活的生物还原剂可通过直接输注至接近于肝脏组织处的肝动脉分支中进行局部施加。

各种装置可用于局部施加。此类装置的非限制性实例包括：导管、球囊导管、微导管、导丝、球囊、针头和注射器。施加装置可将低氧激活的生物还原剂直接注射至肝脏组织。施加装置可将低氧激活的生物还原剂注射至腹腔内，然后其扩散至肝脏。在一些实施方案中，装置可将低氧激活的生物还原剂直接输注至动脉中，然后其扩散至肝脏组织。装置(例如导管)可用于对供应肝脏组织的动脉分支进行插管。装置可对供应肝脏组织的肝动脉分支进行插管以施加低氧激活的生物还原剂。装置可对供应特定肝脏组织区域或病变的肝动脉分支进行插管并施加低氧激活的生物还原剂。装置可对肝动脉进行插管，并将低氧激活的生物还原剂施加至接近于肝脏组织处并且远离血管阻塞装置。

可使用各种技术来对肝脏组织的局部施加进行可视化。可视化技术的非限制性实例包括：动脉造影、磁共振成像、X射线、锥形束计算机断层扫描(cone beam computedtomography)、正电子发射断层扫描和计算机化轴向断层扫描。作为具体的非限制性实例，可进行动脉造影以确保导管或其他装置适当地放置在供应靶向肝脏组织区域的动脉分支中。

在所有方面中，降低肝动脉压力。在各种实施方案中，肝动脉压力可降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。可在动脉压力降低约5％-100％的过程中或之后进行局部输注。在一些实施方案中，可在动脉压力降低至少约20％的过程中或之后进行局部输注。

在实施方案中，通过减少肝动脉血流量来降低肝动脉的压力。血流量可减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。可在血流量减少约5％-100％的过程中或之后进行局部输注。在一些实施方案中，可在血流量减少至少约20％的过程中或之后进行局部输注。

在一些实施方案中，可使用多个系统和方法来监测动脉内血压和流量。为了监测动脉内血压，可以使用血管内压力监测系统。血管内监测系统可包括使用电子压力传感器感测和测量血管内压力的压力线(pressure wire)。血管内压力监测系统可包括具有集成压力测量的光学相干断层扫描(OCT)系统。在一些实施方案中，压力传感器可以是光学压力传感器。压力传感器可包括半导体压力传感器。压力传感器可以是铁磁流体型压力传感器。流量传感器还可用于测量血管内流速。压力和流量测量值可从具有流量传感器部分和压力传感器部分的单个仪器中获取。可将压力和流量传感器递送至阻塞部位。

在各个方面中，当肝动脉的压力降低时，将低氧激活的生物还原剂施加至肝动脉。在一些实施方案中，可使用减缓血流并降低血压的血管阻塞装置来局部降低肝动脉压力。

在一些实施方案中，可将血管阻塞装置引入肝动脉中以降低远离血管阻塞装置的动脉血压和/或流量。可使用多种血管阻塞装置以降低动脉压力。血管阻塞装置不会增加或促进动脉血流。血管阻塞装置可包括用于停止或减缓血流的各种仪器或技术。血管阻塞装置的非限制性实例为：导管、球囊、过滤器、线圈、夹子、吊索、导丝、腔内支架、血管支架、缝合线、栓塞过滤器、插管、插塞、药物递送装置、组织贴片装置、贴片、动脉管路、门体静脉分流器和用于腹水的分流器、用于选择性地提供阻塞或填充通道或空间的手段的装置的阻塞装置、用于经腔仪器如导管的居中机构以及可吸收或不可吸收的栓塞剂。

血管阻塞装置可以是可扩张构件。各种各样的可扩张构件将被认为适合于完全阻塞肝动脉以降低血压和/或血流。具有可扩张构件的血管阻塞装置的非限制性实例可包括但不限于以下：球囊、可扩张导管、支架、支架移植物、自扩张构造、球囊可扩张构造、组合自扩张和球囊可扩张构造、移植物或可以例如通过施加扭转力或纵向力而扩张的机械式径向扩张装置。可扩张构件还可包括由于气压或液压而扩张的构件、由于磁力而扩张的构件、由于施加能量(例如热能、电能或超声(压电)能量)而扩张的构件。可扩张构件可通过使所述装置扩张而临时放置在任何腔(例如肝动脉)中，并随后通过扭转力或纵向力来收缩所述装置而移除。

可使用各种血管阻塞装置(包括可扩张构件如球囊)以降低动脉压力。在各种实施方案中，通过将球囊引入肝动脉来降低肝动脉的压力。球囊可单独使用或与另一个血管阻塞装置组合使用。可与球囊组合的其他血管阻塞装置的非限制性实例包括：各种各样的导管、过滤器、线圈、导丝和腔内支架。球囊可单独引入肝动脉血管或作为球囊导管仪器的组件。

在一些实施方案中，通过使球囊膨胀来降低肝动脉的压力。在一些实施方案中，将球囊膨胀一段时间。一段时间可以为约五秒或更短至最长十分钟、十秒或更短至最长十分钟、十五秒或更短至最长十分钟、二十秒或更短至最长十分钟、三十秒或更短至最长十分钟。

球囊可包括各种聚合物材料。可用于血管阻塞装置中的聚合物材料的非限制性实例包括：苯乙烯烯烃橡胶和氢化异戊二烯、聚氨酯材料、硅氧烷-聚氨酯共聚物、二烯聚合物、聚酰胺/聚醚嵌段共聚物、聚酰胺，以及本领域技术人员认为合适的任何其他材料。

在一个实施方案中，球囊可由聚氨酯材料形成。示例性聚氨酯材料可包括由亚甲基二异氰酸酯(MDI)、聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)和1,4-丁二醇扩链剂合成的热塑性芳香族聚醚聚氨酯。合适的聚氨酯材料可具有至少约65D的肖氏硬度(Shore durometer)，至少约300％的断裂伸长率和约10,000psi的高屈服抗拉强度。可以使用其他等级的聚氨酯材料，包括例如肖氏硬度约为D75的材料。其他合适的顺应性聚合材料可包括乙烯α-烯烃聚合物。可使用其他聚氨酯材料如热塑性聚合物、弹性体硅氧烷和胶乳。

球囊可被配置为承受高的内部或外部压力。此类球囊可任选用纤维或纤维网加强。球囊材料可以是交联的或未交联的。在一些实施方案中，聚氨酯球囊材料不是交联的。可通过对球囊材料进行交联来控制最终的膨胀球囊尺寸。可使用常规交联技术，包括热处理和电子束曝光。

在一个实施方案中，球囊由低拉伸永久变形聚合物如硅氧烷-聚氨酯共聚物形成。硅氧烷-聚氨酯可以是醚型聚氨酯(ether urethane)，并且更具体地是脂族醚型聚氨酯(aliphatic ether urethane)。非限制性示例性实施方案可包括硅氧烷聚醚聚氨酯共聚物和脂族醚型聚氨酯共聚硅氧烷。

在一些球囊实施方案中，低拉伸永久变形聚合物可以是二烯聚合物。可使用各种合适的二烯聚合物，例如但不限于异戊二烯如AB和ABA聚(苯乙烯-嵌段-异戊二烯)、氯丁橡胶、AB和ABA聚(苯乙烯-嵌段-丁二烯)如苯乙烯丁二烯苯乙烯(SBS)和苯乙烯丁二烯橡胶(SBR)，以及1,4-聚丁二烯。二烯聚合物可以是异戊二烯，包括异戊二烯共聚物和异戊二烯嵌段共聚物如聚(苯乙烯-嵌段-异戊二烯)。也可使用各种氯丁橡胶等级。

在另一个球囊实施方案中，聚合物材料为顺应性材料，诸如但不限于聚酰胺/聚醚嵌段共聚物(通常被称为PEBA或聚醚-嵌段-酰胺)。嵌段共聚物的聚酰胺和聚醚链段可通过酰胺键或酯键连接。聚酰胺嵌段可选自本领域已知的各种脂族或芳族聚酰胺。一些非限制性实例包括尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙6、尼龙6/12、尼龙6/11、尼龙6/9和尼龙6/6。聚醚嵌段可选自本领域已知的各种聚醚。聚醚链段的一些非限制性实例包括聚(四亚甲基二醇)、四亚甲基醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(五亚甲基醚)和聚(六亚甲基醚)。本领域中描述了用于由聚酰胺/聚醚嵌段共聚物形成球囊的各种技术，如Wang的美国专利号6,406,457，其公开内容通过引用而并入。

在另一个实施方案中，球囊材料由聚酰胺形成。聚酰胺可具有相当大的拉伸强度，即使在折叠和解折叠之后也能够防止针眼，并且通常是耐刮擦的，如Pinchuk的美国专利号6,500,148所公开的，其公开内容通过引用并入本文。适用于球囊的聚酰胺材料的一些非限制性实例包括尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙69和尼龙66。

球囊可以由单个聚合物层组成，或者可以是多层球囊，如Ishida的美国专利号5,478,320、Trotta的美国专利号5,879,369或Lee的美国专利号6,620,127所描述的，以上美国专利的公开内容通过引用并入本文。球囊可以是复合材料，其中球囊具有多层。一些球囊可具有覆层球囊或衬层球囊。每一层可以由不同的聚酰胺或聚酰胺/聚醚嵌段共聚物组成。

球囊可被配置成具有各种构造并且承受不同水平的压力。球囊可以足够顺应以模制成血管的解剖结构。

球囊形状和尺寸可被配置为实现期望的阻塞程度，从而降低血压。在一些情况下，球囊形状可被设计为避免在膨胀过程中与血管壁相接触。以这种方式，血液可在球囊表面和血管壁之间流动，使得血液流入肝脏组织的速率将得以控制。形状的影响包括(1)在阻塞期间使接触最小化，和(2)以允许流动(渗漏或蠕动)而不是灌注的方式调节流动速率。球囊可具有更大的曲率度，即较低的表面与体积之比，例如但不限于球形球囊。球囊的形状可以是球形、圆柱形或多边形。如上所述和本领域技术人员所认定的，可以选择各种聚合物用于形成球囊。球囊表面可包括凝胶涂层、表面活性剂涂层，或者可进行涂覆以实现期望的设计参数诸如血管接触和增加的抵抗动脉壁的力。在这方面，可选择凝胶涂层球囊表面来设计成在递送有益药剂过程中提供与血管壁的更大接触。

球囊被配置用于肝动脉脉管系统。球囊可具有大于约2mm、4mm、6mm、8mm、10mm的长度。在一些实施方案中，球囊的长度可以为2mm至30mm。球囊可具有至少约1mm或更大的直径。

在一些实施方案中，球囊的尺寸可被设定为使肝动脉阻塞以降低肝动脉中的压力。在一些实施方案中，在接近于肝脏组织处压力降低。在一些实施方案中，球囊可以是适合被设计用于在各种不同血管如冠状动脉、外周、脊髓、大脑内使用的所有球囊的一种尺寸，从而提供操作者不需要选择用于球囊膨胀的压力或体积的装置。以这种方式，取决于期望的阻塞程度，球囊可阻塞具有约1mm至约2mm、约2mm至约5mm、约2mm至约30mm的直径的血管。作为非限制性实例，球囊可在狭窄尺寸的血管内膨胀时伸长，并且当其在更大或更宽的血管内膨胀时可具有球形形状。球囊可以能够模制成血管。

在一些实施方案中，通过使球囊膨胀来降低肝动脉的压力。可使用各种膨胀性流体使球囊膨胀。膨胀性流体可包括任何加压流体。膨胀性流体的实例包括但不限于诸如二氧化碳、惰性气体(包括氦气、氖气)以及加压液体如盐水或造影剂。

可将球囊膨胀至各种压力。球囊膨胀压力可以为约至少1个大气压、2个大气压、3个大气压、4个大气压、5个大气压或6个大气压。球囊膨胀压力可以为约1个大气压至约6个大气压。球囊膨胀压力可以为约10至16个大气压。球囊膨胀压力可以为约1个大气压至约16个大气压。

在各种实施方案中，局部施加至肝脏组织可借助导管进行。导管还可用于阻塞肝动脉，从而降低血压。可使用各种各样的导管以局部施加低氧激活的生物还原剂、降低动脉血压或二者。导管的非限制性实例包括但不限于中心静脉导管；外周静脉内导管；血液透析导管；涂层导管；植入式静脉导管；隧道式静脉导管；用于血管造影术、血管成形术或在外周静脉和动脉中的超声手术的导管；肝动脉输注导管；外周插入的中心静脉导管(PIC线)；球囊头导管；全肠胃外营养导管；慢性留置导管；腹膜透析导管；CPB导管(心肺转流)和微导管。

在一些实施方案中，导管可以是血管内导管。肝动脉中可使用各种各样的血管内导管。血管内导管可被配置用于各种介入性程序。血管内导管可被配置用于介入性放射学程序如经动脉栓塞。本领域技术人员将认识到，血管内导管可具有多种特征和/或构造。血管内导管的非限制性实例包括：球囊导管、斑块切除术导管、药物递送导管、支架递送导管、诊断导管和引导导管、血管导管、球囊血管导管、涂层导管、微导管、球囊微导管、封闭端导管、具有多个针的导管、具有多个针的球囊导管、具有用于递送治疗剂的外侧投射针的导管以及浸入式导管。

本领域的普通技术人员将熟知适用于实践本发明的多个实施方案的不同类型的导管。

根据图1所示的一个实施方案，导管100包括大致细长的管状轴110，其具有流体连通的近侧轴段120和远侧轴段130。近侧轴段120和远侧轴段130可以由具有相同或相似硬度或萧氏硬度的材料形成，以沿着导管主体提供均匀的柔韧性。或者，近侧轴段和远侧轴段可以由具有不同柔韧性的材料形成，以提供沿着其长度具有不同柔韧性的导管。作为非限制性实例，近侧轴段可以由海波管(hypotube)形成，并且远侧轴可以由聚合物材料形成，以沿着导管管状轴提供增加的柔韧性。这样，近侧轴段和远侧轴段可以由相同的管形成，或者可以是多个单独的管连接或焊接在一起以形成整体管。导管可包含一种或多种具有不同刚度的聚合物或聚合物共混物。

细长轴110可包括膨胀腔，该膨胀腔被配置为提供膨胀流体到或从可扩张构件(例如设置在导管轴的远端130处或附近的球囊150)的通过或流动。细长轴110可以形成为多种形状，例如管状或椭圆形构造。然而，将如本领域中所知，还可以采用其他形状。

例如，除了膨胀和收缩腔之外，细长轴110可进一步包括导丝腔。就这一点而言，导丝腔可被配置为从细长轴110的远端处的尖端160延伸到细长轴110的更近侧位置，以提供沿导丝导管。

根据另一个实施方案，细长轴110可进一步包括药物递送腔，诸如例如药物输注腔，其被配置为局部递送有益药剂，诸如以上所述的低氧激活的生物还原剂或其它药剂。在一个实施方案中，将低氧激活的生物还原剂局部施加至接近于肝脏组织处。低氧激活的生物还原剂可通过药物递送腔从其可以扩散至肝脏组织的导管的远侧尖端向接近于肝脏组织处施加。导管可不含药物递送腔，并且取而代之的是，药物涂层球囊可设置在导管轴上，用于局部递送低氧激活的生物还原剂。在其他实施方案中，导管自身可以阻塞血管，并且可以将低氧激活的生物还原剂从导管的远侧尖端局部施加至肝脏组织。

细长轴110可包括多个分开且独立的管腔。例如，在球囊导管中，细长轴可包括四个分开且独立的管腔，包括：膨胀腔、收缩腔、导丝腔和药物递送腔。然而，可以采用其他配置。管腔的直径可具有不同的尺寸。例如，在一些实施方案中，收缩腔可具有约为膨胀腔直径的两倍的直径。

导管的细长轴110可进一步包括远侧尖端160，其具有与导管主体的远端130邻接或重叠的近端。导管尖端160可包括一个或多个管腔。

细长轴110可以由各种材料包括金属、塑料和复合材料制成。在一个实施方案中，近侧轴120被制造成金属管，例如制造成不锈钢海波管，并且可以涂覆有聚合物材料如PTFE。金属管还可以通过一种或多种工艺包括共挤压、浸渍、热收缩以及静电涂覆和热涂覆来覆盖有单层或多层塑料材料。在另一个实施方案中，细长轴110被制造成塑料管。适用于导管的材料包括但不限于：聚氨酯(PU)如Tecoflex、Pellethene、Bionate、corethane、Elasteon及其混合物；聚乙烯(PE)如PET、PBT、PVDF、特氟龙(Teflon)、ETFE及其混合物；聚烯烃如HDPE、PE、LDPE、LLDPE、聚丙烯及其混合物；聚酰亚胺；聚酰胺；所有类型的尼龙如尼龙11、尼龙12、尼龙6,6、尼龙6、尼龙7,11、尼龙11,12及其混合物)；嵌段共聚物；PEBA型聚合物如ELY、PEBAX、Ubesta及其混合物，以及可生物降解的聚合物。

合适的材料还包括上述材料的混合物以及任何复合材料，如双层、三层和多层复合材料。例如，导管轴可以由包括由尼龙制成的外层和由光滑材料如聚乙烯或PTFE制成的内层的管制造。还可将金属或非金属编织物包括在导管轴的层内或层间。

在一些实施方案中，低氧激活的生物还原剂从导管的远侧尖端局部施加并扩散至肝脏组织中。导管尖端160可被配置为提供细长轴110与细长轴110在手术过程期间可推进抵靠的壁之间的无损伤接触。导管尖端可配置成软尖端，其在一些实施方案中可由附着在远端130上并且延伸超过远端130的软套，或者可替代地，由附着在细长轴110的管腔上并延伸超过细长轴110的管腔的软套组成。

在一些实施方案中，利用球囊导管进行肝动脉中的局部施加。可使球囊150膨胀以阻塞动脉，从而降低动脉压力。可以在接近于肝脏组织处降低动脉压力。通常，球囊导管可具有细长轴、可扩张构件和流体回路。可以关闭流体回路。球囊导管可在远侧尖端附近具有弹性球囊，用于血管的部分或全部阻塞。以上描述了各种球囊的可能构造和材料，并且通过引用并入本文。

合适的导管可具有一定范围的尺寸。在一些实施方案中，导管尺寸为3French，或者外径为约1毫米或更小。在一些实施方案中，导管尺寸为4French或更小。可使用各种尺寸的导管的组合来阻塞动脉并将低氧激活的生物还原剂施用于肝脏组织。作为非限制性实例，4-French导管可用于对供应靶向肝癌病变的肝动脉的主要分支进行插管，并且虽然4-French导管已经就位，但随后可插入较小的导管如3French或更小的微导管以进一步对肝动脉进行插管。

在一些情况下，较小的导管例如微导管可允许更远侧的插管。对于较大的远侧插管，微导管可进一步对供应靶向癌症病变的动脉分支进行插管。更远侧的插管可允许更多的选择性靶向肿瘤病变。在其中对肝脏组织进行栓塞的一些实施方案中，较大的远侧插管增加了将实现靶动脉分支的完全阻塞的可能性。例如，在其中使用球囊导管来实现远离血管阻塞装置且在接近于肝脏组织处的血压降低的一些实施方案中，球囊导管可以为微球囊导管。在一些实施方案中，微球囊导管可具有约3French或更小的尺寸。

在图2中，示例性实施方案200图示了利用球囊导管220局部施加至肝动脉210到达肝脏组织病变240。在插入球囊微导管并确保导管的尖端250适当地定位用于注射低氧激活的生物还原剂之后，可使球囊膨胀以停止或减慢血流，从而降低动脉在球囊处和/或在球囊以外和/或在导管的远侧腔260和远侧尖端250处的压力。然后将低氧激活的生物还原剂注射270至导管腔中，使得其被递送至远离导管尖端250且在接近于肝脏组织处的肝动脉中压力降低的区域。所施加的低氧激活的生物还原剂扩散到肝脏组织。在该非限制性示例性实施方案中，肝脏组织可在局部输注后进行栓塞。栓塞可通过将栓塞剂通过导管腔注射到血压降低的区域来完成。肝动脉中血压降低的区域可以是接近于肝脏组织处。在实时X射线监测下可监测栓塞剂注射，以确保阻塞血流并诱导肿瘤低氧。然后球囊230可在栓塞剂注射之后收缩。

虽然具体参照导管进行了讨论，但是本发明的实施方案可适用于几乎任何具有血管阻塞装置的医疗装置。

在一些实施方案中，导管放置可用许多成像技术来可视化。导管放置可使用荧光镜或非荧光镜X射线引导来进行。锥形束计算机断层扫描可用于使血管阻塞装置或任何不透射线的试剂可视化。

对于透视放置，X射线不透明材料可放置在导管轴上。对于球囊导管，不透射线材料可用于指示球囊工作长度的近端和远端。另外，可将不透射线材料混合到导管组件的聚合物基质中。

血管阻塞装置还可以使用磁共振成像(MRI)来可视化。球囊导管可被配置用于使用MRI可视化。MRI可见材料可包括铁磁材料如氧化铁。

可使用造影剂或染料以利于可视化。对于磁共振成像，造影剂可以是钆基的(gadolinium-based)。钆基(Gd(III))造影剂可包含具有高稳定性的小分子Gd(III)螯合物。小分子Gd(III)螯合物具有相对低的弛豫效率，并且从血液非选择性地渗入正常组织和肿瘤二者的间质中。分子Gd(III)螯合物的非限制性实例包括：钆喷酸二甲葡胺，Gd-DTPA；钆特酸，Gd-DOTA；钆特醇，Gd(HP-DO3A)；钆双胺，Gd(DTPA-BMA)；Gd-BOPTA；Gd(EOB-DTPA)；MS-325。小分子Gd(III)造影剂可以靶向特定组织或组织病变如肿瘤。Gd(III)基造影剂还可包括大分子Gd(III)复合物。大分子Gd(III)复合物可以改善Gd(III)基试剂的驰豫效率和药代动力学。可将Gd(III)螯合物附接至大分子上。例如，Gd(III)离子可以与聚赖氨酸缀合。大分子MRI造影剂可通过将Gd-DOTA和Gd-DTPA缀合至生物相容性大分子来制备。DTPA和DOTA的各种双功能螯合物可包含官能团如酸酐、N-羟基琥珀酰亚胺活化的羧酸、马来酰亚胺、炔基和用于缀合叠氮化物。另外，大分子可包含附接至许多生物相容性大分子如蛋白质、聚合物和树枝状大分子的小分子Gd螯合物双功能配体。Gd(III)基造影剂也可以是基于蛋白质的。例如，可将Gd(III)附接至白蛋白(例如，白蛋白-(Gd-DTPA)_x)。大分子Gd(III)复合物可以是基于线性聚合物的。可使用的线性聚合物的实例包括但不限于：聚赖氨酸、聚乙二醇和葡聚糖。Gd(III)造影剂可以是基于树枝状大分子的。树枝状大分子是具有精确的三维纳米分子结构的高度支化的大分子，其为众多生物医学应用提供平台。与直链聚合物相比，树枝状聚合物具有许多优点，包括精确的分子结构和大量用于生物偶联的表面官能团。可能的树枝状Gd(III)复合物的非限制性实例包括与聚(酰胺胺)(poly(amidoamine)，PAMAM)、聚(丙烯亚胺)(PPI)或聚赖氨酸(PLL)缀合的Gd-DTPA。基于树枝状大分子的造影剂还可靶向特定的组织或组织病变如癌症。Gd(III)生物分子缀合物可以是可生物降解的。可生物降解的Gd(III)复合物可包含一个或多个二硫键。Gd(III)螯合物可通过共价附接至脂质体颗粒的表面或封装到它们的内核中而装载于其上。可以调节纳米颗粒的尺寸、表面电荷以及机械性能以优化其生物分布和药代动力学并促进其在肿瘤处积累以用于有效的癌症MRI。脂质体造影剂可以靶向特定组织或组织病变如癌症。

可使用造影剂或染料以促进使用X射线计算机断层扫描(CT扫描)或X射线透视检查的可视化。CT造影剂可包含多种组成。CT造影剂可以是镧基的。CT造影剂可以是碘基的。碘基CT造影剂可以是小分子，并且可以是离子型或非离子型的。一些小分子碘化造影剂可以是低分子量(<2000Da)碘化芳烃。多个碘代芳环可以通过连接基团共价连接在一起。小分子碘化造影剂的非限制性实例包括：碘海醇；碘普罗胺；碘克沙醇；碘克酸；碘酞；碘美醇；碘帕醇；GE-145；1,3,5-三烷基-2,4,6-三辛癸酸甘油酯苯；1,3,5-三-正己基-2,4,6-三辛癸酸甘油酯苯；膦酸酯/肽缀合的碘苯衍生物。含碘纳米颗粒也可用作造影剂。纳米颗粒可以以各种形式施用。各种形式的纳米颗粒施用的非限制性实例包括脂质体、纳米悬浮液、纳米乳剂、纳米胶囊、胶束及其他。脂质体可以是由脂质双层和水性内核组成的球形纳米颗粒。脂质体可以包括含有碘和抗体(例如ICAM-1单克隆抗体)的造影剂分子以及其他。造影剂分子可以以各种方式并入脂质体造影剂中，包括例如共价结合至脂质双层，或与造影剂(例如碘化罂粟籽油或乙碘油)共载。纳米悬浮液可以是由表面活性剂稳定的纯药物颗粒的胶体分散体。这类6-乙氧基-6-氧代己基3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸酯的实例是被设计为靶向巨噬细胞的CT造影剂的表面活性剂稳定的水不溶性结晶物质。纳米乳剂可以是一种液体材料在不可混溶的第二液体内(例如，水包油)的稳定纳米结构。纳米乳剂的非限制性实例包括：乙碘油、碘油、放射性标记的碘油、隐形或非隐形制剂中的1,3-二取代的多碘化甘油三酯(ITG)、聚(丁二烯)-b-聚(环氧乙烷)(PBD-PEO)嵌段共聚物，以及其他。纳米胶囊可以是由交联聚合物膜组成的稳定纳米颗粒，其包裹通常不溶于周围溶剂或与周围溶剂不混溶的有效载荷材料。作为非限制性实例，纳米胶囊可以通过围绕碘油油纳米滴的交联聚合物而形成。聚合物纳米颗粒也可以用作CT造影剂。聚合物分子可以包含碘或碘基造影剂。聚合物纳米颗粒的非限制性实例包括基于2-甲基丙烯酰氧基乙基-2,3,5-三碘苯甲酸酯(MAOETIB)-甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的纳米颗粒和具有物理封装于该结构中的碘帕醇的聚(乙烯醇)微粒。纳米胶束可以由水性介质中的两亲性聚合物形成。能够形成纳米胶束的两亲性聚合物造影剂的非限制性实例是脂族2,3,5-三碘苯甲酰取代的聚-L-赖氨酸/MPEG共聚物。

其他CT造影剂可包括：硫酸钡、CA4+、碘美普尔、以上提到的各种镧基造影剂中的任何一种。树枝状大分子也可用作CT造影剂。树枝状大分子可被配置为表现出高水溶性和良好的生物相容性。

其他造影剂的非限制性实例可包括：含有硫酸钡的制剂；碘化造影剂如泛影葡甲胺、泛影酸钠、碘酞葡甲胺、碘酞酸钠、碘克沙酸葡胺钠、碘帕醇、碘佛醇、钆基试剂如钆喷酸二甲葡胺、非离子型Gd-HP-DOTA钆特醇、非离子型钆弗塞胺、非离子型Gd-DTPA-GMA钆双胺、钆贝二甲葡胺；顺磁性试剂如非离子型四氧化三铁ferumoxsil和非离子型四氧化三铁ferumoxides。

造影剂可以是口服、静脉内或局部递送的。

在各个方面中的任一个中，向受试者的肝脏组织施用低氧激活的生物还原剂。低氧激活的生物还原剂可包括任何化学实体，其在施用于患者时是无活性的前药，仅在低氧条件下得以激活。低氧激活的生物还原剂可以在低氧环境中变得活跃。作为非限制性实例，低氧激活的生物还原剂替拉扎明通过单电子反应由细胞色素P450还原酶激活，从而产生氮氧自由基。在不存在氧的情况下，氮氧自由基诱导DNA中的单链和双链断裂，从而导致细胞死亡。低氧激活的生物还原剂的其他实例包括但不限于巴诺蒽醌(AQ4N)、甲基丝裂霉素、apaziquone(EO9)、1,2-双(甲基磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[[1-(4-硝基苯基)乙氧基]羰基]肼(KS119)、二硝基苯甲酰胺芥子衍生物(诸如PR104)和4-[3-(2-硝基-1-咪唑基)-丙胺基]-7-氯喹啉盐酸盐(NLCQ-1，NSC 709257)。

在各个方面中的任一个中，施用治疗有效量的低氧激活的生物还原剂。可施用的低氧激活的生物还原剂的剂量范围为约1mg至约200mg(例如替拉扎明)，并且优选约5至约50mg。低氧激活的生物还原剂的量可根据所治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可以容易地由本领域的普通技术人员确定。

低氧激活的生物还原剂的局部施加是在肝动脉的压力降低时进行的。动脉压力的降低可延长暴露于低氧激活的生物还原剂之下。在一些实施方案中，低氧激活的生物还原剂在动脉压力降低之后施加。换言之，可在施加低氧激活的生物还原剂之前降低肝动脉的压力。在其它实施方案中，在施加低氧激活的生物还原剂的同时降低受试者的肝动脉的压力。低氧激活的生物还原剂可以在一段时间后施加至肝脏组织，该一段时间可以为在动脉压力降低后约1秒或更长。压力降低后，可以在小于约1秒后进行施加。在一些情况下，可在约2-5、约5-10、约10-15或约15秒或更多秒后施加低氧激活的生物还原剂。

在一些实施方案中，除了在压力降低条件下将低氧激活的生物还原剂局部施加至肝脏组织之外，可对肝脏组织进行栓塞。在进一步的实施方案中，栓塞可以在施加低氧激活的生物还原剂之后发生。

可以使用各种技术或装置来施用栓塞剂。该区域和周围正常器官或组织的血液供应的解剖结构可以确定周围器官或组织是否由于栓塞后缺乏血液供应而可能经历显著的损伤。可以使用用于局部施加低氧激活的生物还原剂的任何技术或装置来施用栓塞剂。可以使用用于血管阻塞的任何技术或装置来施用栓塞剂。在一些实施方案中，栓塞剂的施用可以通过动脉内注射进行。本领域技术人员将认识到用于施用栓塞剂的其他方法。作为非限制性实例，可以在荧光镜X射线导引下通过将来自股动脉的导管置于腹股沟中并且将导管的尖端推进到供应肿瘤的肝动脉的分支来进行栓塞。一旦通过注射造影剂鉴别了供应肿瘤的动脉分支，则可以注射栓塞剂如碘油或明胶海绵。

栓塞可以是永久性的或临时性的。在一些实施方案中，栓塞是永久性的，允许低氧激活的生物还原剂在栓塞的低氧区域中活化较长一段时间。在一些实施方案中，栓塞不是永久性的，并且血管阻塞的持续时间可以通过合理选择栓塞剂来控制，从而允许活化的低氧激活的生物还原剂工作一段时间以实施肿瘤杀伤的效果。

在局部输注低氧激活的生物还原剂之后，可以使用各种栓塞剂来栓塞肝动脉。栓塞剂可以是可吸收的或不可吸收的。在一些实施方案中，可以使用碘油或乙碘油。碘油或乙碘油是不透射线的并且可以用于使用例如锥形束计算机断层扫描(CT)来可视化栓塞剂在肝脏组织中的覆盖。可以使用的其他栓塞剂的非限制性实例包括但不限于明胶海绵、明胶、血凝块、微球珠、放射性栓塞微球、药物淋洗珠、纳米颗粒或任何可实现血管阻塞目的的临床证实的机械性试剂。

栓塞剂的剂量可以相差很大。本领域技术人员将得知合适的栓塞剂剂量。合适的剂量可以是实现动脉的完全阻塞所施用的足量栓塞剂。可以施用足够的栓塞剂以在荧光镜X射线检查、锥形束CT或其他可视化技术下实现血管的预期分支的完全阻塞，以确保在供应动脉的组织中完全覆盖或在栓塞区域中产生低氧区域或条件。可以施用的栓塞剂的剂量可以在约5-40、约1-50或约1-100mL的范围内。如果组织的栓塞不彻底，可能需要寻找供应肝脏组织或感兴趣的特定病变的其他动脉分支，并重复局部输注低氧激活的生物还原剂和栓塞程序。在一些情况下，可以重复该程序直至栓塞剂覆盖完全。

确定最有效的施用手段和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，并且将随着用于治疗所使用的组合物、治疗目的、所治疗的靶细胞或靶组织以及所治疗的受试者而变化。单次或多次施用(例如约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30次或更多次剂量)可以在治疗医师所选择的剂量水平和模式的情况下进行。

低氧激活的生物还原剂可以以任何合适的量并以本文公开的顺序施用。在一些实施方案中，将低氧激活的生物还原剂在每次输注约1mg-100mg的范围内施用于受试者，例如每次输注约、小于约或大于约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。

靶剂量可以以单次剂量施用。或者，靶剂量可以以约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30次或更多次剂量施用。

在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是足够多的，而在其他情况下，仍然可采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用。

在一些实施方案中，本发明的低氧激活的生物还原剂和/或任何其他治疗性化合物以多次剂量或输注施用。向肝脏组织给药或输注低氧激活的生物还原剂可以为约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可以为每月一次、每两周一次、每周一次，或与每次栓塞一起。在一些实施方案中，循环施用低氧激活的生物还原剂，随后重复一次或多次施用栓塞剂，直至肝脏组织经历坏死。在一些情况下，如必要，继续重复包括施用低氧激活的生物还原剂，随后进行一次或多次栓塞的给药循环。

如必要，本发明的组合治疗的施用可以继续进行。在一些实施方案中，施用低氧激活的生物还原剂和/或栓塞剂超过1、2、3、4、5、6、7或10次，其中栓塞剂的施用是在施用低氧激活的生物还原剂之后进行的。在一些实施方案中，施用本发明的低氧激活的生物还原剂和/或栓塞剂小于10、7、6、5、4、3、2或1次，其中栓塞剂的施用是在施用低氧激活的生物还原剂之后进行的。在一些实施方案中，本发明的低氧激活的生物还原剂和/或栓塞剂长期持续施用，例如用于治疗慢性效应，其中栓塞剂的施用是在施用低氧激活的生物还原剂之后进行的。

当本发明的组合治疗作为包含一种或多种化合物并且一种化合物具有比另一种化合物更短的半衰期的组合物施用时，则可相应地调节单位剂量形式。

在另一方面，本公开内容提供了用于将低氧激活的生物还原剂施用于有需要的受试者的肝脏组织的试剂盒。该试剂盒包括：(1)低氧激活的生物还原剂；(2)血管阻塞装置；和(3)用于将治疗有效量的低氧激活的生物还原剂局部输注肝脏组织的说明书，其中当受试者的肝动脉的压力降低时进行输注。在一些实施方案中，通过血管阻塞装置降低压力。在一些实施方案中，压力在接近于肝脏组织处降低。在一些实施方案中，血管阻塞装置为导管或球囊导管。在一些实施方案中，低氧激活的生物还原剂为替拉扎明。在一些实施方案中，试剂盒可具有至少描述用血管阻塞装置降低肝动脉压力的程序的说明书。

实施例

根据以下实施例，当肝动脉压力降低时局部输注低氧激活的生物还原剂并随后栓塞将导致肝肿瘤坏死。4-French血管导管将对供应靶向肝癌病变的肝动脉的主要分支进行插管。然后球囊微导管(3--French或更小)将通过已经就位的4-French血管导管插入。然后将小型微导管插管到供应靶向病变的动脉分支。将进行动脉造影以确保微导管尖端的位置处于正确的位置，以便随后注射低氧激活剂，并随后注射碘油。一旦确认球囊导管适当地定位，球囊将会膨胀以停止或减慢血流，从而降低球囊尖端之外的动脉压力。低氧激活的生物还原剂替拉扎明将通过微导管以适合靶肿瘤病变的计算体积进行注射，并将其施加至肿瘤。计算的替拉扎明体积将是足以完全覆盖靶向肿瘤病变的量。施加的替拉扎明将扩散至肿瘤。动脉中的血压和流速降低将增加组织暴露于所施加的低氧激活的生物还原剂的持续时间，这将由此增强药剂递送至所述组织。

扩散后，然后组织将进行栓塞。栓塞将提供延长的血管阻塞，使得肝脏组织可变成低氧或缺血，从而激活低氧激活的生物还原剂。当血压降低时，对肝脏组织中的肝动脉分支进行栓塞将降低栓塞剂回流至其他动脉分支的可能性。回流可导致并发症，如不期望的血管阻塞、局部缺血和坏死。另外，在动脉压力降低下栓塞将导致更完全的栓塞，从而增强低氧激活的生物还原剂活性并提高功效。因此，当在压力降低下与局部输注低氧激活的生物还原剂结合时或在局部输注低氧激活的生物还原剂之后，栓塞将提供协同效应。即，动脉压力降低延长了低氧激活的生物还原剂暴露的持续时间，并且栓塞通过进一步诱导低氧条件来增强低氧激活的生物还原剂的功效。

使用实时X射线监测来可视化栓塞。栓塞剂碘油(乙碘油)将通过球囊微导管输注。将施用足量栓塞剂以阻断血流并诱导肿瘤低氧。球囊微导管的球囊将在栓塞注射完成后收缩。使用锥形束CT的可视化应显示肿瘤病变中的栓塞剂(即碘油)覆盖。或者，在锥形束CT不可用于可视化的情况下，可以使用动脉造影来使栓塞剂覆盖可视化。如果栓塞剂覆盖完成，导管将被撤回。如果栓塞剂覆盖肿瘤病变是不彻底，介入的放射科医师将寻找供应肿瘤的其他动脉分支并重复定位球囊微导管、使球囊膨胀、局部输注替拉扎明、允许扩散、栓塞组织以及检查覆盖面的过程。

虽然本文中已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。

Claims (23)

1.一种用于将低氧激活的生物还原剂施用于有需要的受试者的肝脏组织的方法，其包括：

向所述肝脏组织局部施加治疗有效量的低氧激活的生物还原剂，其中在所述受试者的肝动脉的压力降低时进行施加。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述局部施加在所述肝动脉中进行。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在接近于所述肝脏组织处降低所述肝动脉的所述压力。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝动脉的所述压力降低至少约20％或肝动脉血流量减少至少约20％。

5.根据权利要求1所述的方法，其中通过将血管阻塞装置引入所述肝动脉来降低所述肝动脉的所述压力。

6.根据权利要求1所述的方法，其中通过将球囊引入所述肝动脉来降低所述肝动脉的所述压力。

7.根据权利要求6所述的方法，其中通过使所述球囊膨胀来降低所述肝动脉的所述压力。

8.根据权利要求1所述的方法，其所述局部施加是借助于导管进行的。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述导管包括1mm或更小的外径。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述导管为球囊导管。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述低氧激活的生物还原剂是(i)从所述导管的远侧尖端施加的，并且(ii)扩散至所述肝脏组织。

12.根据权利要求1所述的方法，其中在施加所述低氧激活的生物还原剂之前降低所述受试者的所述肝动脉的所述压力。

13.根据权利要求1所述的方法，其中在施加所述低氧激活的生物还原剂的同时降低所述受试者的肝动脉的所述压力。

14.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括对所述肝脏组织进行栓塞。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述栓塞步骤在施加所述低氧激活的生物还原剂的步骤之后发生。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述肝脏组织用可吸收或不可吸收栓塞剂进行栓塞，所述可吸收或不可吸收栓塞剂选自乙碘油、可吸收明胶和不可吸收微球珠。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述低氧激活的生物还原剂为替拉扎明。

18.根据权利要求17所述的方法，其中将约1mg至约200mg的替拉扎明施加至所述受试者。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝脏组织包括癌症。

20.一种用于将低氧激活的生物还原剂施用于有需要的受试者的肝脏组织的试剂盒，其包括：

(1)低氧激活的生物还原剂；

(2)血管阻塞装置；以及

(3)用于向肝脏组织局部施加治疗有效量的所述低氧激活的生物还原剂的说明书，其中当通过所述血管阻塞装置使所述受试者的肝动脉的压力在接近于所述肝脏组织处降低时进行施加。

21.根据权利要求20所述的试剂盒，其中所述低氧激活的生物还原剂为替拉扎明。

22.根据权利要求20所述的试剂盒，其中所述血管阻塞装置为导管。

23.根据权利要求20所述的试剂盒，其中所述说明书包括用于使用所述血管阻塞装置来降低所述肝动脉的所述压力的程序。