ES2952157T3 - Métodos para tratar el tejido hepático - Google Patents

Métodos para tratar el tejido hepático Download PDF

Info

Publication number
ES2952157T3
ES2952157T3 ES17796990T ES17796990T ES2952157T3 ES 2952157 T3 ES2952157 T3 ES 2952157T3 ES 17796990 T ES17796990 T ES 17796990T ES 17796990 T ES17796990 T ES 17796990T ES 2952157 T3 ES2952157 T3 ES 2952157T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agent
hypoxia
activated
balloon
pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17796990T
Other languages
English (en)
Inventor
Ruey-Min Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teclison Ltd
Original Assignee
Teclison Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teclison Ltd filed Critical Teclison Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2952157T3 publication Critical patent/ES2952157T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12136—Balloons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A61B17/12186—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices liquid materials adapted to be injected
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan métodos y kits para administrar un agente biorreductor activado por hipoxia aplicando el agente localmente al tejido hepático cuando se reduce la presión arterial hepática. La aplicación arterial local cuando se reduce la presión del tejido prolonga la duración de la exposición del tejido al agente biorreductor activado por hipoxia. La presión hepática puede reducirse proximal al tejido hepático. En algunas realizaciones, la aplicación local puede ir seguida de una embolización cuando se reduce la presión arterial. La embolización bajo presión reducida puede disminuir las complicaciones asociadas con el reflujo y aumentar la eficacia del agente activado por hipoxia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar el tejido hepático
Referencia cruzada
La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la Solicitud Provisional de Patente de EE.UU. N.° 62/336.498, presentada el 13 de mayo de 2016.
Antecedentes de la invención
El cáncer de hígado puede derivar del hígado o de cánceres metastásicos de otros órganos, tales como de cánceres colorrectal, de mama o de pulmón. El tipo más común de cáncer de hígado es carcinoma hepatocelular (CHC), que representa aproximadamente el 75 por ciento de todos los cánceres de hígado. Otros tipos de cáncer de hígado incluyen carcinoma hepatocelular fibrolamelar, colangiocarcinoma y angiosarcoma.
El cáncer de hígado es la quinta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en el mundo. Las tasas de incidencia más altas del mundo se encuentran en Asia, que representa la mayoría de todas las incidencias conocidas de cáncer de hígado en todo el mundo. En Asia, las tasas de incidencia particularmente altas pueden verse en China, Corea y Japón, donde algunos registros muestran tasas de incidencia superiores a 20/100.000 a partir de 2011. En los Estados Unidos, la incidencia del cáncer de hígado casi se ha triplicado desde principios de la década de 1980, donde es la causa de más rápido aumento de muertes relacionadas con el cáncer. El pronóstico del cáncer de hígado es muy malo debido a su rápido crecimiento y ausencia de síntomas durante las primeras etapas.
Diversos métodos disponibles para tratar el cáncer de hígado padecen varios inconvenientes profundos. Las terapias no dirigidas para el tratamiento hepático, tales como quimioterapia y radioterapia convencionales, no son particularmente eficaces y presentan riesgos que incluyen exposición sistémica a agentes quimioterapéuticos y radiación ionizante. Las terapias dirigidas todavía producen una gran diversidad de efectos secundarios que incluyen: erupciones, síndrome mano-pie, diarrea, fatiga, hipertensión arterial, caída del cabello, náuseas, picazón, recuento bajo de glóbulos blancos, escaso apetito, vómitos, sangrado, aumento de los recuentos sanguíneos de amilasa/lipasa, bajo nivel de fósforo, estreñimiento, dificultad para respirar.
Sumario de la invención
Existe una necesidad considerable de composiciones y métodos alternativos para tratar una diversidad de cánceres de hígado. La presente invención aborda esta necesidad y proporciona igualmente otras ventajas relacionadas. La invención se define mediante las reivindicaciones.
La invención proporciona un agente biorreductor activado por hipoxia para su uso en un método de administración de dicho agente a un tejido hepático de un sujeto que lo necesita para tratar el cáncer de hígado, comprendiendo el método: aplicar localmente al tejido hepático una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biorreductor activado por hipoxia, en donde la aplicación se realiza cuando se reduce la presión de una arteria hepática del sujeto, en donde dicha presión se reduce introduciendo un dispositivo de oclusión de los vasos que comprende un globo en dicha arteria hepática, tratando de esta manera dicho cáncer de hígado. En algunas realizaciones, la presión se reduce proximal al tejido hepático. En algunas realizaciones, la aplicación local se realiza en la arteria hepática. En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática se reduce en al menos aproximadamente el 20 %. En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática se reduce al reducir el volumen de flujo sanguíneo de la arteria hepática en al menos aproximadamente el 20 %.
En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática se reduce introduciendo un dispositivo de oclusión de los vasos en la arteria hepática. En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática se reduce introduciendo un globo en la arteria hepática. En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática se reduce al inflar el globo.
En algunas realizaciones, la infusión local se realiza con la ayuda de un catéter. En algunas realizaciones, el catéter comprende un diámetro externo de 0,5 mm o menos. En algunas realizaciones, el catéter es un catéter con globo. A continuación se describen ejemplos no limitantes de globos y catéteres con globos. En algunas realizaciones, el agente biorreductor activado por hipoxia (i) se aplica desde una punta distal del catéter y (ii) se difunde al tejido hepático.
En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática del sujeto se reduce antes de aplicar el agente biorreductor activado por hipoxia. En algunas realizaciones, la presión de la arteria hepática del sujeto se reduce concomitante con la aplicación del agente biorreductor activado por hipoxia.
Algunas realizaciones comprenden además la embolización del tejido hepático. En algunas realizaciones, la etapa de embolización tiene lugar después de la etapa de aplicación del agente biorreductor activado por hipoxia. En algunas realizaciones, el tejido hepático se emboliza con un agente de embolización absorbible o no absorbible seleccionado del grupo que consiste en aceite etiodizado, gelatina
En algunas realizaciones, el agente biorreductor activado por hipoxia es tirapazamina. En algunas realizaciones, se aplican al sujeto de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg de tirapazamina.
En algunas realizaciones, el tejido hepático comprende cáncer.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención por referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en la que se utilizan los principios de la invención y los dibujos adjuntos de los cuales:
La FIG. 1 es una ilustración esquemática de un catéter con globo.
La FIG. 2 es una ilustración esquemática de la infusión local de un agente biorreductor activado por hipoxia al tejido hepático cuando se reduce la presión.
Descripción detallada de la invención
Varios aspectos de la invención se describen a continuación con referencia a ejemplos de aplicaciones para ilustración. Debe entenderse que numerosos detalles específicos, relaciones y métodos se exponen para proporcionar una comprensión completa de la invención. Un experto habitual en la materia pertinente, sin embargo, reconocerá fácilmente que la invención puede ponerse en práctica sin uno o más de los detalles específicos o con otros métodos, siempre que la invención esté cubierta por las reivindicaciones. Salvo que se indique lo contrario, la presente invención no está limitada por el orden ilustrado de actos o eventos, ya que algunos actos pueden tener lugar en diferentes órdenes y/o simultáneamente a otros actos o eventos. Adicionalmente, no es necesario que todos los actos o eventos ilustrados implementen una metodología de acuerdo con la presente invención.
La terminología usada en el presente documento tiene el fin de describir solo realizaciones concretas y no pretende ser limitante de la invención. Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la" pretenden incluir las formas en plural también, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Adicionalmente, en la medida en que los términos y expresiones "que incluye", "incluye", "que tiene", "tiene", "con" o variantes de los mismos se usan en la descripción detallada y/o en las reivindicaciones, tales términos pretenden ser inclusivos de una manera similar a la expresión "que comprende".
Las expresiones "aproximadamente" o "de manera aproximada" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor, es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar, según la practica en la técnica. Como alternativa, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta el 20 %, hasta el 10 %, hasta el 5 % o hasta el 1 % de un valor dado. Como alternativa, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente en 5 veces y más preferentemente en 2 veces, de un valor. Cuando se describan valores particulares en la solicitud y en las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, debe asumirse el término "aproximadamente" dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular.
"Tratamiento", "tratar", "paliar" y "mejorar", como se usan en el presente documento, se usan indistintamente. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero sin limitación, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un agente biorreductor activado por hipoxia descrito en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación prevista que incluye pero no limitado al tratamiento de enfermedades. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo) o del sujeto y de la enfermedad que se esté tratando, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, lo que puede determinar fácilmente el experto en la materia. La expresión también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, por ejemplo, hipoxia y muerte celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, la pauta terapéutica posológica a seguir, si el compuesto se administra en combinación con otros compuestos, el momento de la administración, el tejido al que se administra y el sistema de suministro físico en el que se transporta.
Una "región de hipoxia", un "ambiente hipóxico" o una "condición hipóxica" como se usan en el presente documento, se usan indistintamente. Estas expresiones se refiere menor o menos que aproximadamente el 10 % y preferentemente menor o menos que aproximadamente el 5 %. Por ejemplo, el nivel de oxígeno en la región hipóxica puede ser aproximadamente el 10, el 9, el 8, el 7, el 6, el 5, el 4, el 3, el 2 o el 1%. Generalmente, un nivel de oxígeno de aproximadamente el 10% o menos y preferentemente de aproximadamente el 5 % o menos, es suficiente para activar agentes biorreductores activados por hipoxia tales como tirapazamina a un nivel que es al menos 10 veces más activo que la forma de profármaco. Los expertos en la materia están familiarizados con la medición de niveles de oxígeno en sistemas biológicos y también saben que las mediciones de oxígeno pueden expresarse en "mm Hg", en donde, por ejemplo, O2 al 10 % es igual a 76 mmHg y O2 al 1 % es igual a 7,6 mmHg.
En un aspecto, la divulgación proporciona un agente biorreductor activado por hipoxia para su uso en un método de administración de dicho agente biorreductor activado por hipoxia a un tejido hepático de un sujeto que lo necesita, como se especifica adicionalmente en la reivindicación 1. El método comprende aplicar localmente al tejido hepático una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biorreductor activado por hipoxia, en donde la aplicación se realiza cuando se reduce la presión de una arteria hepática del sujeto. En algunas realizaciones, la presión se reduce proximal al tejido hepático. En algunas realizaciones, la aplicación local se realiza en la arteria hepática. En realizaciones adicionales, la presión sanguínea y/o el volumen de flujo sanguíneo en la arteria hepática se reducen. En algunas realizaciones, la presión se reduce introduciendo un dispositivo de oclusión de los vasos en la arteria hepática. En general, la presión sanguínea arterial puede reducirse antes de o concomitante con la infusión local de un agente biorreductor activado por hipoxia en la arteria hepática. En algunas realizaciones, el flujo sanguíneo se ralentiza para aumentar la duración de la exposición del tejido al agente biorreductor activado por hipoxia aplicado localmente.
En cualquiera de los diversos aspectos, el agente biorreductor activado por hipoxia se aplica localmente al tejido hepático. La aplicación local puede realizarse aplicando el agente biorreductor activado por hipoxia al tejido hepático sin infusión sistémica. Puede usarse una amplia diversidad de enfoques para aplicar localmente el agente biorreductor activado por hipoxia. Los ejemplos no limitantes de aplicación local incluyen: aplicación tópica al tejido hepático, inyección en la cavidad intraperitoneal, inyección directa con aguja de tejido hepático, infusión directa en una arteria, infusión directa en una arteria que irriga el hígado, infusión directa en la vena porta hepática e infusión directa en una arteria hepática. En algunos casos, la aplicación local puede referirse a la infusión en una rama arterial que irriga tejido hepático. La aplicación local puede referirse a la infusión en una rama arterial hepática que irriga una región diana en el tejido hepático, tal como una lesión de cáncer. Para los fines de esta solicitud, una aplicación puede ser local cuando una infusión de un agente biorreductor activado por hipoxia en la arteria hepática está lo suficientemente cerca de una región diana del tejido hepático de tal manera que el agente biorreductor activado por hipoxia aplicado se difunde a la región diana del tejido hepático. Cuando el agente se infunde directamente en una rama de la arteria hepática, la aplicación puede ser lo suficientemente cerca del tejido hepático como para que el agente biorreductor activado por hipoxia se difunda a una región diana del tejido hepático. En algunos casos, el agente biorreductor activado por hipoxia puede aplicarse localmente mediante infusión directa en una rama de la arteria hepática próxima al tejido hepático.
Puede usarse una amplia diversidad de dispositivos para aplicación local. Los ejemplos no limitativos de dichos dispositivos incluyen: un catéter, un catéter con globo, un microcatéter, un cable guía, un globo, una aguja y una jeringa. Los dispositivos de aplicación pueden inyectar el agente biorreductor activado por hipoxia directamente en el tejido hepático. Los dispositivos de aplicación pueden inyectar el agente biorreductor activado por hipoxia en la cavidad intraperitoneal donde después se difunde al hígado. En algunas realizaciones, los dispositivos pueden infundir directamente el agente biorreductor activado por hipoxia en una arteria donde luego se difunde al tejido hepático. Un dispositivo, tal como, por ejemplo, un catéter, puede usarse para canalizar ramas arteriales que irrigan el tejido hepático. Un dispositivo puede canular la rama de la arteria hepática que irriga el tejido hepático para aplicar el agente biorreductor activado por hipoxia. Un dispositivo puede canular una rama arterial hepática que irriga una lesión o región específica del tejido hepático y aplicar un agente biorreductor activado por hipoxia. Un dispositivo puede canular la arteria hepática y aplicar el agente biorreductor activado por hipoxia proximal al tejido hepático y distal a un dispositivo de oclusión vascular.
Pueden usarse diversas técnicas para visualizar la aplicación local al tejido hepático. Los ejemplos no limitantes de tecnologías de visualización incluyen: arteriografía, formación de imágenes de resonancia magnética, rayos X, tomografía computarizada de haz cónico, tomografía por emisión de positrones y tomografía axial computarizada. Como un ejemplo no limitante específico, puede realizarse una arteriografía para asegurarse de que un catéter u otro dispositivo se coloque correctamente en la rama arterial que irriga la región de tejido hepático diana.
En todos los aspectos, la presión de la arteria hepática se reduce. En diversas realizaciones, la presión arterial hepática puede reducirse en al menos aproximadamente el 5 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 % o el 100 %. La infusión local puede producirse durante o después de que la presión arterial se reduzca en aproximadamente el 5 % -100 %. En algunas realizaciones, la infusión local puede producirse durante o después de que la presión arterial se reduzca en al menos aproximadamente el 20 %.
En realizaciones, la presión de la arteria hepática se reduce al reducir el volumen de flujo sanguíneo de la arteria hepática. El volumen del flujo sanguíneo puede reducirse en al menos aproximadamente el 5 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, e %, el 85 %, el 90 %, el 95 % o el 100 %. La infusión local puede producirse durante o después de que el volumen de flujo sanguíneo se reduzca en aproximadamente el 5% - 100%. En algunas realizaciones, la infusión local puede producirse durante o después de que el volumen de flujo sanguíneo se reduzca en al menos aproximadamente el 20 %.
En algunas realizaciones, la presión y el flujo sanguíneo intraarteriales pueden controlarse usando diversos sistemas y métodos. Para monitorizar la presión arterial intraarterial, puede usarse un sistema de monitorización de la presión intravascular. Los sistemas de monitorización intravascular pueden incluir cables de presión que detectan y miden la presión intravascular usando un transductor de presión electrónico. Los sistemas de monitorización de la presión intravascular pueden comprender un sistema de tomografía de coherencia óptica (OCT) con medición de la presión integrada. En algunas realizaciones, un transductor de presión puede ser un transductor de presión óptico. Un transductor de presión puede comprender un sensor de presión semiconductor. Un transductor de presión puede ser un transductor de presión de tipo ferrofluido. También puede usarse un transductor de flujo para medir la tasa de flujo intravascular. Las mediciones de presión y flujo pueden tomarse desde un solo instrumento con partes de transductor de flujo y partes de transductor de presión. Los sensores de presión y flujo pueden colocarse en el sitio de la oclusión.
En diversos aspectos, el agente biorreductor activado por hipoxia se aplica en la arteria hepática cuando se reduce la presión de la arteria hepática. En algunas realizaciones, la presión arterial hepática puede reducirse localmente usando un dispositivo de oclusión de los vasos que ralentiza el flujo sanguíneo y reduce la presión arterial.
En algunas realizaciones, los dispositivos de oclusión de los vasos pueden introducirse en una arteria hepática para reducir la presión sanguínea arterial y/o el volumen de flujo distal del dispositivo de oclusión de los vasos. Puede usarse una amplia diversidad de dispositivos de oclusión de los vasos para disminuir la presión arterial. Los dispositivos de oclusión de los vasos no aumentan ni promueven el flujo arterial. Los dispositivos de oclusión de los vasos pueden comprender diversos instrumentos o técnicas para detener o ralentizar el flujo sanguíneo. Los ejemplos no limitantes de dispositivos de oclusión de los vasos son: catéteres, globos, filtros, bobinas, abrazaderas, dispositivos de suspensión, alambres de guía, endoprótesis vasculares intraluminales, endoprótesis vasculares, suturas, filtros embólicos, cánulas, tapones, dispositivos de administración de fármacos, dispositivos de parches tisulares, parches, líneas arteriales, derivaciones portosistémicas y derivaciones para ascitis, dispositivos de oclusión para suministrar selectivamente un medio para obstruir o llenar un pasaje o espacio, mecanismos de centrado para instrumentos transluminales como catéteres y agentes de embolización absorbibles o no absorbibles.
El dispositivo de oclusión de los vasos puede ser un miembro expansible. Se reconocerá una amplia diversidad de miembros expansibles como adecuados para ocluir suficientemente la arteria hepática para reducir la presión y/o el flujo sanguíneo. Los ejemplos no limitantes de dispositivos de oclusión de los vasos que tienen miembros expandibles pueden incluir, pero no se limitan a, los siguientes: un globo, un catéter expandible, una endoprótesis vascular, un injerto de endoprótesis vascular, una construcción autoexpandible, una construcción expandible con globo, una combinación de construcción autoexpandible y expandible con globo, un injerto o un dispositivo mecánico de expansión radial que puede expandirse, por ejemplo, mediante la aplicación de una fuerza de torsión o longitudinal. Los miembros expandibles también pueden incluir aquellos que se expanden debido a la presión neumática o hidráulica, aquellos que se expanden debido a las fuerzas magnéticas, aquellos que se expanden por aplicación de energía (por ejemplo energía térmica, eléctrica o ultrasónica (piezoeléctrica)). Los miembros expandibles pueden colocarse temporalmente en cualquier lumen (por ejemplo, una arteria hepática) expandiendo dicho dispositivo y después retirarlos colapsando dicho dispositivo por una fuerza de torsión o longitudinal. De acuerdo con la invención, el dispositivo de oclusión de los vasos comprende un globo.
Diversos dispositivos de oclusión de los vasos, incluyendo un miembro expandible tal como un globo, pueden usarse para reducir la presión arterial. En diversas realizaciones, la presión de una arteria hepática se reduce introduciendo un globo en la arteria hepática. Un globo puede usarse solo o combinado con otro dispositivo de oclusión de los vasos. Los ejemplos no limitativos de otros dispositivos de oclusión de los vasos con los que puede combinarse un globo incluyen: una amplia diversidad de catéteres, filtros, bobinas, alambres guía y endoprótesis vasculares intraluminales. Puede introducirse un globo en un vaso de la arteria hepática solo o como componente de un instrumento de catéter con globo.
En algunas realizaciones la presión de la arteria hepática se reduce inflando el globo. En algunas realizaciones, el globo se infla durante un período de tiempo. Un período de tiempo puede ser de aproximadamente cinco segundos o menos hasta diez minutos, diez segundos o menos hasta diez minutos, quince segundos o menos hasta diez minutos, veinte segundos o menos hasta diez minutos, treinta segundos o menos hasta diez minutos.
Los globos pueden comprender diversos materiales poliméricos. Los ejemplos no limitantes de materiales poliméricos que pueden usarse en un dispositivo de oclusión de los vasos incluyen: caucho olefínico estirénico e isopreno hidrogenado, material de poliuretano, copolímero de silicona y poliuretano, polímero de dieno, un copolímero de bloques de poliamida/poliéter, poliamidas y cualquier otro material reconocido como adecuado por un experto en la materia.
En una realización, el globo puede formarse a partir d rativo puede comprender un poliuretano de poliéter termoplástico, aromático, sintetizado a partir de disocianato de metileno (MDI), politetrametileno éter glicol (PTMEG) y extensor de cadena de 1,4 butanodiol. Un material de poliuretano adecuado puede tener un durómetro Shore de al menos aproximadamente 65D, un alargamiento a la rotura de al menos aproximadamente el 300 % y una alta resistencia a la tracción en el rendimiento de aproximadamente 68,95 MPa (10.000 psi). Pueden usarse otras calidades de materiales de poliuretano, incluyendo por ejemplo aquellos que tienen una dureza Shore de aproximadamente D75. Otros materiales poliméricos adaptables adecuados pueden incluir un polímero de etileno de alfa-olefina. Otros materiales de poliuretano como polímeros termoplásticos, siliconas elastoméricas y látex pueden usarse.
Un globo puede configurarse para soportar altas presiones interiores o exteriores. Un globo tal puede estar opcionalmente reforzado con fibras o telas de fibras. El material del globo puede estar reticulado o no reticulado. En algunas realizaciones, los materiales del globo de poliuretano no están reticulados. El tamaño final del globo inflado puede controlarse reticulando el material del globo. Pueden usarse técnicas de reticulación convencionales incluyendo el tratamiento térmico y la exposición a haz-E.
En una realización, el globo se forma a partir de un polímero de baja resistencia a la tracción tal como un copolímero de silicona y poliuretano. El poliuretano de silicona puede ser un éter uretano y más específicamente un éter uretano alifático. Las realizaciones ilustrativas no limitantes pueden incluir copolímeros de uretano de poliéter de silicona y cosiloxanos de uretano de éter alifáticos.
En algunas realizaciones de globos, el polímero de fraguado bajo a la tracción puede ser un polímero diénico. Puede usarse una diversidad de polímeros de dieno adecuados tales como pero no limitado a un isopreno tal como un poli(bloque de estireno-isopreno) AB y ABA, un neopreno, un poli(bloque de estireno-butadieno) Ab y ABA tal como estireno butadieno estireno (SBS) y caucho de estireno butadieno (SBR) y 1,4-polibutadieno. El polímero de dieno puede ser un isopreno que incluye copolímeros de isopreno y copolímeros de bloques de isopreno tales como poli(estireno-bloque-isopreno). También pueden usarse diversas calidades de neopreno.
En otra realización de globo, el material polimérico es un material compatible tal como, pero no limitado a, un copolímero de bloques de poliamida/poliéter (comúnmente denominado PEBA o poliéter-bloque-amida). Los segmentos de poliamida y poliéter de los copolímeros de bloques pueden unirse a través de enlaces amida o éster. El bloque de poliamida puede seleccionarse de diversas poliamidas alifáticas o aromáticas conocidas en la técnica. Algunos ejemplos no limitantes incluyen nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6, nailon 6/12, nailon 6/11, nailon 6/9 y nailon 6/6. El bloque de poliéter puede seleccionarse de diversos poliéteres conocidos en la técnica. Algunos ejemplos no limitantes de segmentos de poliéter incluyen poli(tetrametilenglicol), éter de tetrametileno, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(éter de pentametileno) y poli(éter de hexametileno). En la técnica se describen diversas técnicas para formar un globo a partir de un copolímero de bloques de poliamida/poliéter, tal como en la Pat. de EE.UU. N.° 6.406.457 de Wang.
En otra realización, el material del globo está formado por poliamidas. La poliamida puede tener una resistencia a la tracción sustancial, ser resistente a la perforación incluso después de plegarse y desplegarse y ser generalmente resistente a los arañazos, tales como aquellos desvelados en la Pat. de EE.UU. N.° 6.500.148 de Pinchuk. Algunos ejemplos no limitantes de materiales de poliamida adecuados para el globo incluyen nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 69 y nailon 66.
El globo puede estar compuesto por una sola capa polimérica o, alternativamente, puede ser un globo de múltiples capas, tales como aquellos descritos en la Pat. de EE.UU. N.° 5.478.320 de Ishida, Pat. de EE.UU. N.° 5.879.369 de Trotta o Pat. de EE.UU. N.° 6.620.127 de Lee. El globo puede ser compuesto en donde el globo tiene múltiples capas. Algunos globos pueden tener un globo de capa superior o un globo de capa inferior. Cada una de las capas puede estar compuesta por una poliamida o un copolímero de bloques de poliamida/poliéter diferentes.
El globo puede configurarse para adoptar diversas conformaciones y soportar niveles variables de presión. El globo puede ser suficientemente flexible para amoldarse a la anatomía del vaso sanguíneo.
La forma y la dimensión del globo pueden configurarse para lograr un grado deseado de oclusión y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. En algunos casos, la forma del globo puede diseñarse para evitar el contacto con la pared del vaso sanguíneo durante el inflado. De esta manera, la sangre puede fluir entre la superficie del globo y la pared del vaso sanguíneo de tal manera que se controlaría la tasa de entrada de sangre en el tejido hepático. El efecto de la forma incluye (1) minimizar el contacto durante la oclusión y (2) modular la tasa de flujo de una manera que permita el flujo (filtración o arrastre) pero no la perfusión. Un globo puede tener mayores grados de curvatura, es decir, baja relación superficie/volumen, tales como, pero no limitados a, un globo esférico. La forma del globo puede ser esférica, cilíndrica o poligonal. Pueden seleccionarse diversos polímeros para la formación de globos, como se ha descrito anteriormente e identificado por un experto en la materia. La superficie del globo puede incluir recubrimientos de gel, recubrimientos de tensioactivo o recubrirse para lograr los parámetros de diseño deseados tales como el contacto con el vaso y una fuerza aumentada contra la pared arterial. En este sentido, puede elegirse una superficie de globo recubierta de gel para diseñar para proporcionar un mayor contacto contra la pared del vaso durante la administración del agente beneficioso.
El globo está configurado para la vasculatura de la arteria hepática. El globo puede tener una longitud de más de aproximadamente 2 mm, 4 mm, 6 mm, 8 mm, 10 mm. En algunas realizaciones, la longitud del globo puede ser de 2 mm a 30 mm. El globo puede tener un diámetro de al menos aproximadamente 1 mm o mayor.
En algunas realizaciones, el globo puede dimensionarse para ocluir la arteria hepática para reducir la presión en la arteria hepática. En algunas realizaciones, la reducción de la presión es proximal al tejido hepático. En algunas realizaciones, el globo puede ser de un solo tamaño para todos los globos diseñados para su uso dentro de una diversidad de vasos diferentes, tales como coronario, periférico, medular, cerebral, para proporcionar un dispositivo para el cual el operador no necesita seleccionar una presión o volumen para inflar el globo. De esta manera, el globo puede ocluir un vaso sanguíneo que tiene un diámetro, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 30 mm dependiendo del grado de oclusión deseado. Como un ejemplo no limitante, un globo puede alargarse cuando se infla dentro de un vaso de tamaño estrecho y puede tener una forma esférica cuando se infla dentro de un vaso sanguíneo más grande o más ancho. El globo puede ser capaz de amoldarse al vaso sanguíneo.
En algunas realizaciones, la presión de una arteria hepática se reduce inflando un globo. El globo puede inflarse usando diversos fluidos de inflado. El fluido de inflado puede incluir cualquier fluido presurizado. Los ejemplos de fluidos de inflado incluyen pero no se limitan a tales como dióxido de carbono, gases nobles incluyendo helio, neón y líquidos presurizados tales como solución salina o agentes de contraste.
Un globo puede inflarse a diversas presiones. Las presiones de inflado del globo pueden ser de al menos 1 atmósfera, 2 atmósferas, 3 atmósferas, 4 atmósferas, 5 atmósferas o 6 atmósferas. La presión de inflado del globo puede ser de aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 6 atmósferas. La presión de inflado del globo puede ser de aproximadamente 10 a 16 atmósferas. La presión de inflado del globo puede ser de aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 16 atmósferas.
En diversas realizaciones, la aplicación local al tejido hepático puede realizarse con la ayuda de un catéter. También puede usarse un catéter para ocluir la arteria hepática reduciendo de esta manera la presión arterial. Puede usarse una amplia diversidad de catéteres para aplicar localmente un agente biorreductor activado por hipoxia, reducir la presión arterial o ambos. Los ejemplos no limitantes de catéteres incluyen, pero no se limitan a, catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos, catéteres de hemodiálisis, como catéteres revestidos, catéteres venosos implantables, catéteres venosos tunelizados, catéteres útiles para angiografía, angioplastia o procedimientos de ultrasonido en venas y arterias periféricas, catéteres de la infusión de la arteria hepática, catéteres venosos centrales insertados periféricamente (líneas PIC), catéteres con punta de globo, catéteres de nutrición parenteral total, catéteres de permanencia crónica, catéteres de diálisis peritoneal, catéteres CBP (derivación cardiopulmonar) y microcatéteres.
En algunas realizaciones, el catéter puede ser un catéter intravascular. Puede usarse una amplia diversidad de catéteres intravasculares en la arteria hepática. Los catéteres intravasculares pueden configurarse para diversos procedimientos de intervención. Los catéteres intravasculares pueden configurarse para procedimientos de radiología intervencional tal como la embolización transarterial. Un experto en la materia reconocerá que los catéteres intravasculares pueden tener una amplia diversidad de características y/o construcciones. Los ejemplos no limitantes de catéteres intravasculares incluyen: catéteres con globo, catéteres de aterectomía, catéteres de suministro de fármacos, catéteres de suministro de endoprótesis vascular, catéteres de diagnóstico y catéteres guía, angiocatéteres, angiocatéteres con globo, catéteres revestidos, microcatéteres, microcatéteres con globo, catéteres de extremo cerrado, catéteres que tienen una pluralidad de agujas, catéteres con globo que tienen una pluralidad de agujas, catéteres que tienen una aguja proyectada fuera de borda para administrar un agente terapéutico y catéteres de remojo.
Un experto en la materia estará familiarizado con diferentes tipos de catéteres apropiados para practicar múltiples realizaciones de la invención o invenciones.
De acuerdo con una realización ilustrada en la FIG. 1, el catéter 100 incluye un eje tubular generalmente alargado 110 que tiene un segmento de eje proximal 120 y un segmento de eje distal 130 en comunicación fluida. El segmento de eje proximal 120 y el segmento de eje distal 130 pueden formarse a partir de material que tenga la misma o similar dureza o durómetro para proporcionar una flexibilidad uniforme a lo largo del cuerpo del catéter. Como alternativa, el segmento de eje proximal y el segmento de eje distal pueden formarse a partir de materiales que tienen diferentes flexibilidades para proporcionar un catéter que tiene una flexibilidad variada a lo largo de su longitud. Como un ejemplo no limitante, el segmento de eje proximal puede formarse a partir de un hipotubo y el eje distal puede formarse a partir de un material polimérico para proporcionar mayor flexibilidad a lo largo del eje tubular del catéter. Como tales, los segmentos del eje proximal y del eje distal pueden formarse a partir del mismo tubo o, alternativamente, pueden ser múltiples tubos separados conectados o soldados entre sí para formar un tubo unitario. El catéter puede comprender uno o más polímeros o mezclas de polímeros que tengan diferente rigidez.
Un eje alargado 110 puede incluir un lumen de inflado configurado para proporcionar un pasaje o flujo de fluido de inflado hacia o desde un miembro expansible, tal co tremo distal 130 del eje del catéter. El eje alargado 110 puede formarse en varias formas, tal como, por ejemplo, una configuración tubular o elíptica. Sin embargo, como se reconocerá en la técnica, pueden emplearse otras formas.
El eje alargado 110 puede incluir además un lumen de alambre guía, por ejemplo, además del lumen de inflado y desinflado. En este sentido, el lumen del cable guía puede configurarse para extenderse desde una punta 160 en el extremo distal del eje alargado 110 hasta una ubicación más proximal del eje alargado 110 para proporcionar un catéter sobre el cable.
De acuerdo con otra realización, el eje alargado 110 puede incluir además un lumen de administración de fármacos, tal como, por ejemplo, un lumen de infusión de fármacos configurado para administrar localmente agentes beneficiosos tales como los agentes biorreductores activados por hipoxia descritos anteriormente u otros agentes. En una realización, el agente biorreductor activado por hipoxia se aplica localmente de forma proximal al tejido hepático. El agente biorreductor activado por hipoxia puede aplicarse proximalmente al tejido hepático a través del lumen de administración de fármacos desde la punta distal del catéter desde el que puede difundirse al tejido hepático. El catéter puede carecer de un lumen de administración de fármacos y, en su lugar, puede disponerse un globo recubierto de fármaco sobre el eje del catéter para la administración local de un agente biorreductor activado por hipoxia. Aún en otras realizaciones, el propio catéter puede ocluir el vaso y el agente biorreductor activado por hipoxia puede aplicarse localmente al problema hepático desde la punta distal del catéter.
El eje alargado 110 puede incluir múltiples lúmenes separados e independientes. Por ejemplo, en un catéter con globo, un eje alargado puede incluir cuatro lúmenes separados e independientes que incluyen: un lumen de inflación, un lumen de deflación, un lumen de alambre guía y un lumen de administración de fármacos. Sin embargo, pueden emplearse otras configuraciones. Los diámetros del lumen pueden tener diferentes tamaños. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un lumen de desinflado puede tener un diámetro de aproximadamente el doble del tamaño del diámetro de un lumen de inflado.
El eje alargado de un catéter 110 puede incluir además una punta distal 160 que tiene un extremo proximal que se apoya o se superpone al extremo distal 130 del cuerpo del catéter. La punta del catéter 160 puede incluir uno o más lúmenes.
El eje alargado 110 puede producirse a partir de una diversidad de materiales, incluyendo metal, plástico y materiales compuestos. En una realización, el eje proximal 120 se fabrica como un tubo de metal, por ejemplo, como un hipotubo de acero inoxidable, y puede estar recubierto con un material polimérico tal como PTFE. El tubo de metal también puede recubrirse con un material plástico de una capa o multicapa a través de uno o más procesos, incluyendo coextrusión, inmersión, termorretráctil y recubrimiento electrostático y térmico. En otra realización, el eje alargado 110 se fabrica como un tubo de plástico. Los materiales adecuados para usar en el tubo del catéter incluyen, pero no se limitan a, Poliuretanos (PU), tales como Tecoflex, Peleteno, Bionato, coretano, Elasteon y combinaciones de los mismos; Polietilenos (PE), tales como PET, PBT, PVDF, Teflón, ETFE y combinaciones de los mismos, Poliolefinas, tales como HDPE, PE, LDPE, LLDPE, Polipropileno y combinaciones de los mismos, Poliimidas; Poliamidas; todas las clases de Nailon, tales como Nailon 11, Nailon 12, Nailon 6,6, Nailon 6, Nailon 7,11, Nailon 11,12 y combinaciones de los mismos; copolímeros de bloques; polímeros tipo PEBA, tales como ELY, PEBAX, Ubesta y combinaciones de los mismos y polímeros biodegradables.
Los materiales adecuados también incluyen mezclas de los materiales mencionados anteriormente, así como cualquier material compuesto, como dobles capas, tricapas y multicapas de los mismos. Por ejemplo, el eje del catéter puede producirse a partir de un tubo que comprende una capa exterior hecha de nailon y una capa interior hecha de un material lubricante tal como polietileno o PTFE. También puede incluirse un trenzado metálico o no metálico dentro o entre las capas del eje del catéter.
En algunas realizaciones, un agente biorreductor activado por hipoxia se aplica localmente desde la punta distal de un catéter y se difunde en el tejido hepático. Puede configurarse una punta de catéter 160 para proporcionar un contacto atraumático entre el eje alargado 110 y una pared contra la cual puede empujarse el eje alargado 110 durante un procedimiento quirúrgico. La punta del catéter puede configurarse como una punta blanda, que en algunas realizaciones, puede estar compuesta por un manguito blando que se fija y se extiende más allá del extremo distal 130, o, como alternativa, que se fija y se extiende más allá del lumen del eje alargado 110.
En algunas realizaciones, la aplicación local en la arteria hepática se realiza con un catéter con globo. El globo 150 puede inflarse para ocluir la arteria, reduciendo de esta manera la presión arterial. La presión arterial puede reducirse proximal al tejido hepático. En general, el catéter con globo puede tener un eje alargado, un miembro expandible y un circuito de fluido. El circuito de fluido puede estar cerrado. Un catéter con globo puede tener un globo elastomérico cerca de la punta distal para la oclusión parcial o total de un vaso. Las posibles conformaciones y materiales de diversos globos se describen anteriormente y se incorporan como referencia en el presente documento.
Los catéteres adecuados pueden venir en una diversidad de tamaños. En algunas realizaciones, el tamaño del catéter es de 3 French o aproximadamente 1 milímetro de diámetro externo, o más pequeño. En algunas realizaciones, el tamaño del catéter es de 4 French o más pequeño. P maños para ocluir una arteria y administrar un agente biorreductor activado por hipoxia al tejido hepático. Como un ejemplo no limitante, puede usarse un catéter de 4 French para canular una rama principal de una arteria hepática que irriga una lesión de cáncer de hígado marcado como diana y después un catéter más pequeño, tal como un microcatéter de 3 French o más pequeño, puede insertarse después a través del catéter de 4 French ya colocado para canular aún más la arteria hepática.
En algunos casos, un catéter más pequeño, tal como, por ejemplo, un microcatéter puede permitir una canulación más distal. Para una mayor canulación distal, un microcatéter puede canular además la rama arterial que irriga una lesión cancerosa específica. Una canulación más distal puede permitir un direccionamiento más selectivo de una lesión tumoral. En algunas realizaciones en las que se emboliza tejido hepático, una mayor canulación distal aumenta la probabilidad de que se logre el bloqueo completo de una rama arterial diana. Por ejemplo, en algunas realizaciones en las que se usa un catéter con globo para efectuar una disminución de la presión sanguínea distal desde un dispositivo de oclusión vascular y proximal al tejido hepático, el catéter con globo puede ser un catéter con microglobo. En algunas realizaciones, el catéter de microglobo puede tener unas dimensiones de aproximadamente 3 French o más pequeño.
En la FIG. 2, una realización ilustrativa 200 ilustra la aplicación local en una arteria hepática 210 a una lesión de tejido hepático 240 con un catéter con globo 220. Después de insertar un microcatéter con globo y asegurarse de que la punta 250 del catéter esté colocada de manera adecuada para la inyección de un agente biorreductor activado por hipoxia, el globo puede inflarse para detener o ralentizar el flujo de sangre para reducir la presión de la arteria en y/o más allá del globo y/o en el lumen distal 260 y la punta distal 250 del catéter. El agente biorreductor activado por hipoxia después se inyecta 270 en el lumen del catéter de tal manera que se administra a una región de presión reducida en la arteria hepática distal a la punta del catéter 250 y proximal al tejido hepático. El agente biorreductor activado por hipoxia aplicado se difunde al tejido hepático. En esta realización ilustrativa no limitante, el tejido hepático puede embolizarse después de la infusión local. La embolización puede lograrse inyectando un agente de embolización a través del lumen del catéter en la región de presión arterial reducida. La región de presión sanguínea reducida en la arteria hepática puede estar próxima al tejido hepático. La inyección del agente de embolización puede controlarse con un control de rayos X en tiempo real para garantizar que el flujo sanguíneo esté bloqueado y se induzca la hipoxia tumoral. El globo 230 puede después desinflarse después de la inyección del agente de embolización.
Aunque se analizan con referencia específica a los catéteres, las realizaciones de la invención pueden aplicarse a casi cualquier dispositivo médico que tenga un dispositivo de oclusión de los vasos.
En algunas realizaciones, la colocación del catéter puede visualizarse con numerosas técnicas de formación de imágenes. La colocación del catéter puede realizarse usando guía de rayos X fluoroscópica o no fluoroscópica. La tomografía computarizada de haz cónico puede usarse para visualizar un dispositivo de oclusión de un vaso o cualquier reactivo radiopaco.
Para la colocación fluoroscópica, puede colocarse material opaco a los rayos X en el eje de un catéter. Para catéteres con globo, puede usarse material radiopaco para indicar el extremo proximal y el extremo distal de la longitud de trabajo del globo. Adicionalmente, el material radiopaco puede mezclarse en la matriz polimérica de los componentes del catéter.
Los dispositivos de oclusión de los vasos también pueden visualizarse usando formación de imágenes de resonancia magnética (IRM). Puede configurarse un catéter con globo para visualización con IRM. Los materiales visibles por resonancia magnética pueden incluir materiales ferromagnéticos tales como óxido de hierro.
Pueden usarse agentes de contraste o tintes para facilitar la visualización. Para la formación de imágenes por resonancia magnética, el agente de contraste puede estar basado en gadolinio. Los agentes de contraste basados en gadolinio (Gd(III)) pueden comprender quelatos de Gd(III) de pequeño peso molecular con alta estabilidad. Los quelatos de Gd(III) de molécula pequeña tienen una relajación relativamente baja y se extravasan de forma no selectiva desde la sangre hacia el intersticio tanto del tejido normal como del tumor. Los ejemplos no limitantes de quelatos moleculares de Gd (III) incluyen: gadopentetato de dimeglumina, Gd-DTPA; gadoterato, Gd-DOTA; gadoteridol, Gd(HP-DO3A); gadodiamida, Gd(DTPA-BMA); Gd-BOPTA; Gd(EOB-DTPA); MS-325. Los agentes de contraste de Gd(III) de pequeño peso molecular pueden dirigirse contra tejidos específicos o lesiones tisulares, tales como tumores. Los agentes de contraste basados en Gd(III) también pueden incluir complejos macromoleculares de Gd(III). Los complejos macromoleculares de Gd(III) pueden mejorar la relajación y la farmacocinética de los agentes basados en Gd(III). Los quelatos de Gd(III) pueden unirse a macromoléculas. Por ejemplo, el ion Gd(III) puede conjugarse con polilisina. Los agentes de contraste de MRI macromoleculares pueden prepararse conjugando Gd-DOTA y Gd-DTPA con macromoléculas biocompatibles. Diversos quelatos bifuncionales de DTPA y DOTA pueden comprender grupos funcionales tales como anhídrido, ácido carboxílico activado con N-hidroxisuccinimida, maleimida, alquinilo y azida para la conjugación. Adicionalmente, las macromoléculas pueden comprender ligandos bifuncionales de quelatos Gd moleculares pequeños unidos a muchas macromoléculas biocompatibles tales como proteínas, polímeros y dendrímeros. Los agentes de contraste basados en Gd(III) también pueden estar basados en proteínas. Por ejemplo, Gd(III) puede estar unido a la albúmina (por ejemplo, albúmina-(Gd-DTPA)x). Los complejos macromoleculares de Gd(III) pueden estar basados en polímeros lineales. luyen pero no se limitan a: polilisina, polietilenglicol y dextrano. Los agentes de contraste de Gd(III) pueden estar basados en dendrímeros. Los dendrímeros son macromoléculas altamente ramificadas con estructuras moleculares nanométricas tridimensionales precisas, que proporcionan una plataforma para numerosas aplicaciones biomédicas. Los dendrímeros tienen muchas ventajas, incluyendo una estructura molecular precisa y una gran cantidad de funcionalidades de superficie para la bioconjugación, en comparación con los polímeros lineales. Los ejemplos no limitantes de posibles complejos dendriméricos de Gd(III) incluyen Gd-DTPA conjugado con poli(amidoamina) (PAMAM, polipropilen imina) (PPI) o polilisina (PLL). Los agentes de contraste basados en dendrímeros también pueden estar dirigidos a un tejido específico o lesión tisular, tales el cáncer. Los conjugados biomoleculares de Gd(III) pueden ser biodegradables. Los complejos de Gd(III) biodegradables pueden comprender uno o más enlaces disulfuro. Los quelatos de Gd(III) pueden cargarse en partículas liposómicas mediante unión covalente a su superficie o encapsulación en su núcleo interior. El tamaño, la carga superficial, así como las propiedades mecánicas de las nanopartículas pueden modularse para optimizar su biodistribución y farmacocinética y promover su acumulación tumoral para IRM eficaz. Los agentes de contraste liposómicos pueden dirigirse a tejidos específicos o lesiones tisulares tales como cáncer.
Pueden usarse agentes de contraste o tintes para facilitar la visualización mediante tomografía computarizada de rayos X (barridos de TC) o fluoroscopia de rayos X. Los agentes de contraste para TC pueden comprender una amplia diversidad de composiciones. Los agentes de contraste para TC pueden estar basados en lantánidos. Los agentes de contraste para TC pueden estar basados en yodo. Los agentes de contraste para TC basados en yodo pueden ser moléculas pequeñas y pueden ser iónicos o no iónicos. Algunos agentes de contraste yodados de molécula pequeña pueden ser compuestos aromáticos yodados de bajo peso molecular (≤ 2000 Da). Múltiples anillos aromáticos yodados pueden unirse covalentemente a través de un enlazador. Los ejemplos no limitantes de agentes de contraste yodados de molécula pequeña incluyen: iohexol; iopromida; iodixanol; ioxaglato; iotalamato; iosimenol; iopamidol; GE-145; 1,3,5-trialquil-2,4,6-triyodobencenos; 1,3,5-tri-n-hexil-2,4,6-triyodobenceno; derivados de yodobenceno conjugados con fosfonato/péptido. Las nanopartículas que contienen yodo también pueden usarse como agentes de contraste. Las nanopartículas pueden administrarse en una amplia diversidad de formas. Los ejemplos no limitantes de diversas formas de administración de nanopartículas incluyen liposomas, nanosuspensiones, nanoemulsiones, nanocápsulas, micelas, entre otros. Los liposomas pueden ser nanopartículas esféricas compuestas por una bicapa lipídica y un núcleo interno acuoso. Los liposomas pueden comprender moléculas de agentes de contraste que comprenden yodo y anticuerpos (tales como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales ICAM-1), y otros. Las moléculas del agente de contraste pueden incorporarse en un agente de contraste liposómico de diversas maneras, incluyendo, por ejemplo, la unión covalente a la bicapa lipídica o la carga conjunta con un agente de contraste (tal como aceite de semilla de amapola yodado o etiodol, por ejemplo). Las nanosuspensiones pueden ser dispersiones coloidales de partículas de fármaco puro estabilizadas por tensioactivos. Un ejemplo de tal, 3,5-diacetamido-2,4,6-triyodobenzoato de 6-etoxi-6-oxohexilo es una sustancia cristalina estabilizada con tensioactivo insoluble en agua diseñada como un agente de contraste para TC dirigido a macrófagos. Las nanoemulsiones pueden ser nanoestructuras estables de un material líquido dentro de un segundo líquido inmiscible (por ejemplo, aceite en agua). Los ejemplos no limitantes de nanoemulsiones incluyen: aceite etodizado, lipiodol, lipiodol marcado radiactivamente, triglicéridos poliyodados 1,3-disustituidos (ITG) en formulaciones ocultas o no ocultas, copolímero en bloque de poli(butadieno)-b-poli(óxido de etileno) (PBD-PEO), además de otros. Las nanocápsulas pueden ser nanopartículas estables que consisten en una membrana polimérica reticulada que envuelve un material de carga útil que a menudo es insoluble/inmiscible con el disolvente circundante. Como un ejemplo no limitante, puede formarse una nanocápsula mediante la reticulación del polímero alrededor de las nanogotas de aceite de lipiodol. Las nanopartículas poliméricas también pueden usarse como agentes de contraste para TC. Las moléculas poliméricas pueden comprender yodo o un agente de contraste basado en yodo. Los ejemplos no limitantes de nanopartículas poliméricas incluyen nanopartículas basadas en 2-metacriloiloxietil-2,3,5-triyodobenzoato (MAOETIB)-glicidilmetacrilato (GMA) y micropartículas de poli(alcohol vinílico) con iopamidol físicamente encapsulado en la estructura. Las nanomicelas pueden formarse a partir de polímeros anfífilos en medios acuosos. Un ejemplo no limitativo de un agente de contraste de polímero anfífilo capaz de formar una nanomicela es el copolímero de poli-L-lisina/MPEG alifático sustituido con 2,3,5-triyodobenzαlo.
Otros agentes de contraste para TC pueden incluir: sulfato de bario, CA4+, iomeprol, cualquiera de los diversos agentes de contraste basados en lantánidos mencionados anteriormente. Los dendridímeros también pueden usarse como agentes de contraste para TC. Los dendridímeros pueden configurarse para exhibir alta solubilidad en agua y buena biocompatibilidad.
Los ejemplos no limitantes de otros agentes de contraste pueden incluir: preparaciones que contienen sulfato de bario; agentes de contraste yodados tales como diatrizoato de meglumina, diatrizoato sódico, meglumina de iotalamato, iotalamato sódico, ioxaglato meglumina sódica, iopamidol, ioversol, agentes basados en gadolinio tales como Gadopentetato de dimeglumina, gadoteridol Gd-HP-DOTA no iónico, gadoversetamida no iónica Gd-DTPA-GMA no iónica gadodiamida, gadobenato de dimeglumina; agentes paramagnéticos tales como ferumoxsil de óxido ferrosoférrico no iónico y ferumóxidos de óxido ferroso-férrico no iónico.
El agente de contraste puede suministrarse por vía oral, por vía intravenosa o por vía local.
En cualquiera de los diversos aspectos, se administra un agente biorreductor activado por hipoxia al tejido hepático de un sujeto. Un agente biorreductor activado por do se administra a un paciente, es un profármaco inactivo que se activa sólo en condiciones hipóxicas. Un agente biorreductor activado por hipoxia puede volverse activo en ambientes hipóxicos. Como un ejemplo no limitante, el agente biorreductor activado por hipoxia tirapazamina se activa por la citocromo P450 reductasa mediante una reacción de un electrón, generando de esta manera radicales nitróxido. En ausencia de oxígeno, los radicales de nitróxido inducen rupturas monocatenarias y bicatenarias en el ADN para provocar la muerte celular. Otros ejemplos de agentes biorreductores activados por hipoxia incluyen, entre otros, banoxantrona (AQ4N), porfiromicina, apazicuona (EO9), 1,2-bis(metilsulfonil)-1-(2-cloroetil)-2-[[1-(4-nitrofenil)etoxi]carbonil]hidrazina (KS119), derivado de mostaza de dinitrobenzamida (tal como PR 104) y 4-[clorhidrato de 3-(2-nitro-1-imidazolil)-propilamino]-7-cloroquinolina (NLCQ-1, NSC 709257).
En cualquiera de los diversos aspectos, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biorreductor activado por hipoxia. La dosis de agente biorreductor activado por hipoxia que puede administrarse está en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg (por ejemplo, de tirapazamina) y preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg. La cantidad de agente biorreductor activado por hipoxia puede variar según el sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, lo que puede determinar fácilmente el experto en la materia.
La aplicación local de un agente biorreductor activado por hipoxia se realiza cuando se reduce la presión de una arteria hepática. La reducción de la presión arterial puede prolongar la exposición al agente biorreductor activado por hipoxia. En algunas realizaciones, el agente biorreductor activado por hipoxia se aplica después de que se reduce la presión arterial. En otras palabras, la presión de la arteria hepática puede reducirse antes de aplicar el agente biorreductor activado por hipoxia. En otras realizaciones, la presión de la arteria hepática del sujeto se reduce concomitante con la aplicación del agente biorreductor activado por hipoxia. El agente biorreductor activado por hipoxia puede aplicarse al tejido hepático después de un período de tiempo, que puede ser de aproximadamente 1 segundo o más después de la reducción de la presión arterial. Después de la reducción de presión, la aplicación puede tener lugar después de menos de aproximadamente 1 segundo. En algunos casos, el agente biorreductor activado por hipoxia puede aplicarse después de aproximadamente 2-5, de aproximadamente 5 -10, de aproximadamente 10 -15 o de aproximadamente 15 o más segundos.
En algunas realizaciones, además de aplicar localmente un agente biorreductor activado por hipoxia al tejido hepático a presión reducida, el tejido hepático puede embolizarse. En realizaciones adicionales, la embolización puede tener lugar después de aplicar un agente biorreductor activado por hipoxia.
Pueden usarse diversas técnicas o dispositivos para administrar un agente de embolización. La anatomía del suministro de sangre de la región y los órganos o tejidos normales circundantes pueden determinar si los órganos o tejidos circundantes pueden experimentar un daño significativo debido a la falta de suministro de sangre después de la embolización. Un agente de embolización puede administrarse usando cualquiera de las técnicas o dispositivos para aplicar localmente un agente biorreductor activado por hipoxia. Puede administrarse un agente de embolización usando cualquiera de las técnicas o dispositivos para la oclusión de los vasos. En algunas realizaciones, la administración del agente embolizante puede realizarse mediante inyección intraarterial. Los expertos en la materia reconocerán otros métodos para administrar un agente de embolización. Como un ejemplo no limitante, la embolización puede realizarse colocando un catéter desde la arteria femoral en la ingle y avanzando la punta del catéter hasta la rama de la arteria hepática que irriga el tumor bajo la guía de rayos X del fluoroscopio. Una vez que se identifica la rama arterial que irriga el tumor mediante la inyección de material de contraste, pueden inyectarse agentes embolizantes tales como Lipiodol o Gelfoam.
La embolización puede ser permanente o temporal. En algunas realizaciones, la embolización es permanente, permitiendo que el agente biorreductor activado por hipoxia se active en la región hipóxica embozada durante un período de tiempo prolongado. En algunas realizaciones, la embolización no es permanente y la duración de la oclusión vascular puede controlarse mediante la selección adecuada de agentes embolizantes, permitiendo que el agente biorreductor activado por hipoxia actúe durante un período de tiempo para ejecutar el efecto de destrucción del tumor
Pueden usarse diversos agentes de embolización para embolizar la arteria hepática después de la infusión local del agente biorreductor activado por hipoxia. Los agentes de embolización pueden ser absorbibles o no absorbibles. En algunas realizaciones, Puede usarse lipiodol o aceite etiodizado. El lipodiol o el aceite etiodizado son radiopacos y pueden usarse para visualizar la cobertura del agente de embolización en el tejido hepático usando, por ejemplo, tomografía computarizada (TC) de haz cónico. Los ejemplos no limitantes de otros agentes embolizantes que pueden usarse incluyen pero no se limitan a gelfoam, gelatina, coágulos sanguíneos, perlas microesféricas, microesferas de radioembolización, perlas eluyentes de fármacos, nanopartículas o cualquier agente mecánico clínicamente probado que pueda lograr el propósito de la oclusión vascular.
La dosificación del agente de embolización puede variar ampliamente. La dosificación apropiada del agente de embolización será reconocida por un experto en la materia. Una dosificación apropiada puede ser una cantidad suficiente de agente embolizante administrado para lograr la oclusión completa de una arteria. Puede administrarse suficiente agente embolizante para lograr la oclusión completa de la rama deseada del vaso bajo examen de rayos X con fluoroscopio, TC de haz cónico u otras tecnologí en el tejido irrigado por la arteria o la creación de una región o condición hipóxica en el área embolada. La dosis de agente embolizante que puede administrarse puede variar de aproximadamente 5-40, de aproximadamente 1-50 o de aproximadamente 1-100 ml. Si la embolización del tejido es incompleta, puede ser deseable buscar otras ramas arteriales que irrigan el tejido hepático o una lesión particular de interés y repetir la infusión local del agente biorreductor activado por hipoxia y los procedimientos de embolización. En algunos casos, los procedimientos pueden repetirse hasta que se complete la cobertura del agente de embolización.
Los métodos para determinar el medio y la dosificación de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la materia y variarán según la composición usada para la terapia, la finalidad de la terapia, la célula diana o el tejido a tratar y el sujeto a tratar. Las administraciones únicas o múltiples (por ejemplo, aproximadamente o más de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 o más dosis) pueden llevarse a cabo con el nivel de dosis y el patrón seleccionados por el médico tratante.
Un agente biorreductor activado por hipoxia puede administrarse en cualquier cantidad adecuada y en el orden desvelado en el presente documento. En algunas realizaciones, se administra un agente biorreductor activado por hipoxia a un sujeto dentro de un intervalo de aproximadamente 1 mg-100 mg por infusión, tal como aproximadamente, menos de aproximadamente o más de aproximadamente, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg o 100 mg por infusión.
La dosis diana puede administrarse en una dosis individual. Como alternativa, la dosis diana puede administrarse en aproximadamente o más de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 o más dosis.
En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino.
En algunas realizaciones, un agente biorreductor activado por hipoxia y/o cualquier compuesto terapéutico adicional de la invención se administran en múltiples dosis o infusiones. La dosificación o las infusiones del agente biorreductor activado por hipoxia al tejido hepático pueden ser de aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o junto con cada embolización. En algunas realizaciones, los ciclos de administración de un agente biorreductor activado por hipoxia seguidos de una o más administraciones de un agente de embolización se repiten hasta que el tejido hepático sufre necrosis. En algunos casos, la repetición de un ciclo de dosificación que comprende la administración de un agente biorreductor activado por hipoxia seguido de una o más embolizaciones se continúa tanto tiempo como sea necesario.
La administración de los tratamientos de combinación de la invención puede continuar tanto tiempo como sea necesario. En algunas realizaciones, un agente biorreductor activado por hipoxia y/o un agente de embolización se administran más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 10 veces, en donde la administración del agente de embolización es posterior a la administración del agente biorreductor activado por hipoxia. En algunas realizaciones, se administra un agente biorreductor activado por hipoxia y/o un agente de embolización de la invención durante menos de 10, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 veces, en donde la administración del agente de embolización es posterior a la administración del agente biorreductor activado por hipoxia. En algunas realizaciones, un agente biorreductor activado por hipoxia y/o un agente de embolización de la invención se administra crónicamente de forma continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos, en donde la administración del agente de embolización es posterior a la administración del agente biorreductor activado por hipoxia.
Cuando un tratamiento de combinación de la invención se administra como una composición que comprende uno o más compuestos y un compuesto tiene una semivida más corta que otro compuesto, las formas de las formas farmacéuticas pueden ajustarse en consecuencia.
Ejemplo
De acuerdo con el siguiente ejemplo, la infusión local de un agente biorreductor activado por hipoxia cuando se reduce la presión arterial hepática y la embolización posterior provocará necrosis del tumor hepático. Un angiocatéter de 4 French canulará la rama principal de la arteria hepática que irriga una lesión de cáncer de hígado marcada como diana. Después se insertará un microcatéter con globo (3 French o más pequeño) a través del angiocatéter de 4 French que ya está colocado. El microcatéter pequeño se canulará después en la rama arterial que irriga la lesión diana. Se realizará una arteriografía para asegurar que la posición de la punta del microcatéter esté en la posición correcta para la posterior inyección del agente activador de hipoxia seguido de Lipiodol. Una vez que se verifique que el catéter con globo está colocado correctamente, el globo se inflará para detener o ralentizar el flujo sanguíneo, reduciendo así la presión de la arteria más allá de la punta del globo. El agente biorreductor activado por hipoxia tirapazamina se inyectará en un volumen calculado apropiado para la lesión tumoral diana a través del microcatéter y se aplicará al tumor. El volumen calculado de tirapaz eta de la lesión tumoral diana. La tirapazamina aplicada se difundirá al tumor. La disminución de la presión sanguínea y del caudal en la arteria aumentarán la duración de la exposición del tejido al agente biorreductor activado por hipoxia aplicado lo que mejorará de este modo el suministro del agente al tejido.
Después de la difusión, se embolizará el tejido después. La embolización proporcionará una oclusión prolongada del vaso de tal manera que el tejido hepático puede volverse hipóxico o isquémico, activando de esta manera el agente biorreductor activado por hipoxia. La embolización de una rama arterial hepática en el tejido hepático cuando se reduce la presión arterial disminuirá el potencial de reflujo del agente de embolización a otras ramas arteriales. El reflujo puede dar lugar a complicaciones tales como la oclusión de los vasos no deseados, isquemia y necrosis. Adicionalmente, la embolización a presión arterial reducida dará como resultado una embolización más completa, mejorando de esta manera la actividad del agente biorreductor activado por hipoxia y aumentando la eficacia. Por lo tanto, la embolización proporcionará un efecto sinérgico cuando se combine con o después de la infusión local del agente biorreductor activado por hipoxia a presión reducida. Concretamente, la presión arterial reducida prolonga la duración de la exposición al agente biorreductor activado por hipoxia y la embolización mejora la eficacia del agente biorreductor activado por hipoxia al inducir más condiciones hipóxicas.
La embolización debe visualizarse usando monitorización de rayos X en tiempo real. El agente de embolización Lipiodol (aceite etiodizado) debe inyectarse a través del microcatéter con globo. Se administrará una cantidad suficiente de agente de embolización para bloquear el flujo sanguíneo e inducir la hipoxia tumoral. El globo del microcatéter con globo se desinflará después de completar la inyección de embolización. La visualización mediante TC de haz cónico debe mostrar la cobertura del agente de embolización (es decir, Lipiodol) en la lesión tumoral. Alternativamente, cuando la TC de haz cónico no está disponible para la visualización, la arteriografía puede usarse para visualizar la cobertura del agente de embolización. Si la cobertura del agente de embolización está completa, se retirarán los catéteres. Si la cobertura del agente de embolización en la lesión tumoral está incompleta, un radiólogo intervencionista buscará otras ramas arteriales que irrigan el tumor y repetirá el proceso de posicionar el microcatéter con globo, inflar el globo, infundir localmente una tirapazamina, permitir la difusión, embolizar el tejido y comprobar la cobertura.
Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito en el presente documento, será obvio para los expertos en la materia que tales realizaciones se proporcionan solamente a modo de ejemplo. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas en el presente documento para llevar a la práctica la invención, con la condición de que estén cubiertas por las reivindicaciones. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones queden cubiertos. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos anteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, la composición farmacéutica o los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un sujeto mediante terapia.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un agente biorreductor activado por hipoxia para su uso en un método de administración de dicho agente a un tejido hepático de un sujeto que lo necesita para tratar el cáncer de hígado, comprendiendo el método:
aplicar localmente a dicho tejido hepático una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho agente, en donde dicha aplicación local se realiza cuando se reduce la presión de una arteria hepática de dicho sujeto, en donde dicha presión se reduce introduciendo un dispositivo de oclusión de los vasos que comprende un globo en dicha arteria hepática, tratando de esta manera dicho cáncer de hígado.
2. El agente para su uso de la reivindicación 1, en donde dicha aplicación local se realiza en dicha arteria hepática.
3. El agente para su uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicha presión de dicha arteria hepática se reduce proximal a dicho tejido hepático.
4. El agente para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha presión de dicha arteria hepática se reduce en al menos aproximadamente el 20 % o el volumen de flujo sanguíneo de la arteria hepática se reduce en al menos aproximadamente el 20 %.
5. El agente para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicha presión de dicha arteria hepática se reduce inflando dicho globo.
6. El agente para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la aplicación local se realiza con la ayuda de un catéter con globo.
7. El agente para su uso de la reivindicación 6, en donde dicho catéter con globo comprende un diámetro externo de 1 mm o menos.
8. El agente para su uso de las reivindicaciones 6 o 7, en donde dicho agente biorreductor activado por hipoxia (i) se aplica desde una punta distal de dicho catéter con globo y (ii) se difunde a dicho tejido hepático.
9. El agente para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicha presión de dicha arteria hepática de dicho sujeto se reduce antes de o concomitante con la aplicación de dicho agente biorreductor activado por hipoxia.
10. El agente para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende además embolizar dicho tejido hepático.
11. El agente para su uso de la reivindicación 10, en donde la etapa de embolización tiene lugar después de la etapa de aplicación de dicho agente biorreductor activado por hipoxia.
12. El agente para su uso de las reivindicaciones 10 u 11, en donde la etapa de embolizar dicho tejido hepático se realiza con un agente de embolización absorbible o no absorbible seleccionado del grupo que consiste en aceite etiodizado, gelatina absorbible y perlas microesféricas no absorbibles.
13. El agente para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho agente biorreductor activado por hipoxia es tirapazamina.
14. El agente para su uso de la reivindicación 13, en donde se aplican a dicho sujeto de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de dicha tirapazamina.
ES17796990T 2016-05-13 2017-05-12 Métodos para tratar el tejido hepático Active ES2952157T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662336498P 2016-05-13 2016-05-13
PCT/US2017/032524 WO2017197342A1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Methods for treating liver tissue

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2952157T3 true ES2952157T3 (es) 2023-10-27

Family

ID=60266797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17796990T Active ES2952157T3 (es) 2016-05-13 2017-05-12 Métodos para tratar el tejido hepático

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20190083501A1 (es)
EP (1) EP3454833B1 (es)
JP (1) JP2019515011A (es)
KR (1) KR20190007017A (es)
CN (1) CN108348463A (es)
ES (1) ES2952157T3 (es)
WO (1) WO2017197342A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111447871B (zh) * 2017-08-10 2023-02-28 Vipun医疗股份有限公司 用于测量胃中的压力变化的设备
RU2706373C1 (ru) * 2019-03-01 2019-11-18 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения локализации опухолевой обструкции билиарного тракта и степени её распространенности
EP4313169A1 (en) * 2021-03-25 2024-02-07 The Johns Hopkins University Hydrodynamic gene delivery
CN113730694B (zh) * 2021-09-18 2024-05-14 南昌大学第二附属医院 一种腹膜透析管
CN114209871B (zh) * 2021-10-29 2022-12-06 厦门大学 一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026634B (zh) * 2008-04-10 2014-01-22 弗吉尼亚州立邦联大学 诱导肿瘤缺氧以治疗癌症
ES2884674T3 (es) * 2008-10-21 2021-12-10 Immunogenesis Inc Tratamiento del cáncer con el profármaco activado por hipoxia TH-302 en combinación con docetaxel o pemetrexed
JP6401781B2 (ja) * 2013-05-08 2018-10-10 エンボルクス, インク.Embolx, Inc. 一体型流量調整による経血管的腫瘍塞栓形成の装置及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190083501A1 (en) 2019-03-21
KR20190007017A (ko) 2019-01-21
EP3454833B1 (en) 2023-05-10
EP3454833A1 (en) 2019-03-20
JP2019515011A (ja) 2019-06-06
CN108348463A (zh) 2018-07-31
WO2017197342A1 (en) 2017-11-16
EP3454833A4 (en) 2020-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2952157T3 (es) Métodos para tratar el tejido hepático
US10806909B2 (en) Balloon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body
US9526874B2 (en) Occlusion perfusion catheter
JP2023027052A (ja) 様々な疾患のための処置の化学的アブレーションおよび方法
ES2300604T3 (es) Dispositivo medicinal para el suministro de medicamento.
US10737072B2 (en) Control catheters and methods for pulmonary suffusion and related therapies
CN112274651B (zh) 用于靶向活化cd44分子的聚多巴胺纳米载体递送系统、其制备方法和应用
CN115461096A (zh) 聚合物包封的药物颗粒
US20080091140A1 (en) Cardiac Reperfusion Methods and Devices
US20230277719A1 (en) Liquid Embolic Compositions with Controlled Release of Radiopaque and Therapeutic Compounds and Methods of Using the Same
Cha et al. Improvement of antitumor efficacy by combination of thermosensitive liposome with high-intensity focused ultrasound
Geng et al. Recent advances in nanomaterial-driven strategies for diagnosis and therapy of vascular anomalies
US20230398334A1 (en) Coated balloon catheter for treating arteriovenous fistula and methods of using same
AU2019202994B2 (en) Balloon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body
Prasad et al. Materials Today Advances