KR20190007017A - 간 조직의 치료 방법 - Google Patents

간 조직의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190007017A
KR20190007017A KR1020187035908A KR20187035908A KR20190007017A KR 20190007017 A KR20190007017 A KR 20190007017A KR 1020187035908 A KR1020187035908 A KR 1020187035908A KR 20187035908 A KR20187035908 A KR 20187035908A KR 20190007017 A KR20190007017 A KR 20190007017A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hypoxia
activated
pressure
liver tissue
hepatic artery
Prior art date
Application number
KR1020187035908A
Other languages
English (en)
Inventor
류-민 리
Original Assignee
테크리슨 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테크리슨 리미티드 filed Critical 테크리슨 리미티드
Publication of KR20190007017A publication Critical patent/KR20190007017A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12136—Balloons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A61B17/12186—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices liquid materials adapted to be injected
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Abstract

간 동맥 압력이 감소되는 경우에 간 조직으로 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 국소적으로 적용하는 것에 의해 상기 제제를 투여하기 위한 방법 및 키트가 제공된다. 압력이 조직에서 감소되는 경우에 국소적 동맥 적용은 저산소-활성화된 생체환원성 제제에의 조직 노출의 기간을 연장시킨다. 간 압력은 간 조직에 근접하여 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소적 적용은 동맥 압력이 감소되는 경우에 색전술이 후속될 수 있다. 감압 하에서의 색전술은 역류와 관련된 합병증을 감소시키고, 저산소-활성화된 제제의 효능을 증가시킬 수 있다.

Description

간 조직의 치료 방법
상호-참조
본 PCT 출원은 2016년 5월 13일에 출원된 미국가특허출원 번호 62/336,498호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
간암은 간 또는 다른 기관의 전이성 암, 예컨대 대장암, 유방암 또는 폐암으로부터 유래될 수 있다. 가장 일반적인 유형의 간암은 간세포 암종(HCC)이고, 이는 모든 간암의 약 75%를 차지한다. 다른 유형의 간암은 섬유층판 간세포 암종, 담관암종, 및 혈관육종을 포함한다.
간암은 전세계의 암 관련 사망 중 5번째 주요 원인이다. 전세계의 최고 발생률은 아시아이며, 아시아는 전세계 간암의 모든 알려진 발병율의 대다수를 차지한다. 아시아에서, 특히 높은 발병률은 중국, 한국, 및 일본인 것을 알 수 있고, 여기서 일부 기록은 2011년의 20/100,000 보다 더 높은 발병률을 나타낸다. 미국에서는, 간암의 발생율은 1980년대 초기 이래로 거의 3배가 되었고, 이는 암 관련 사망의 가장 급속하게 증가하는 원인이다. 간암에 대한 예후는 초기 단계 과정에서의 증상의 부재와 이의 급속한 성장으로 인하여 매우 좋지 않다.
간암을 치료하기 위한 다양한 이용가능한 방법은 다수의 심각한 결점을 가진다. 간 치료를 위한 비-표적화 요법, 예컨대 종래의 화학요법 및 방사선 요법은 특별하게 효과적이지 않고, 화학요법제 및 이온화 방사선의 전신적 노출을 포함하는 위험이 존재한다. 표적화 요법은 여전히 하기를 포함하는 매우 다양한 부작용을 일으킨다: 발진, 수족 증후군, 설사, 피로, 고혈압, 모발 손상, 구역질, 가려움, 낮은 백혈구 수, 저조한 식욕, 구토, 출혈, 증가된 아밀라아제/리파아제 혈구 수치, 낮은 인 수치, 변비, 호흡 곤란.
본 발명의 요약
다양한 간암의 치료를 위한 대안적인 조성물 및 방법에 대한 상당한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 다루며, 마찬가지로 다른 관련 장점을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 간 조직에 국소적으로 적용하는 것을 포함하며, 여기서 대상체의 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 상기 적용이 수행된다. 일부 구현예에서, 압력이 간 조직에 근접하여 감소된다. 일부 구현예에서, 국소적 적용이 간 동맥에서 수행된다. 일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 적어도 약 20%까지 감소된다. 일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 적어도 약 20%까지 간 동맥 혈류 체적을 감소시킴으로써 감소된다.
일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 간 동맥으로 혈관 폐색 장치를 주입함으로써 감소된다. 일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 간 동맥으로 풍선(balloon)을 주입함으로써 감소된다. 일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 풍선을 팽창시켜 감소된다.
일부 구현예에서, 국소 주입은 카테터의 도움으로 수행된다. 일부 구현예에서, 카테터는 0.5 mm 이하의 외부 직경을 포함한다. 일부 구현예에서, 카테터는 풍선 카테터이다. 풍선 및 풍선 카테너의 비제한적인 예는 하기에 기술된다. 일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 (i) 카테터의 원위 팁으로부터 적용되고, (ii) 간 조직에 대해 확산된다.
일부 구현예에서, 대상체의 간 동맥의 압력은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 적용 이전에 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 간 동맥의 압력은 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용함과 동시에 감소된다.
일부 구현예는 추가로 간조직을 색전화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 색전화의 단계는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 적용 단계 이후에 실시된다. 일부 구현예에서, 간 조직은 에티오다이즈드 오일(ethiodized oil), 흡수성 젤라틴/젤폼, 및 비흡수성 미소구체 비드로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡수성 또는 비흡수성 색전제로 색전화된다.
일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 티라파자민이다. 일부 구현예에서, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 티라파자민은 대상체에 적용된다.
일부 구현예에서, 간 조직은 암을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직으로 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 투여하기 위한 키트를 제공하며, 이는 (1) 저산소-활성화된 생체-환원제; (2) 혈관 폐색 장치; 및 (3) 간 조직에 치료적 유효량의 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 국소적으로 적용하기 위한 지침서를 포함하며, 여기서 대상체의 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 상기 적용이 수행된다. 일부 구현예에서, 혈압은 혈관 폐색 장치에 의해 간 조직에 근접되어 감소된다. 일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체-환원제는 티라파자민이다. 일부 구현예에서, 혈관 폐색 장치는 카테터이다. 일부 구현예에서, 지침서는 혈관 폐색 장치를 사용하여 간 동맥의 압력을 감소시키기 위한 절차를 포함한다.
참조로의 편입
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허출원은 각 개개의 공보, 특허, 및 특허출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 범위로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 장점의 더 나은 이해는 예시적인 구현예를 제시하는 하기 상세한 설명을 참조하여 얻을 수 있고, 여기서 본 발명의 원칙이 이용되고, 수반된 도면은 하기와 같다:
도 1은 풍선 카테터의 개략도이다.
도 2는 압력이 감소되는 경우의 간 조직으로의 저산소-활성화된 생체환원제의 국소적 투입의 개략도이다.
본 발명의 다수의 양태는 예시를 위한 실시예 응용을 참조하여 하기에 기재되어 있다. 다수의 특정 설명, 관계식, 및 방법은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된 것임을 이해하여야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 당업자는 본 발명이 하나 이상의 특정 설명 없이 또는 다른 방법을 사용하여 실시할 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 동일한 작용이 다른 작용 또는 사건과 상이한 순서로 일어나거나 및/또는 이와 동시에 일어날 수 있기 때문에, 작용 또는 사건의 예시적인 순서로 제한되지 않는다. 게다가, 모든 예시된 작용 또는 사건이 본 발명에 따른 방법을 실시하기 위해 요구되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기술하기 위한 목적을 위한 것이고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 분명하게 나타내지 않는 한, 복수의 형태도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는(including)", "포함하다", "갖는", "가지다", "구비한" 또는 이의 변형어는 상세한 설명 및/또는 청구항에서 사용되는 범위에 한하여, 이러한 용어는 용어 "포함하는(comprising)"과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 본 기술분야의 당업자에게 결정되는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 이내를 의미하고, 이는 값이 측정되거나 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계값에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들면, "약"은 본 기술분야의 관습에 따라 1 이내의 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 최대 20%, 최대 10%, 최대 5%, 또는 최대 1%의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 시스템 또는 공정과 특히 관련하여, 상기 용어는 값의 수자리수, 바람직하게는 값의 5배 이내, 보다 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다. 특정 값이 본 출원 및 청구항에 기술되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미하는 용어 "약"이 가정되어야 한다.
본원에 사용되는 "치료", "치료하는", "개선하는" 및 "완화하는"은 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 비제한적으로 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하는 유리한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 방법을 지칭한다. 치료적 이익은 치료되는 근본적인 장애의 완치 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 근본적인 장애를 앓을 수 있지만 환자에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 완치 또는 완화로 달성된다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 비제한적으로 질환 치료를 포함하는 의도된 응용분야를 실시하기에 충분한 본원에 기재된 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 응용분야(생체외 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질환 병태, 예를 들면 대상체의 체중 및 나이, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변화될 수 있고, 이는 본 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 상기 용어는 표적 세포에서의 특정 반응, 예를 들면 저산소증 및 세포 사멸을 유도하는 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택되는 특정 화합물, 후속되는 투여 요법, 다른 화합물과 조합하여 투여되는지 여부, 투여의 시점, 투여되는 조직, 및 수반되는 물리적 전달 시스템에 따라 변화될 것이다.
본원에 사용되는 "저산소의 영역", "저산소 환경", 또는 "저산소 조건"은 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 상기 영역 내의 산소의 수준이 적어도 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하인 것과 관련된다. 예를 들면, 저산소 영역에서의 산소의 수준은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1%일 수 있다. 일반적으로, 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하의 산소 수준은 전구 약물보다 적어도 10배 더 활성인 수준으로 저산소-활성화된 생체환원성 제제, 예컨대 티라파자민을 활성화하는데 충분하다. 본 기술분야의 당업자는 생물학적 시스템에서의 산소 수준의 측정에 익숙하고, 또한 산소 측정값이 "mm Hg"으로 표현될 수 있음을 인지하고 있고, 여기서 예를 들면 10% O2는 76 mmHg와 동등하고, 1% O2는 7.6 mmHg와 동등하다.
일 양태에서, 본 개시내용은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직으로 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 간 조직에 국소적으로 적용하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 상기 적용이 수행된다. 일부 구현예에서, 압력은 간 조직에 근접되어 감소된다. 일부 구현예에서, 국소적 적용은 간 동맥에서 수행된다. 추가의 구현예에서, 간 동맥에서의 혈류 체적 및/또는 혈압은 감소된다. 일부 구현예에서, 압력은 간 동맥으로 혈관 폐색 장치를 주입함으로써 감소된다. 일반적으로, 동맥 혈압은 간 동맥으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소 주입 이전에 또는 그와 동시에 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈류는 국소적으로 적용된 저산소-활성화된 생체환원성 제제에의 조직 노출 기간을 증가시키기 위해 느려진다.
다양한 양태 중 임의의 것에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 간 조직에 국소적으로 적용된다. 국소적 적용은 전신적 투입 없이 간 조직에 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용함으로써 수행될 수 있다. 매우 다양한 방법은 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 국소적으로 적용하기 위해 사용될 수 있다. 국소적 적용의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 간 조직에의 국소적 적용, 복강 내부로의 주입, 간 조직의 직접 바늘 주사, 동맥으로의 직접 투입, 간에 공급하는 동맥으로의 직접 투입, 간문맥으로의 직접 투입, 및 간 동맥으로의 직접 투입. 일부 경우에서, 국소적 적용은 간 조직에 공급하는 동맥 분지로의 투입을 지칭할 수 있다. 국소적 적용은 간 조직에서의 표적 영역, 예컨대 암 병변에 공급하는 간 동맥 분지(hepatic arterial branch)로의 투입을 지칭할 수 있다. 이러한 적용의 목적을 위해, 간 동맥으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투입이 간 조직의 표적화된 영역에 충분하게 근접되며, 이로써 적용된 저산소-활성화된 생체환원성 제제가 간 조직의 표적화된 영역으로 확산되는 경우에 국소적일 수 있다. 상기 제제가 간 동맥 분지로 직접적으로 투입되는 경우, 상기 적용은 간 조직에 충분하게 근접될 수 있고, 이로써 저산소-활성화된 생체환원성 제제가 간 조직의 표적화된 영역으로 확산된다. 일부 경우에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 간 조직에 근접한 간 동맥 분지로의 직접 투입에 의해 국소적으로 적용될 수 있다.
다양한 장치가 국소적 적용을 위해 사용될 수 있다. 이러한 장치의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 카테터, 풍선 카테터, 마이크로카테터(microcatheter), 가이드와이어(guidewire), 풍선, 바늘, 및 주사기. 적용 장치는 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 간 조직으로 직접적으로 주입할 수 있다. 적용 장치는 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 복강 내부로 주입할 수 있고, 여기서 이는 간으로 확산된다. 일부 구현예에서, 상기 장치는 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 동맥으로 직접적으로 주입할 수 있고, 여기서 이는 간 조직으로 확산된다. 예를 들면 카테터와 같은 장치는 간 조직에 공급하는 동맥 분지에 캐뉼라를 삽입하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용하기 위해 간 조직에 공급하는 간 동맥 분지에 캐뉼라를 삽입할 수 있다. 장치는 특정 간 조직 영역 또는 병변에 공급하는 간 동맥 분지에 캐뉼라를 삽입하여, 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용할 수 있다. 장치는 간 조직에 근접하게, 혈관 패색 장치로부터 멀리 떨어져 저산소증 활성화된 생체환원성 제제를 적용할 수 있다.
다양한 기술이 간 조직에 국소적 적용을 가시화하기 위해 사용될 수 있다. 가시화 기술의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 동맥조영도, 자기 공명 영상, X-선, 콘빔 컴퓨터 단층촬영, 양전자 방출 단층촬영, 및 컴퓨터 체축 단층촬영. 비제한적인 특정 예로서, 동맥조영도는 카테터 또는 다른 장치가 표적화된 간 조직 영역을 공급하는 동맥 분지에 적절히 배치되었는지를 보장하기 위해 수행될 수 있다.
모든 양태에서, 간 동맥 압력이 감소한다. 다양한 구현예에서, 간 동맥 압력은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%까지 감소될 수 있다. 국소적 투입은 동맥 압력이 약 5% - 100%까지 감소하는 과정이나 또는 그 후에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 국소적 투입은 동맥 압력이 적어도 약 20%까지 감소되는 과정이나 또는 그 후에 일어날 수 있다.
구현예에서, 간 동맥의 압력은 간 동맥 혈류 체적을 감소시킴으로써 감소된다. 혈류 체적은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%까지 감소될 수 있다. 국소적 투입은 혈류 체적이 약 5% - 100%까지 감소되는 과정이나 또는 그 후에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 국소적 투입은 혈류 체적이 약 20%까지 감소되는 과정이나 또는 그 후에 일어날 수 있다.
일부 구현예에서, 동맥내 혈압 및 흐름은 다양한 시스템 및 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다. 동맥내 혈압을 모니터링하기 위하여, 혈관내 압력 모니터링 시스템이 사용될 수 있다. 혈관내 모니터링 시스템은 전자 압력 변환기를 사용하여 혈관내 압력을 센싱하고 측정하는 압력 와이어를 포함할 수 있다. 혈관내 압력 모니터링 시스템은 통합된 압력 측정이 구비된 광 간섭 단층촬영(OCT) 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 압력 변환기는 광학 압력 변환기일 수 있다. 압력 변환기는 반도체 압력 센서를 포함할 수 있다. 압력 변환기는 자성 유체 유형 압력 변환기(ferro-fluid type pressure transducer)일 수 있다. 유동 변환기(flow transducer)는 또한 혈관내 유량을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 압력 및 흐름 측정은 유동 변환기 부분 및 압력 변환기 부분을 갖는 단일 장비로부터 취해질 수 있다. 압력 및 유동 센서는 폐색 부위로 전달될 수 있다.
다양한 양태에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 간 동맥으로 적용된다. 일부 구현예에서, 간 동맥 압력은 혈류를 느리게 하고 혈압을 감소시키는 혈관 폐색 장치를 사용하여 국소적으로 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관 폐색 장치는 혈관 폐색 장치로부터의 떨어져 동맥 혈압 및/또는 유동 체적을 감소시키기 위해 간 동맥으로 주입될 수 있다. 매우 다양한 혈관 폐색 장치는 동맥 혈압을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 혈관 폐색 장치는 동맥 흐름을 증가시키거나 또는 촉진하지 않는다. 혈관 폐색 장치는 혈류를 정지시키거나 또는 느리게 하는 다양한 기구 또는 기술을 포함할 수 있다. 혈관 폐색 장치의 비제한적인 예는 하기와 같다: 카테터, 풍선, 필터, 코일, 클립, 슬링(sling), 가이드와이어, 관내 스텐트(intraluminal stent), 혈관 스텐트(vascular stent), 봉합사(suture), 색전 필터(embolic filter), 캐뉼라, 플러그, 약물 전달 장치, 조직 패치 장치(tissue patch device), 패치, 동맥 라인(arterial line), 문맥전신 션트(portosystemic shunt) 및 복수(ascites)용 션트, 관 또는 공간을 폐색하거나 또는 채우기 위한 수단을 선택적으로 전달하는 폐색 장치, 카테터와 같은 경혈관 기구(transluminal instrument)에 대한 센터링 기기(centering mechanism), 및 흡수성 또는 비흡수성 색전제.
혈관 폐색 장치는 팽창성 부재일 수 있다. 매우 다양한 팽창성 부재는 혈압 및/또는 흐름을 감소시키기 위해 간 동맥을 충분하게 폐색하기에 적합한 것으로 인식될 것이다. 팽창성 부재를 갖는 혈관 폐색 장치의 비제한적인 예는 하기를 포함할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다: 풍선, 팽창성 카테터, 스텐트, 스텐트-그라프트(stent-graft), 자가-팽창 구조체, 풍선 팽창성 구조체, 자가 팽창성 및 풍선 팽창성 조합 구조체, 그라프트 또는 메커니컬(mechanical), 예를 들면 비트는 힘 또는 종방향 힘의 적용을 통해 팽창될 수 있는 방사상 팽창성 장치. 팽창성 부재는 또한 공기압 또는 수압으로 인해 팽창되는 것, 자기력으로 인해 팽창되는 것, 에너지(예를 들어, 열적, 전기적, 또는 초음파(압전기) 에너지)의 적용으로 인해 팽창되는 것을 포함할 수 있다. 팽창성 부재는 상기 장치를 팽창시키는 것에 의해 임의의 내강(예를 들면, 간 동맥)에서 임시적으로 배치되고, 이후 비트는 힘 또는 종방향 힘에 의해 상기 장치를 붕괴시킴으로써 제거될 수 있다.
팽창성 부재 예컨대 풍선을 포함하는 다양한 혈관 폐색 장치는 동맥 압력을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 간 동맥의 압력은 간 동맥으로 풍선을 주입함으로써 감소된다. 풍선은 단독으로 또는 다른 혈관 폐색 장치과 조합하여 사용될 수 있다. 풍선과 조합될 수 있는 다른 혈관 폐색 장치의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 매우 다양한 카테터, 필터, 코일, 가이드와이어, 및 관내 스텐트. 풍선은 풍선 카테터 기구의 구성요소로서 또는 단독으로 간 동맥 혈관으로 주입될 수 있다.
일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 풍선을 팽창시킴으로써 감소된다. 일부 구현예에서, 풍선은 일정 기간 동안 팽창된다. 기간은 약 5초 이하로부터 최대 10분, 10초 이하로부터 최대 10분, 15초 이하로부터 최대 10분, 20초 이하로부터 최대 10분, 30초 이하로부터 최대 10분일 수 있다.
풍선은 다양한 중합체성 물질을 포함할 수 있다. 혈관 폐색 장치에서 사용될 수 있는 중합성 물질의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 스티렌계 올레핀성 고무 및 수소화된 이소프렌, 폴리우레탄 물질, 실리콘-폴리우레탄 공중합체, 디엔 폴리머, 폴리아미드/폴리에테르 블록 공중합체, 폴리아미드, 및 본 기술분야의 당업자에게 적합한 것으로 인식된 임의의 다른 물질.
일 구현예에서, 풍선은 폴리우레탄 물질로부터 형성될 수 있다. 예시적인 폴리우레탄 물질은 메틸렌 디이소시아네이트(MDI), 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜(PTMEG) 및 1,4 부탄디올 사슬 연장제로부터 합성된 열가소성, 방향족, 폴리에테르 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 적합한 폴리우레탄 물질은 적어도 약 65D의 쇼어 듀로미터(Shore durometer), 적어도 약 300%의 파단시 신율, 및 약 10,000 psi의 높은 항복 인장 강도를 가질 수 있다. 예를 들면, 약 D75의 쇼어 경도를 갖는 것을 포함하는 다른 등급의 폴리우레탄 물질이 사용될 수 있다. 다른 적합하게 부합하는 중합성 물질은 에틸렌 알파-올레핀 중합체를 포함할 수 있다. 다른 폴리우레탄 물질 예컨대 열가소성 중합체, 엘라스토머성 실리콘, 및 라텍스가 사용될 수 있다.
풍선은 높은 내부 또는 외부 압력을 견딜 수 있도록 구성될 수 있다. 이러한 풍선은 섬유 또는 섬유의 웹으로 선택적으로 강화될 수 있다. 풍선 물질은 가교결합되거나 또는 미가교결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리우레탄 풍선 물질은 가교결합되지 않는다. 최종 팽창된 풍선 크기는 풍선 물질을 가교결합시킴으로써 조절될 수 있다. 열처리 및 E-빔 노출을 포함하는 종래의 가교결합 기술이 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 풍선은 낮은 인장 변형률 중합체(tensile set polymer) 예컨대 실리콘-폴리우레탄 공중합체로부터 형성된다. 실리콘-폴리우레탄은 에테르 우레탄, 보다 구체적으로 지방족 에테르 우레탄일 수 있다. 비제한적인 예시적인 구현예는 실리콘 폴리에테르 우레탄 공중합체, 및 지방족 에테르 우레탄 코실록산을 포함할 수 있다.
일부 풍선 구현예에서, 낮은 인장 변형률 중합체는 디엔 중합체일 수 있다. 예컨대 비제한적으로 이소프렌 예컨대 AB 및 ABA 폴리(스티렌-블록-이소프렌), 네오프렌, AB 및 ABA 폴리(스티렌-블록-부타디엔) 예컨대 스티렌 부타디엔 스티렌(SBS) 및 스티렌 부타디엔 고무(SBR), 및 1,4-폴리부타디엔과 같은 다양한 적합한 디엔 중합체가 사용될 수 있다. 디엔 중합체는 이소프렌 포함 이소프렌 공중합체 및 이소프렌 블록 공중합체 예컨대 폴리(스티렌-블록-이소프렌)일 수 있다. 다양한 네오프렌 등급이 또한 사용될 수 있다.
다른 풍선 구현예에서, 중합체성 물질은 비제한적으로 폴리아미드/폴리에테르 블록 공중합체(통상적으로 PEBA 또는 폴리에테르-블록-아미드로 지칭됨)와 같은 부합되는 물질이다. 블록 공중합체의 폴리아미드 및 폴리에테르 세그먼트는 아미드 또는 에스테르 연결을 통해 연결될 수 있다. 폴리아미드 블록은 본 기술분야에 알려진 다양한 지방족 또는 방향족 폴리아미드로부터 선택될 수 있다. 일부 비제한적인 예는 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6, 나일론 6/12, 나일론 6/11, 나일론 6/9, 및 나일론 6/6을 포함한다. 폴리에테르 블록은 본 기술분야에 알려진 다양한 폴리에테르로부터 선택될 수 있다. 폴리에레트 세그먼트의 일부 비제한적인 예는 폴리(테트라메틸렌 글리콜), 테트라메틸렌 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(펜타메틸렌 에테르) 및 폴리(헥사메틸렌 에테르)를 포함한다. 폴리아미드/폴리에테르 블록 공중합체로부터 풍선을 형성하기 위한 다양한 기술은 Wang의 미국특허번호 6,406,457과 같이 본 기술분야에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 풍선 물질은 폴리아미드로부터 형성된다. 폴리아미드는 실질적 인장 강도를 가질 수 있고, 폴딩 및 언폴딩(unfolding) 이후에서도 핀-홀링(pin-holing)에 저항적이고, 일반적으로 내스크래치성이고, 이는 Pinchuk의 미국특허번호 6,500,148에 개시된 것이며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 풍선에 대해 적합한 폴리아미드 물질의 일부 비제한적인 예는 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 69 및 나일론 66을 포함한다.
풍선은 단일 중합체 층으로 이루어질 수 있거나, 또는 대안적으로 Ishida의 미국특허번호 5,478,320, Trotta의 미국특허번호 5,879,369, 또는 Lee의 미국특허번호 6,620,127에 기재된 것과 같은 다층형 풍선일 수 있고, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 풍선은 복합체일 수 있고, 여기서 풍선은 복수개의 층을 가진다. 일부 풍선은 상층 풍선(overlayer balloon) 또는 하층 풍선(underlayer balloon)일 수 있다. 각각의 층들은 상이한 폴리아미드 또는 폴리아미드/폴리에테르 블록 공중합체로 이루어질 수 있다.
풍선은 다양한 형태를 취할 수 있고, 다양한 수준의 압력을 견딜 수 있다. 풍선은 혈관의 해부학에 대해 성형되도록 충분하게 부합한 것일 수 있다.
풍선 형태 및 크기는 원하는 정도의 폐색, 이에 따른 혈압 감소를 달성하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에서, 풍선 형태는 팽창 과정에서 혈관벽과의 접촉을 회피하도록 설계될 수 있다. 이러한 방식으로, 혈액은 풍선의 표면과 혈관벽 사이를 유동할 수 있고, 이로써 간 조직으로의 혈액의 유입 속도는 조절될 수 있다. 형상의 효과는 (1) 폐색 과정에서의 접촉을 최소화하고, 및 (2) 관류(perfusion)가 아닌 유동(스며들거나 또는 천천히 흐름)을 가능하게 하는 방식으로 유량을 조정하는 것을 포함한다. 풍선은 더 큰 정도의 곡률, 즉, 구형 풍선과 같이 낮은 표면 대 체적 비를 가질 수 있다. 풍선의 형상은 구형, 실린더형, 또는 다각형일 수 있다. 다양한 중합체는 상기 기재되고, 본 기술분야의 당업자에게 확인되는 바와 같이 풍선의 형성을 위해 선택될 수 있다. 풍선 표면은 겔 코팅, 계면활성제 코팅을 포함할 수 있거나, 또는 원하는 설계 파라미터 예컨대 혈관 접촉 및 동맥벽에 대한 증가된 힘을 달성하기 위해 코팅될 수 있다. 이와 관련하여, 겔 코팅된 풍선 표면은 유익한 제제의 전달 과정에서 혈관벽에 대해 더 큰 접촉을 제공하도록 설계하기 위해 선택될 수 있다.
풍선은 간 동맥 혈관구조에 대해 구성된다. 풍선은 약 2 mm, 4 mm, 6 mm, 8 mm, 10 mm 초과의 길이를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선의 길이는 2 mm 내지 30 mm일 수 있다. 풍선은 적어도 약 1 mm 이상의 직경을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 풍선은 간 동맥에서의 혈압을 감소시키기 위해 간 동맥을 폐색하는 크기로 될 수 있다. 일부 구현예에서, 간 조직에 근접하여 압력이 감소한다. 일부 구현예에서, 풍선은 작업자가 풍선의 팽창을 위한 압력 또는 체적을 선택할 필요가 없는 장치를 제공하도록 다양한 상이한 혈관, 예컨대 관상, 말초, 척수, 뇌 내에서 사용하도록 설계된 획일화된 풍선일 수 있다. 이러한 방식으로, 풍선은 원하는 정도의 폐색에 따라 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 30 mm의 직경을 갖는 혈관을 폐색할 수 있다. 비제한적인 예로서, 풍선은 좁은 크기의 혈관 내에서 팽창되는 경우에 신장될 수 있고, 더 크거나 또는 넓은 혈관 내에서 팽창되는 경우에 구 형상을 가질 수 있다. 풍선은 혈관에 대해 성형될 수 있다.
일부 구현예에서, 간 동맥의 압력은 풍선을 팽창시킴으로써 감소된다. 풍선은 다양한 팽창 유체를 사용하여 팽창될 수 있다. 팽창 유체는 임의의 가압된 유체를 포함할 수 있다. 팽창 유체의 예는 비제한적으로 이산화탄소, 헬륨, 네온을 포함하는 영족 기체, 및 염수 및 조영제와 같은 가압된 유체를 포함한다.
풍선은 다양한 압력으로 팽창될 수 있다. 풍선 팽창 압력은 약 적어도 1 기압, 2 기압, 3 기압, 4 기압, 5 기압, 또는 6 기압일 수 있다. 풍선 팽창 압력은 약 1 기압 내지 약 6 기압일 수 있다. 풍선 팽창 압력은 약 10 내지 16 기압일 수 있다. 풍선 팽창 압력은 약 1 기압 내지 약 16 기압일 수 있다.
다양한 구현예에서, 간 조직에의 국소적 적용은 카테터의 도움으로 수행될 수 있다. 카테터는 또한 간 동맥을 폐색하기 위해 사용될 수 있고, 이에 의해 혈압을 감소시킨다. 매우 다양한 카테터가 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 적용, 동맥 혈압의 감소 또는 둘 모두를 위해 사용될 수 있다. 카테터의 비제한적인 예는 비제한적으로 중심 정맥 카테터(central venous catheter), 말초 정맥내 카테터, 코팅된 카테터와 같은 혈액투석 카테터(haemodialysis catheter), 이식형 정맥 카테터(implantable venous catheter), 터널식 정맥 카테터(tunnelled venous catheter), 혈관조영술, 혈관성형술 또는 말초 정맥 및 동맥에서의 초음파 과정을 위해 유용한 카테터, 간 동맥 주입 카테터, 말초 삽입형 중심 정맥 카테터(PIC 라인), 풍선-단부형 카테터(balloon-tipped catheter), 완전 비경구 영양 카테터(total parenteral nutrition catheter), 만성 거치 카테터(chronic dwelling catheter), 복막 투석 카테터(peritoneal dialysis catheter), CPB 카테터(심폐 우회), 및 마이크로카테터를 포함한다.
일부 구현예에서, 카테터는 혈관내 카테터일 수 있다. 매우 다양한 혈관내 카테터가 간 동맥에 사용될 수 있다. 혈관내 카테터는 다양한 중재 시술을 위해 구성될 수 있다. 혈관내 카테터는 경동맥 색전술과 같은 중재 방사선 절차를 위해 구성될 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 혈관내 카테터가 매우 다양한 특징 및/또는 구조를 가질 수 있음을 인식할 것이다. 혈관내 카테터의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 풍선 카테터, 아테렉토미 카테터, 약물 전달 카테터, 스텐트 전달 카테터, 진단 카테터 및 가이드 카테터, 엔지오카테터, 풍선 엔지오카테터, 코팅된 카테터, 마이크로카테터, 풍선 마이크로카테터, 폐쇄 말단 카테터, 복수의 니들을 갖는 카테터, 복수의 니들을 갖는 풍선 카테터, 치료제를 전달하기 위한 아웃보드 돌출형 니들(outboard projected needle)을 갖는 카테터, 및 소커 카테터(soaker catheter).
본 기술분야의 당업자는 본 발명(들)의 복수개의 구현예를 실시하는데 적합한 상이한 유형의 카테터에 익숙할 것이다.
도 1에 예시된 하나의 구현예에 따라, 카테터(100)는 일반적으로 신장 관형 샤프트(110)를 포함하며, 이는 유체 연통되는 근위 샤프트 세그먼트(120) 및 원위 샤프트 세그먼트(130)를 가진다. 근위 샤프트 세그먼트(120) 및 원위 샤프트 세그먼트(130)는 카테터 본체에 따라 균일한 가요성을 제공하기 위해 동일하거나 또는 유사한 경도 또는 듀로미터를 갖는 물질로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 근위 샤프트 세그먼트 및 원위 샤프트 세그먼트는 이의 길이에 따라 변화된 가요성을 갖는 카테터를 제공하기 위해 상이한 가요성을 갖는 물질로부터 형성될 수 있다. 비제한적인 예로서, 근위 샤프트 세그먼트는 하이포튜브(hypotube)로부터 형성될 수 있고, 원위 샤프트는 카테터 관형 샤프트에 따라 증가된 가요성을 제공하기 위해 중합체성 물질로부터 형성될 수 있다. 이와 같이, 근위 샤프트 및 원위 샤프트 세그먼트는 동일한 튜브로부터 형성될 수 있거나 또는 대안적으로 통합된 튜브를 형성하기 위해 함께 연결되거나 또는 융착된 복수개의 별개의 튜브일 수 있다. 카테터는 상이한 강도를 갖는 하나 이상의 중합체 또는 중합체 블렌드를 포함할 수 있다.
신장형 샤프트(110)는 예를 들면 카테터 샤프트의 원위 단부(130)에서 또는 그 부근에 배치된 풍선(150)과 같은 팽창성 부재를 향하는 또는 이로부터 나온 팽창 유체의 통로 또는 흐름을 제공하도록 구성된 팽창 루멘(inflation lumen)을 포함할 수 있다. 신장형 샤프트(110)는 다수의 형상, 예컨대, 예를 들면, 관형 또는 타원형 구조로 형성될 수 있다. 그러나, 본 기술분야에 인식된 바와 같이, 다른 형상이 이용될 수 있다.
신장형 샤프트(110)는 팽창 및 수축 루멘 이외에 예를 들면 가이드와이어 루멘을 더 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 가이드와이어 루멘은 오버-더-와이어 카테터(over-the-wire catheter)를 제공하기 위해 신장형 샤프트(110)의 원위 단부에서의 팁(160)으로부터 신장형 샤프트(110)의 보다 근접한 위치까지 연장되도록 구성될 수 있다.
다른 구현예에 따라, 신장형 샤프트(110)는 예를 들면 유익한 제제 예컨대 상기 기재된 저산소-활성화된 생체환원성 제제 또는 다른 제제를 국소적으로 전달하도록 구성된 약물 투입 루멘과 같은 약물 전달 루멘을 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 간 조직에 근접하여 국소적으로 적용된다. 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 카테터의 원위 단부로부터 약물 전달 루멘을 통해 간 조직에 근접하게 적용될 수 있고, 이는 간 조직으로 확산될 수 있다. 카테터는 약물 전달 루멘이 결여될 수 있고, 대신, 약물 코팅된 풍선이 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 전달을 위해 카테터 샤프트 상에 배치될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 카테터 자체는 혈관을 폐색할 수 있고, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 카테터의 원위 단부로부터 간 조직에 국소적으로 적용될 수 있다.
신장형 샤프트(110)는 복수개의 별개의 그리고 독립적인 루멘을 포함할 수 있다. 예를 들면, 풍선 카테터에서, 신장형 샤프트는 4개의 별개의 그리고 독립적인 루멘을 포함할 수 있고, 이는 하기를 포함한다: 팽창 루멘, 수축 루멘, 가이드와이어 루멘, 및 약물 전달 루멘. 그러나, 다른 구조가 이용될 수 있다. 루멘의 직경은 상이한 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 수축 루멘은 팽창 루멘 직경의 약 2배의 직경을 가질 수 있다.
카테터(110)의 신장형 샤프트는 카테터 본체의 원위 단부(130)와 인접하거나 또는 중첩되는 근위 단부를 갖는 원위 팁(distal tip)(160)를 더 포함할 수 있다. 카테터 팁(160)은 하나 이상의 루멘을 포함할 수 있다.
신장형 샤프트(110)는 금속, 플라스틱, 및 복합 물질을 포함하는 다양한 물질로부터 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 근위 샤프트(120)는, 예를 들면 스테인리스 강 하이포튜브와 같은 금속 튜브로서 제조되고, 중합체성 물질 예컨대 PTFE로 코팅될 수 있다. 금속 튜브는 또한 공압출, 딥핑, 열수축, 및 정전기 및 열 코팅을 포함하는 하나 이상의 공정을 통해 단일 또는 다층형 플라스틱 물질로 피복될 수 있다. 다른 구현예에서, 신장형 샤프트(110)는 플라스틱 튜브로서 제조된다. 카테터 튜브에 사용하기에 적합한 물질은 비제한적으로 폴리우레탄(PU), 예컨대 테코플렉스(Tecoflex), 펠레텐(Pellethene), 비오네이트(Bionate), 코레탄(corethane), 엘라스테온(Elasteon), 및 그것의 블렌드; 폴리에틸렌 (PE), 예컨대 PET, PBT, PVDF, 테플론(Teflon), ETFE, 및 그것의 블렌드, 폴리올레핀, 예컨대 HDPE, PE, LDPE, LLDPE, 폴리프로필렌, 및 그것의 블렌드, 폴리이미드; 폴리아미드; 모든 부류의 나일론, 예컨대 나일론 11, 나일론 12, 나일론 6,6, 나일론 6, 나일론 7,11, 나일론 11,12, 및 그것의 블렌드); 블록 공중합체; PEBA-유형 폴리머, 예컨대 ELY, PEBAX, Ubesta, 및 그것의 블렌드, 및 생분해성 폴리머를 포함한다.
적합한 물질은 또한 상기 언급된 물질의 블렌드뿐만 아니라 임의의 복합체 물질, 예컨대 이의 이중층, 삼중층, 및 다층을 포함한다. 예를 들면, 카테터 샤프트는 나일론으로 제조된 외층 및 윤활성 물질(lubricious material) 예컨대 폴리에틸렌 또는 PTFE로 제조된 내층을 포함하는 튜브로부터 제조될 수 있다. 금속성 또는 비금속성 브레이딩(braiding)은 또한 카테터 샤프트의 층 내에 또는 이들 사이에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 카테터의 원위 팁으로부터 국소적으로 적용되고, 간 조직으로 확산된다. 카테터 팁(160)은 신장형 샤프트(110)와 상기 신장형 샤프트(110)가 수술 과정에서 밀어내는 벽 사이에 무외상적 접촉(atraumatic contact)을 제공하도록 구성될 수 있다. 카테터 팁은 연성의 팁으로서 구성될 수 있고, 일부 구현예에서 이는 원위 단부(130)를 넘어 연장되고, 그 위에 부착되거나, 또는 대안적으로 신장형 샤프트(110)의 루멘을 넘어 연장되고, 그 위에 부착되는 연성의 슬리브로 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 간 동맥에서의 국소적 적용은 풍선 카테터로 수행된다. 풍선(150)은 동맥을 폐색하기 위해 팽창될 수 있고, 이에 의해 동맥 압력이 감소된다. 동맥 압력은 간 조직에 근접되어 감소될 수 있다. 일반적으로, 풍선 카테터는 신장형 샤프트, 팽창성 부재, 및 유체관을 가질 수 있다. 유체관은 밀폐될 수 있다. 풍선 카테터는 혈관의 부분적 또는 전체적 폐색을 위해 원위 팁 근처에 탄성 풍선을 가질 수 있다. 다양한 풍선의 가능한 구조 및 물질은 상기 기재되어 있고, 본원에 참조로 포함되어 있다.
적합한 카테터는 일정 범위의 크기가 될 수 있다. 일부 구현예에서, 카테터는 3 프렌치(French)이거나, 또는 직경에 있어서 약 1 밀리미터이거나, 또는 그보다 작다. 일부 구현예에서, 카테터는 4 프렌치 이하이다. 다양한 크기의 카테터의 조합은 동맥을 폐색하고, 간 조직에 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 4-프렌치 카테터는 표적화된 간암 병원에 공급하는 간 동맥의 주요 분지에 캐뉼라를 삽입하기 위해 사용될 수 있고, 이후 더 작은 카테터, 예컨대 3 프렌치 이하의 마이크로카테터가 간 동맥에 캐뉼라를 추가로 삽입하기 위해 미리 배치된 4 프렌치 카테터를 통해 삽입될 수 있다.
일부의 경우에서, 더 작은 카테터, 예컨대, 예를 들면 마이크로카테터는 보다 원위로의 캐뉼라 삽입을 가능하게 할 수 있다. 더 원위로의 캐뉼라 삽입의 경우, 마이크로카테터는 표적화된 암 병변에 공급하는 동맥 분지에 캐뉼라를 추가로 삽입할 수 있다. 더 원위로의 캐뉼라 삽입은 종양 병변의 보다 선택적인 표적화를 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 간 조직이 색전화되는 경우, 더 원위로의 캐뉼라 삽입은 표적 동맥 분지의 완전한 차단이 달성될 가능성을 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 풍선 카테터가 혈관 폐색 장치로부터 멀리 떨어져서, 간 조직에 근접하여 혈압의 감소를 유발하도록 사용되는 경우, 풍선 카테터는 마이크로풍선 카테터일 수 있다. 일부 구현예에서, 마이크로풍선 카테터는 약 3-프렌치 이하의 크기를 가질 수 있다.
도 2에서, 예시적인 구현예(200)는 풍선 카테터(220)로 간 조직 병변(240)에 대한 간 동맥(210)으로의 국소적 적용을 예시한다. 풍선 마이크로카테터를 삽입하고, 카테터의 팁(250)이 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 주입을 위해 적절하게 배치되었는지 여부를 확인한 다음, 풍선은 풍선에서 및/또는 그 뒤에서 및/또는 카테터의 원위 루멘(260) 및 원위 팁(250)에서 동맥의 압력을 감소시키기 위해 혈류를 중지시키거나 또는 느리게 하도록 팽창될 수 있다. 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 이후 카테터 루멘(270)으로 투입되고, 이로써 이는 카테터 팁(250)과 멀리 떨어져 있고, 간 조직에 근접한 간 동맥에서의 감소된 압력의 영역으로 전달된다. 적용된 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 간 조직으로 확산된다. 이러한 비제한적인 예시적인 구현예에서, 간 조직은 국소적 주입 이후에 색전화될 수 있다. 색전 화는 카테터 루멘을 통해 감소된 혈압의 영역으로 색전제를 주입함으로써 달성될 수 있다. 간 동맥에서의 감소된 혈압의 영역은 간 조직에 근접될 수 있다. 색전제 주입은 실시간 x-선 모니터링 하에 모니터링되어 혈류가 차단되고 종양 저산소증이 유도되는지 여부를 보장할 수 있다. 그 다음, 풍선(230)은 색전제 주입 이후에 수축될 수 있다.
카테터에 대한 특정 참조로 논의되지만, 본 발명의 구현예는 혈관 폐색 장치를 갖는 임의의 의료 장치에 거의 적용가능할 수 있다.
일부 구현예에서, 카테터 배치는 다수의 영상화 기술로 가시화될 수 있다. 카테터 배치는 형광투시 또는 비형광투시 x-선 유도를 사용하여 수행될 수 있다. 콘빔 컴퓨터 단층촬영은 혈관 폐색 장치 또는 임의의 방사선불투과성 시약을 가시화하기 위해 사용될 수 있다.
형광투시 배치의 경우, X-선 불투과성 물질이 카테터 샤프트 상에 배치될 수 있다. 풍선 카테터의 경우, 방사선불투과성 물질이 풍선의 작용 길이의 근위 단부 및 원위 단부를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 방사선불투과성 물질은 카테터 구성요소의 중합체 매트릭스로 블렌딩될 수 있다.
혈관 폐색 장치는 또한 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 시각화될 수 있다. 풍선 카테터는 MRI로의 시각화를 위해 구성될 수 있다. MRI 가시적 물질은 강자성 물질 예컨대 산화철을 포함할 수 있다.
조영제 또는 염료는 시각화가 용이하도록 사용될 수 있다. 자기 공명 영상의 경우, 조영제는 가돌리늄계일 수 있다. 가돌리늄(Gd(III))-계 조영제는 높은 안정성을 갖는 소분자 Gd(III) 킬레이트를 포함할 수 있다. 소분자 Gd(III) 킬레이트는 상대적으로 낮은 상대성(relaxivity)을 가지고, 혈액으로부터 정상 조직 및 종양 모두의 간질(interstitium)로 비선택적으로 분출된다. 분자 Gd(III) 킬레이트의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 가도펜테테이트 디메글루민, Gd-DTPA; 가도테레이트, Gd-DOTA; 가도테리돌, Gd(HP-DO3A); 가도디아미드, Gd(DTPA-BMA); Gd-BOPTA; Gd(EOB-DTPA); MS-325. 소분자 Gd(III) 조영제는 특정 조직 또는 조직 병변, 예컨대 종양에 대해 표적화될 수 있다. Gd(III)계 조영제는 또한 거대분자 Gd(III) 복합체를 포함할 수 있다. 거대분자 Gd(III) 복합체는 Gd(III)계 제제의 상대성 및 약물동력학을 개선할 수 있다. Gd(III) 킬레이트는 거대분자에 부착될 수 있다. 예를 들면, Gd(III) 이온은 폴리리신에 컨쥬게이션될 수 있다. 거대분자 MRI 조영제는 Gd-DOTA와 Gd-DTPA를 생체적합성 거대분자에 컨쥬게이션시킴으로써 제조될 수 있다. DTPA 및 DOTA의 다양한 이작용성 킬레이트는 작용기 예컨대 무수물, N-하이드록시석신이미드 활성화된 카복시산, 말레이미드, 컨쥬게이션을 위한 알키닐 및 아지드를 포함할 수 있다. 추가적으로, 거대분자는 다수의 생체적합성 거대분자 예컨대 단백질, 중합체 및 덴드리머에 부착되는 소분자 Gd 킬레이트 이작용성 리간드를 포함할 수 있다. Gd(III)계 조영제는 또한 단백질계일 수 있다. 예를 들면, Gd(III)는 알부민(예를 들면, 알부민-(Gd-DTPA)x)에 부착될 수 있다. 거대분자 Gd(III) 복합체는 선형 중합체계일 수 있다. 사용될 수 있는 선형 중합체의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리리신, 폴리에틸렌 글리콜, 및 덱스트란. Gd(III) 조영제는 덴드리머계일 수 있다. 덴드리머는 정밀한 3차원 나노크기의 분자 구조를 갖는 고도 분지형 거대분자이고, 이는 다수의 생체의학 응용분야에 대한 플랫폼을 제공한다. 덴드리머는 정밀한 분자 구조 및 선형 중합체와 비교되는 생체접합을 위한 다수의 표면 작용기를 포함하여 다수의 장점을 가진다. 가능한 덴드리머 Gd(III) 복합체의 비제한적인 예는 폴리(아미도아민)(PAMAM), 폴리(프로필렌 이민)(PPI), 또는 폴리리신(PLL)에 컨쥬게이션된 Gd-DTPA를 포함한다. 덴드리머계 조영제는 또한 특정 조직 또는 조직 병변, 예컨대 암에 대해 표적화될 수 있다. Gd(III) 생체분자 컨쥬게이트는 생분해성일 수 있다. 생분해성 Gd(III) 복합체는 하나 이상의 이황화 결합을 포함할 수 있다. Gd(III) 킬레이트는 이의 표면에의 공유 결합 또는 이의 내부 코어로의 캡슐화를 통해 리포솜 입자에 장입될 수 있다. 나노입자의 크기, 표면 전하뿐만 아니라 기계적 특성은 이의 생체내분포(biodistribution) 및 약물동력학을 최적화하고, 효과적인 암 MRI에 대한 이의 종양 축적을 촉진하기 위해서 조정될 수 있다. 리포솜 조영제는 특정 조직 또는 조직 병볍 예컨대 암에 대해 표적화될 수 있다.
조영제 또는 염료는 X-선 컴퓨터 단층 촬영(CT 스캔) 또는 X-선 형광투시법을 사용하여 가시화를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. CT 조영제는 매우 다양한 조성물을 포함할 수 있다. CT 조영제는 란탄족계일 수 있다. CT 조영제는 요오드계일 수 있다. 요오드계 CT 조영제는 소분자일 수 있고, 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 일부 소분자 요오드화 조영제는 저분자량 (< 2000 Da) 요오드화 방향족일 수 있다. 복수개의 요오드화 방향족 고리는 연결기를 통해 함께 공유 결합될 수 있다. 소분자 요오드화 조영제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 이오헥솔; 이오프로마이드; 아이오딕사놀; 이옥사글레이트; 이오탈라메이트; 이오시메놀; 이오파미돌; GE-145; 1,3,5-트리알킬-2,4,6-트리아이오도벤젠; 1,3,5-트리-n-헥실-2,4,6-트리아이오도벤젠; 포스포네이트/펩타이드 컨쥬게이션된 아이오도벤젠 유도체. 요오드-함유 나노입자는 또한 조영제로서 사용될 수 있다. 나노입자는 매우 다양한 형태로 투여될 수 있다. 다양한 형태의 나노입자 투여의 비제한적인 예는 그 중에서도 리포솜, 나노서스펜션, 나노에멀젼, 나노캡슐, 교질입자를 포함한다. 리포솜은 지질 이중층 및 수성 내부 코어로 구성된 구형 나노입자일 수 있다. 리포솜은 요오드 및 항체(예컨대, 예를 들면 ICAM-1 단일클론 항체) 등을 포함하는 조영제 분자를 포함할 수 있다. 조영제 분자는 예를 들면 지질 이중층에의 공유 결합, 또는 조영제와의 공동장입(예컨대 요오드화 포피시드 오일 또는 에티오돌, 예를 들면)을 포함하는 다양한 방식으로 리포솜 조영제로 혼입될 수 있다. 나노서스펜션은 계면활성제에 의해 안정화된 순수 약물 입자의 콜로이드 분산물일 수 있다. 이의 예, 6-에톡시-6-옥소헥실 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리아이오도벤조에이트는 대식세포-표적화 CT 조영제로서 설계된 수불용성 계면활성제-안정화된 결정성 물질이다. 나노에멀젼은 불혼화성 제2 액체(예를 들면, 수중유) 내의 하나의 액체 물질의 안정한 나노구조체일 수 있다. 나노에멀젼의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 다른 것 이외에 에티오다이즈드 오일, 리피오돌, 방사선 표지된 리피오돌, 스텔스 또는 비-스텔스 제제에서의 1,3-이치환된 폴리이오디네이티드 트리글리세리드(ITG), 폴리(부타디엔)-b-폴리 (산화에틸렌)(PBD-PEO) 블록-공중합체. 나노캡슐은 주변 용매와 대개 불용성/불혼화성인 가교결합된 중합체성 막을 둘러싼 페이로드-물질(payload-material)로 구성되는 안정한 나노입자일 수 있다. 비제한적인 예로서, 나노캡슐은 리피오돌 오일 나노액적 주변에 중합체를 가교결합시킴으로써 형성될 수 있다. 중합체성 나노입자는 또한 CT 조영제로서 사용될 수 있다. 중합체성 분자는 요오드 또는 요오드계 조영제를 포함할 수 있다. 중합체성 나노입자의 비제한적인 예는 2-메타크릴로일옥시에틸-2,3,5-트리아이오도벤조에이트(MAOETIB)-글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 기반 나노입자 및 구조체에 물리적으로 캡슐화된 이오파미돌을 갖는 폴리(비닐 알코올) 극미립자를 포함한다. 나노교질입자는 수성 매질 중의 양친매성 중합체를 형성할 수 있다. 나노교질입자를 형성할 수 있는 양친매성 중합체 조영제의 비제한적인 예는 지방족 2,3,5-트리아이오도벤조일 치환된 폴리-L-라이신/MPEG 공중합체이다.
다른 CT 조영제는 하기를 포함할 수 있다: 상기 주지된 황산바륨, CA4+, 이오메프롤, 상기 주지된 다양한 란탄족계 조영제 중 임의의 것. 덴드리다이머(dendridimer)는 또한 CT 조영제로서 사용될 수 있다. 덴드리다이머는 높은 수용성 및 양호한 생체적합성을 나타내도록 구성될 수 있다.
다른 조영제의 비제한적인 예는 하기를 포함할 수 있다: 황산바륨을 포함하는 제제; 요오드화 조영제 예컨대 디아트리조에이트 메글루민, 디아트리조에이트 나트륨, 이오탈라메이트 메글루민, 이오탈라메이트 나트륨, 이옥사글레이트 메글루민 나트륨, 이오파미돌, 이오버솔, 가돌리늄계 제제 예컨대 가도펜테테이트 디메글루민, 비이온성 Gd-HP-DOTA 가도테리돌, 비이온성 가도베르세타미드 비이온성 Gd-DTPA-GMA 가도디아미드, 가도베네이트 디메글루민; 상자성 제제 예컨대 비이온성 제일철-제이철 산화물 페루목실 및 비이온성 제일철-제이철 산화물 페루목사이드.
조영제는 경구, 정맥내 또는 국소적으로 전달될 수 있다.
임의의 다양한 양태에 있어서, 저산소-활성화된 생체-환원제는 대상체의 간 조직에 투여된다. 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 환자에게 투여되는 경우 단지 저산소증 조건 하에서 활성화되는 불활성 전구약물인 임의의 화학 약품을 포함할 수 있다. 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 저산소증 환경에서 활성화될 수 있다. 비제한적인 예로서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제 티라파자민은 일-전자 반응에 의한 시토크롬 P450 환원효소에 의해 활성화되고, 이에 의해 나이트록사이드 라디칼을 생성한다. 산소의 부재시에, 나이트록사이드 라디칼은 DNA에서 단일- 및 이중-가닥 파단을 유도하여 세포 사멸을 유발한다. 저산소증 활성화된 생체환원성 제제의 다른 예는 비제한적으로 바노산트론(AQ4N), 포르피로마이신, 아파지쿠온(EO9), 1,2-비스(메틸설포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-[[1-(4-니트로페닐)에톡시]카보닐]하이드라진(KS119), 디니트로벤즈아미드 머스타드 유도체(예컨대 PR 104) 및 4-[3-(2-니트로-1-이미다졸릴)-프로필아미노]-7-클로로퀴놀린 하이드로클로라이드(NLCQ-1, NSC 709257)을 포함한다.
임의의 다양한 양태에 있어서, 치료적 유효량의 저산소-활성화된 생체환원성 제제가 투여된다. 투여될 수 있는 저산소-활성화된 생체환원성 제제(예를 들면, 트리라파자민의 것)의 용량은 약 1 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 mg의 범위이다. 저산소-활성화된 생체-환원제의 양은 치료되는 대상체 및 질환 조건, 예를 들면, 대상체의 체중 및 나이, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변화될 수 있고, 이는 본 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 적용은 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 수행된다. 동맥 압력에서의 감소는 저산소-활성화된 생체환원성 제제에의 노출을 연장할 수 있다. 일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 동맥 압력이 감소된 이후에 적용된다. 환언하면, 간 동맥의 압력은 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용하기 이전에 감소될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체의 간 동맥의 압력은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 적용과 동시에 감소된다. 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 동맥 압력 감소 이후 약 1초 이상일 수 있는 기간 동안 간 조직에 대해 적용될 수 있다. 압력 감소 이후, 상기 적용은 약 1초 미만 이후에 일어날 수 있다. 일부 경우에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 약 2 - 5, 약 5 - 10, 약 10 - 15, 또는 약 15초 이상 이후에 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 감압 하에 간 조직에 대한 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 적용 이외에, 간 조직은 색전화될 수 있다. 추가의 구현예에서, 색전화는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 적용 이후에 일어날 수 있다.
다양한 기술 또는 장치가 색전제를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 혈액 공급 영역 및 주변 정상 기관 또는 조직의 해부학은 주변 기관 또는 조직이 색전화 이후 혈액 공급의 결여로 상당한 손상을 입었는지 여부를 결정할 수 있다. 색전제는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 적용을 위한 기술 또는 장치 중 임의의 것을 사용하여 투여될 수 있다. 색전제는 혈관 폐색을 위한 기술 또는 장치 중 임의의 것을 사용하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 색전제의 투여는 동맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 색전제를 투여하기 위한 다른 방법은 본 기술분야의 당업자에 의해 인지될 것이다. 비제한적인 예로서, 색전화는 서혜부(groin) 내의 대퇴 동맥으로부터 카테터를 배치하고, 카테터의 팁을 형광 x-선 유도 하에 종양에 공급하는 간 동맥의 분지로 전진시킴으로써 수행될 수 있다. 종양에 공급하는 동맥 분지가 조영 물질의 주입에 의해 확인되는 경우, 색전제 예컨대 리피오돌 또는 젤폼이 주입될 수 있다.
색전화는 영구적 또는 임시적일 수 있다. 일부 구현예에서, 색전화는 영구적이고, 이는 저산소증 활성화된 생체환원성 제제가 연장된 기간 동안 색전화된 저산소 영역에서 활성화되게 한다. 일부 구현예에서, 색전화는 영구적이지 않고, 혈관 폐색의 기간은 색전제의 적절한 선택에 의해 조정될 수 있고, 이는 활성화된 저산소-활성화된 생체환원성 제제가 종양 사멸의 효과가 일어나도록 일정 기간 동안 작용하게 한다.
다양한 색전제가 저산소증 활성화된 생체환원성 제제의 국소적 투입 이후에 간 동맥이 색전화되도록 사용될 수 있다. 색전제는 흡수성 또는 비흡수성일 수 있다. 일부 구현예에서, 리피오돌 또는 에티오다이지드 오일이 사용될 수 있다. 리피오디올 또는 에티오다이지드 오일은 방사선불투과성이고, 예를 들면 콘빔 컴퓨터 단층촬영(CT)을 사용하여 간 조직에서 색전제의 피복을 가시화하도록 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 색전제의 비제한적인 예는 젤폼, 젤라틴, 혈전, 미소구체 비드, 방사선색전 미소구체, 약물 용출 비드, 나노입자 또는 혈관 폐색을 이룰 수 있는 임의의 임상적으로 증명된 기계적 제제(mechanical agent)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
색전제의 용량은 폭넓게 변화될 수 있다. 적절한 색전제 용량은 본 기술분야의 당업자에에 인지될 것이다. 적절한 용량은 동맥의 완전한 폐색을 달성하도록 투여되는 충분한 양의 색전제일 수 있다. 충분한 색전제는 형광 X-선 검사, 콘빔 CT, 또는 동맥-공급 조직에서의 완전한 피복, 또는 색전화된 영역에서의 저산소 영역 또는 조건의 생성을 보장하는 다른 가시화 기술 하에 혈관의 의도된 분지를 완전하게 폐색하도록 투여될 수 있다. 투여될 수 있는 색전제의 용량은 약 5-40, 약 1-50, 또는 약 1-100 mL의 범위일 수 있다. 조직의 색전화가 불완전한 경우, 이는 간 조직 또는 관심 대상의 특정 병변에 공급하는 다른 동맥 분지에 대해 조사하고, 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 투입 및 색전화 과정을 반복하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 과정은 색전제 피복이 완료될 때까지 반복될 수 있다.
투여의 가장 효과적인 수단 및 용량을 결정하는 방법은 본 기술분야의 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 요법에 사용되는 조성물, 요법의 목적, 표적 세포 또는 치료되는 조직, 및 치료되는 대상체에 따라 변화될 것이다. 단일 또는 다중 투여(예를 들면, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30회 이상이거나 또는 그보다 많은 용량)는 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 실시될 수 있다.
저산소-활성화된 생체환원성 제제는 임의의 적합한 양으로, 그리고 본원에 개시된 순서로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 투입당 약 1 mg-100mg, 예컨대 투입당 약 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95 mg, 또는 100 mg, 또는 이보다 적거나 많은 범위로 대상체에 투여된다.
표적 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 표적 용량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30회 이상, 또는 그 보다 많은 용량으로 투여될 수 있다.
일부 경우에서, 상술한 범위의 하한값보다 낮은 용량 수준이 보다 적절할 수 있고, 한편 다른 경우에서 더 많은 용량이 임의의 유해한 부작용을 야기함 없이 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 저산소-활성화된 생체환원성 제제, 및/또는 임의의 추가적인 치료적 화합물은 다중 투여 또는 투입으로 투여된다. 간 조직으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여 또는 투입은 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 각 색전술과 함께 약 매월1회, 매2주1회, 매주1회일 수 있다. 일부 구현예에서, 색전제의 하나 이상의 투여에 후속되는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여 사이클은 간 조직이 괴사가 진행될 때까지 반복된다. 일부 경우에서, 하나 이상의 색전술에 후속되는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 포함하는 투여 사이클의 반복은 필요에 따라 지속된다.
본 발명의 병용 치료의 투여는 필요에 따라 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제 및/또는 색전제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 10회 초과로 투여되고, 여기서 색전제의 투여는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여에 후속된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 저산소-활성화된 생체환원성 제제 및/또는 색전제는 10, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1회 만으로 투여되고, 여기서 색전제의 투여는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여에 후속된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 저산소-활성화된 생체환원성 제제 및/또는 색전제는 만성적으로 진행상황에 기초하여, 예를 들면, 만성적 효과의 치료를 위해 투여되고, 여기서 색전제의 투여는 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여에 후속된다.
본 발명의 병용 치료가 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물로서 투여되고, 하나의 화합물이 다른 화합물보다 더 짧은 반감기를 가지는 경우, 단위 용량 형태는 이에 따라 조정될 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직에 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 투여하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 (1) 저산소-활성화된 생체-환원제; (2) 혈관 폐색 장치; 및 (3) 간 조직으로의 치료적 유효량의 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 국소적으로 투입하기 위한 지침서를 포함하며, 투입은 대상체의 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 수행된다. 일부 구현예에서, 압력은 혈관 폐색 장치에 의해 감소된다. 일부 구현예에서, 압력은 간 조직에 근접되어 감소된다. 일부 구현예에서, 혈관 폐색 장치는 카테터 또는 풍선 카테터이다. 일부 구현예에서, 저산소-활성화된 생체환원성 제제는 티라파자민이다. 일부 구현예에서, 키트는 혈관 폐색 장치로 간 동맥 압력을 감소시키기 위한 과정을 적어도 기술하는 지침서를 가질 수 있다.
실시예
하기 실시예에 따라, 간 동맥 압력이 감소되는 경우에서의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 투입 및 후속 색전술은 간 종량 괴사를 야기할 것이다. 4-프렌치 엔지오카테터는 표적화된 간암 병원에 공급하는 간 동맥의 주요 분지에 캐뉼라를 삽입할 것이다. 풍선 마이크로카테터(3-프렌치 이하)는 원위치에 이미 있는 4-프렌치 엔지오카테터를 통해 이후 삽입될 것이다. 소형 마이크로카테터는 이후 표적화된 병변에 공급하는 동맥 분지로 캐뉼라를 삽입할 것이다. 동맥조영도는 저산소-활성화제, 그 다음 리피오돌의 후속 주입을 위한 우측 위치에서의 마이크로카테터의 팁의 위치를 보장하기 위해 수행될 수 있다. 이것이 풍선 카테터가 적절하게 배치된 것을 증명한 경우, 풍선은 혈류를 중지하거나 또는 느리게 하도록 팽창되고, 이로써 풍선의 팁 뒤의 동맥의 압력은 감소될 것이다. 저산소-활성화된 생체환원성 제제 티라파자민은 마이크로카테터를 통한 표적 종양 병변에 대해 적절한 계산된 체적으로 주입될 것이고, 종양에 적용될 것이다. 티라파자민의 계산된 체적은 표적화된 종양 병변의 완전한 피복에 대해 충분한 양일 것이다. 적용된 티라파자민은 종양으로 확산될 것이다. 동맥에서의 감소된 혈압 및 혈류는 적용된 저산소-활성화된 생체환원성 제제에 대한 조직 노출 기간을 증가시키고, 이에 의해 조직으로의 제제의 전달을 향상시킬 것이다.
확산 이후, 조직은 그 다음 색전화될 것이다. 색전화는 간 조직이 저산소화 또는 허혈성(ischemic)이 되어, 이에 의해 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 활성화할 수 있도록 연장된 혈관 폐색을 제공할 것이다. 혈압이 감소되는 경우에 간 조직에서의 간 동맥 분지의 색전화는 색전제의 다른 동맥 분지로의 역류의 가능성을 감소시킬 것이다. 역류는 바람직하지 않은 혈관 폐색, 허혈, 및 괴사와 같은 합병증을 야기할 수 있다. 추가적으로, 감소된 동맥 압력 하의 색전화는 보다 완전한 색전화를 야기할 것이고, 이에 의해 저산소-활성화된 생체환원성 제제 활성을 향상시키고, 효능을 증가시킬 것이다. 따라서, 색전화는 감압 하에서의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 국소적 투입과 조합되는 경우 또는 그 이후에 상승작용적 효과를 제공할 것이다. 즉, 감소된 동맥 압력은 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 노출 기간을 연장하고, 색전화는 추가로 저산소 조건을 유도함으로써 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 효능을 향상시킨다.
색전화는 실시간 x-선 모니터링을 사용하여 가시화되어야 한다. 색전제 리피오돌(에티오다이즈드 오일)은 풍선 마이크로카테터를 통해 주입되어야 한다. 충분한 양의 색전제는 혈류를 차단하고, 종양 저산소증을 유도하도록 투여될 것이다. 풍선 마이크로카테터의 풍선은 색전제 주입이 완료된 이후에 수축될 것이다. 콘빔 CT를 사용한 가시화는 종양 병변에서의 색전제(즉, 리피오돌) 피복을 보여줄 것이다. 대안적으로, 콘빔 CT가 가시화를 위해 이용가능하지 않은 경우, 동맥조영도가 색전제 피복을 가시화하기 위해 사용될 수 있다. 색전제 피복이 완료된 경우, 카테터는 취출될 것이다. 종양 병변에서의 색전제 피복이 불완전한 경우, 중재시술 방사선 전문의(interventional radiologist)가 종양에 공급하는 다른 동맥 분지를 조사하고, 풍선 마이크로카테터의 배치, 풍성의 팽창, 티라파자민의 국소적 투입, 확산, 조직의 색전술, 및 피복에 대한 확인의 과정을 반복할 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 나타나고 기재되는 한편, 이러한 구현예가 단지 예시를 위해 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 다수의 변형, 변화, 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않고 본 기술분야의 당업자에 의해 일어날 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범위를 한정하고, 이러한 청구항 및 이의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여 방법으로서,
    상기 간 조직에 치료적 유효량의 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 국소적으로 적용하는 단계로서, 상기 대상체의 간 동맥의 압력이 감소되는 경우에 상기 적용이 수행되는 단계
    를 포함하는, 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 국소적 적용이 상기 간 동맥에서 수행되는 투여 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 간 동맥의 상기 압력이 상기 간 조직에 근접하여 감소되는 투여 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 간 동맥의 상기 압력이 적어도 약 20%까지 감소되거나 또는 간 동맥의 혈류 체적이 적어도 약 20%까지 감소되는 투여 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 간 동맥의 상기 압력이 상기 간 동맥으로 혈관 폐색 장치를 주입함으로써 감소되는 투여 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 간 동맥의 상기 압력이 상기 간 동맥으로 풍선을 주입함으로써 감소되는 투여 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 간 동맥의 상기 압력이 상기 풍선을 팽창시킴으로써 감소되는 투여 방법.
  8. 제1항에 있어서, 국소적 적용이 카테터의 도움으로 수행되는 투여 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 카테터가 1 mm 이하의 외부 직경을 포함하는 투여 방법.
  10. 제8항에 있어서, 카테터가 풍선 카테터인 투여 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 저산소-활성화된 생체환원성 제제가 (i) 상기 카테터의 원위 팁(distal tip)으로부터 적용되고, (ii) 상기 간 조직으로 확산되는 투여 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 상기 간 동맥의 상기 압력이 상기 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용하기 이전에 감소되는 투여 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 간 동맥의 상기 압력이 상기 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 적용함과 동시에 감소되는 투여 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 간 조직을 색전화시키는 단계를 더 포함하는 투여 방법.
  15. 제14항에 있어서, 색전화 단계는 상기 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 적용 단계 이후에 실시되는 투여 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 간 조직은 에티오다이즈드 오일, 흡수성 젤라틴, 및 비흡수성 미소구체 비드로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡수성 또는 비흡수성 색전제로 색전화되는 투여 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 저산소-활성화된 생체환원성 제제가 티라파자민인 투여 방법.
  18. 제17항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 200 mg의 티라파자민이 상기 대상체에 적용되는 투여 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 간 조직이 암을 포함하는 투여 방법.
  20. 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 필요로 하는 대상체의 간 조직으로의 저산소-활성화된 생체환원성 제제의 투여를 위한 키트로서,
    (1) 저산소-활성화된 생체-환원제;
    (2) 혈관 폐색 장치; 및
    (3) 간 조직에 치료적 유효량의 상기 저산소-활성화된 생체환원성 제제를 국소적으로 적용하기 위한 지침서를 포함하며,
    상기 대상체의 간 동맥의 압력이 상기 혈관 폐색 장치에 의해 상기 간 조직에 근접하여 감소되는 경우에 적용이 수행되는 키트.
  21. 제20항에 있어서, 상기 저산소-활성화된 생체-환원제가 티라파자민인 키트.
  22. 제20항에 있어서, 상기 혈관 폐색 장치가 카테터인 키트.
  23. 제20항에 있어서, 상기 지침서는 상기 혈관 폐색 장치를 사용하여 상기 간 동맥의 상기 압력을 감소시키기 위한 절차를 포함하는 키트.
KR1020187035908A 2016-05-13 2017-05-12 간 조직의 치료 방법 KR20190007017A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662336498P 2016-05-13 2016-05-13
US62/336,498 2016-05-13
PCT/US2017/032524 WO2017197342A1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Methods for treating liver tissue

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190007017A true KR20190007017A (ko) 2019-01-21

Family

ID=60266797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187035908A KR20190007017A (ko) 2016-05-13 2017-05-12 간 조직의 치료 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20190083501A1 (ko)
EP (1) EP3454833B1 (ko)
JP (1) JP2019515011A (ko)
KR (1) KR20190007017A (ko)
CN (1) CN108348463A (ko)
ES (1) ES2952157T3 (ko)
WO (1) WO2017197342A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111447871B (zh) * 2017-08-10 2023-02-28 Vipun医疗股份有限公司 用于测量胃中的压力变化的设备
RU2706373C1 (ru) * 2019-03-01 2019-11-18 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения локализации опухолевой обструкции билиарного тракта и степени её распространенности
EP4313169A1 (en) * 2021-03-25 2024-02-07 The Johns Hopkins University Hydrodynamic gene delivery
CN114209871B (zh) * 2021-10-29 2022-12-06 厦门大学 一种化疗药物纳米颗粒-碘油超稳定均相化栓塞剂的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8591921B2 (en) * 2008-04-10 2013-11-26 Virginia Commonwealth University Induction of tumor hypoxia for cancer therapy
ES2884674T3 (es) * 2008-10-21 2021-12-10 Immunogenesis Inc Tratamiento del cáncer con el profármaco activado por hipoxia TH-302 en combinación con docetaxel o pemetrexed
CN105530986A (zh) * 2013-05-08 2016-04-27 埃姆博尔克斯公司 用于经血管肿瘤栓塞的具有综合流量调节的设备及方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3454833A4 (en) 2020-01-01
EP3454833B1 (en) 2023-05-10
JP2019515011A (ja) 2019-06-06
CN108348463A (zh) 2018-07-31
EP3454833A1 (en) 2019-03-20
ES2952157T3 (es) 2023-10-27
WO2017197342A1 (en) 2017-11-16
US20190083501A1 (en) 2019-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230191090A1 (en) Balloon Catheter Systems for Delivery of Dry Drug Delivery Vesicles to a Vessel in the Body
US20190083501A1 (en) Methods for treating liver tissue
JP3403233B2 (ja) バルーンカテーテル
JP2000511450A (ja) 挿入型医療装置
WO2004002320A2 (en) Device and method for combining a treatment agent and a gel
CN115461096A (zh) 聚合物包封的药物颗粒
AU2020281081B2 (en) Balloon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body
AU2014202452B2 (en) Balloon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body
JP2023520837A (ja) 増強された効果を有する薬剤の送達のための医薬製品
Watanabe et al. Introducing the coaxial method of catheter port implantation for hepatic arterial infusion chemotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application