CN108348412B - 口腔用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氟离子对牙齿表面的滞留性优异的且适宜用于龋齿的预防或抑制的口腔用组合物，其特征在于，含有(A)水溶性含氟化合物、(B)α‑烯烃磺酸盐和(C)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐；(A)成分的含量以氟离子计为900ppm以上，(B)成分的含量为0.1～1质量％。

Description

口腔用组合物

技术领域

本发明涉及具有下述性能的口腔用组合物：提高氟离子对牙齿表面的滞留性，并且赋予即使是在附着有牙菌斑的牙齿表面氟离子也可以有效地滞留的优异的牙齿表面滞留性。

背景技术

由于具有龋齿预防效果，故而氟化物等含氟化合物作为药效成分被广泛用于洁齿剂等口腔用组合物中。在使含氟化合物有效地作用于牙齿的方面期望以下效果：有效地使氟离子定期且持续长时间地滞留于口腔内，尤其是滞留于牙齿表面；含漱使用后的口腔内，即使用水漱口等之后，口腔内也残留许多氟离子。

作为使口腔内残留许多氟离子的方法，考虑了向口腔用组合物内高浓度混合含氟化合物，但是在仅仅高浓度混合含氟化合物时，由于因刷牙后的漱口和唾液而流出，故而氟离子在口腔内的滞留性不充分。

于是，作为使氟化物滞留于口腔内的方法，专利文献1～3中提出了将氟化钠与阳离子性高分子物质一并混合，使氟离子吸附、滞留于牙齿表面的方法(日本专利特开2015-117215号公报、日本专利特开2011-126840号公报、日本专利特开2011-126788号公报)。

现有技术

专利文献

【专利文献1】日本专利特开2015-117215号公报

【专利文献2】日本专利特开2011-126840号公报

【专利文献3】日本专利特开2011-126788号公报

发明内容

发明要解决的课题

但是，对于氟离子对牙齿表面的滞留性尚且有改善的余地，希望进一步地提高牙齿表面滞留性。

本发明是鉴于上述情况而完成的，且本发明的目的在于提供具有下述性能的口腔用组合物：提高氟离子对牙齿表面的滞留性，并且赋予即使是对于附着了牙菌斑的牙齿表面氟离子也能有效地滞留的优异的牙齿表面滞留性。

解决课题的方法

本发明人为了达到上述目的经过潜心研究的结果发现，通过在水溶性含氟化合物中组合α-烯烃磺酸盐和羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐，从而对于上述课题可以表现出显著的效果。即，认识到：通过在口腔用组合物中混合(A)水溶性含氟化合物、(B)α-烯烃磺酸盐和(C)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐，使(A)成分的混合量以氟离子计为900ppm以上，使(B)成分的混合量为0.1～1质量％，从而提高氟离子对牙齿表面的滞留性，并且能够赋予即使是对于附着有牙菌斑的牙齿表面，氟离子也能让人满意地滞留的优异的牙齿表面滞留性，从而完成了本发明。

本发明中，通过组合(B)和(C)成分而混合于(A)成分中，从而提高(A)成分的氟离子对牙齿表面的作用性，迄今为止的技术中，氟离子难以滞留，即使是对于已经附着有牙菌斑(生物膜)的牙齿表面，氟离子也能令人满意地吸附并以高浓度滞留。由此，仅仅以高浓度混合有含氟化合物并不能达到目的，此外，仅仅在含氟化合物中并用阳离子性高分子物质也不能达到目的，赋予格外优异的牙齿表面滞留性。

专利文献1～3中，通过特定的非离子型表面活性剂、乳酸铝或甘油磷酸钙与特定的阳离子性高分子物质的组合，从而改善氟离子对牙齿表面的滞留性和沉积性等，此外，这些评价仅使用表面清洁的羟基磷灰石圆盘而进行试验。根据专利文献1～3并不能预测，通过(C)特定的阳离子性高分子物质和(B)α-烯烃磺酸盐的组合，从而赋予即使对于附着牙菌斑的牙齿表面也可以以高浓度滞留的格外优异的氟离子的牙齿表面滞留性的提高。

因此，本发明提供下述的口腔用组合物。

〔1〕一种口腔用组合物，其特征在于，

含有(A)水溶性含氟化合物、(B)α-烯烃磺酸盐和(C)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐；

(A)成分的含量以氟离子计为900ppm以上，(B)成分的含量为0.1～1质量％。

〔2〕如〔1〕所述的口腔用组合物，其特征在于，(A)成分的含量以氟离子计为900～5,000ppm；表示(A)成分的氟离子量与(B)成分的混合量的比例的(B)/(A)以质量比计为0.7～7。

〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其特征在于，(A)成分为选自氟化钠、单氟磷酸钠和氟化锡中的1种以上的氟化物。

〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的口腔用组合物，其特征在于，(B)成分为碳原子数14～16的α-烯烃磺酸盐。

〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的口腔用组合物，其特征在于，(C)成分是2质量％水溶液粘度(BH型布鲁克菲尔德(Brookfield)粘度计，2号转子，20转，20℃，测定时间1分钟)为30～3,000mPa·s、通过以聚乙二醇为标准物质的凝胶渗透色谱法测得的重均分子量为100,000～1,500,000的羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐。

〔6〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的口腔用组合物，其特征在于，(C)成分的含量为0.01～0.5质量％。

〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的口腔用组合物，其为洁齿剂组合物。

发明效果

根据本发明可以提供具有下述性能的口腔用组合物：提高氟离子对牙齿表面的滞留性，并且赋予即使对于附着有牙菌斑的牙齿表面氟离子也可有效地滞留的优异的牙齿表面滞留性。本发明的口腔用组合物因提高氟离子的口腔内滞留性而且更有效且适度地表现出其效果，从而可以期待进一步提高龋齿的预防或抑制效果，且有效地用于龋齿的预防或抑制。

具体实施方式

以下，进一步详述本发明。本发明的口腔用组合物含有(A)水溶性含氟化合物、(B)α-烯烃磺酸盐、(C)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐。

作为(A)水溶性含氟化合物，可列举氟化钠、单氟磷酸钠、氟化锡等氟化物。

相对于组合物整体，以氟离子计，(A)成分的水溶性含氟化合物的混合量为900ppm以上，优选900～5,000ppm，更优选1,100～3,000ppm。如果氟离子浓度小于900ppm，那么氟离子的牙齿表面滞留性会劣化。此外，如果大于5,000ppm，那么有时会出现由于过量摄取而产生氟斑牙等不利影响的情况。

(A)水溶性含氟化合物的混合量根据供给的氟离子量而不同，例如为氟化钠时，供给的氟离子为900ppm时，组合物中混合量约为0.20％(质量％，以下相同。)。具体地，氟化钠的混合量优选为组合物整体的0.2％以上，更优选0.25～0.7％。

作为(B)α-烯烃磺酸盐，可以使用碳原子数为14～16的α-烯烃磺酸的钠、钾等碱金属盐，优选碳原子数14的α-烯烃磺酸盐，尤其是钠盐(通用名：十四碳烯磺酸钠)。它们可以获取口腔用制剂中可以使用的市售品，可以使用例如狮王特殊化学株式会社(LionSpecialty Chemicals Co.,Ltd.；ライオン·スペシャリティ·ケミカルズ(株))制造的十四碳烯磺酸钠(商品名：K LIPOLAN(リポラン)PJ-400CJ)。

从提高氟离子的牙齿表面滞留性的角度出发，(B)α-烯烃磺酸盐的混合量为组合物整体的0.1～1％，优选0.2～0.4％。随着混合量增加，氟离子的滞留性提高，在为0.1％以上时滞留性充分提高，在为1％以下时对防止滞留性降低有利。

进一步地，本发明中，更优选(A)成分和(B)成分的混合比例在适当范围内，以质量比计，表示(A)成分的氟离子量和(B)成分的混合量的比例的(B)/(A)，优选为0.7～7，更优选1～5，进一步地优选1～3.5。如果(B)/(A)比在上述范围内，进一步提高氟离子的牙齿表面滞留性。

(C)成分为羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐，作为反离子(counter ion)可列举氯离子，适宜为羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵。

优选本发明中使用的羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐的2％水溶液粘度(BH型布鲁克菲尔德粘度计、2号转子、20转、20℃、测定时间1分钟)为30～3,000mPa·s。

羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐的平均分子量，无特别限定，以根据以聚乙二醇为标准物质的凝胶渗透色谱(GPC)法测得的重均分子量计，优选100,000～1,500,000。氮含量优选0.1～3％，更优选0.5～2.5％。

作为这样的羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐，可列举例如阿克苏诺贝尔公司出售的CELQUAT L-200(2％粘度：35～350mPa·s(BH型布鲁克菲尔德粘度计、2号转子、20转、20℃、测定时间1分钟)、根据以聚乙二醇为标准物质的凝胶渗透色谱(GPC)法测得的重均分子量：250,000～350,000)。

从提高氟离子的牙齿表面滞留性的角度出发，(C)成分的混合量优选为组合物整体的0.01～0.5％，更优选0.01～0.1％。随着混合量增加，氟离子的滞留性提高，如果为0.01％以上那么可以得到充分的氟离子的滞留效果。如果为0.5％以下，可以充分地维持制剂的经时稳定性，此外，也可以防止对口腔粘膜的不适感的表现。

本发明的口腔用组合物可以以液体、液状、膏状等形态调制成洁齿剂、漱口剂等各种剂型，尤其适宜用作牙膏、液体洁齿剂、液状洁齿剂、润制洁齿剂(日文：潤製歯磨剤)等洁齿剂，特别优选适宜用作牙膏。

此时，在上述成分之外，还可以在不影响本发明的效果的范围内，适当混合对应于剂型等需要的其他任意成分。具体地，在牙膏中，可以混合研磨剂、粘合剂、增稠剂、除了(B)α-烯烃磺酸盐以外的表面活性剂，进一步地可以根据需要混合甜味剂、防腐剂、色素、香料、除了(A)水溶性含氟化合物以外的各种有效成分等。

作为研磨剂可列举：结晶性二氧化硅(crystalline silica)、非晶性二氧化硅(non crystalline silica)、二氧化硅凝胶、硅酸铝等二氧化硅系研磨剂、沸石、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙2水合物、焦磷酸钙、碳酸钙、氢氧化铝、氧化铝、碳酸镁、磷酸三镁、硅酸锆、磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙、合成树脂系研磨剂等。

研磨剂的混合量通常为组合物整体的5～70％，尤其优选10～50％。

作为粘合剂可列举例如：黄原胶等树胶类；羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；角叉菜聚糖(carrageenan)等直链含硫黄多糖类；聚丙烯酸钠等高吸水性高分子物质；等。粘合剂的混合量通常为组合物整体的0～10％，尤其优选0.1～5％。

作为增稠剂可列举：山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等糖醇；丙二醇、丁二醇、甘油(丙三醇)、聚乙二醇等多元醇；等。增稠剂的混合量通常为组合物整体的0～70％，尤其为3～50％。

作为表面活性剂可列举：聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、甘油酯的聚氧乙烯醚、蔗糖脂肪酸酯、烷基醇酰胺等非离子型表面活性剂；烷基硫酸盐等阴离子型表面活性剂；脂肪酸酰胺丙基甜菜碱等两性表面活性剂。这些表面活性剂的混合量为0～10％，尤其优选0～5％。

另外，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚等非离子型表面活性剂的混合量可为1％以下，尤其可以是0.5％以下，也可以是不混合的0％。

此外，混合除了(B)成分以外的阴离子型表面活性剂时，其混合量优选设定为((B)成分的混合量)/(含(B)成分的阴离子型表面活性剂的总量)以质量比计在0.1～1的范围内，更优选设定为在0.1～0.5的范围内。

作为甜味剂可列举糖精钠等。作为防腐剂可列举：苯甲酸钠等苯甲酸盐；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯；等。

作为色素可列举作为食用色素的亮蓝(brilliant blue)、酒石黄(tartrazine)等，作为颜料的氧化钛等。

作为香料，可以将下述口腔用组合物中使用的公知香料原材料组合而使用：胡椒薄荷油(peppermint oil)、留兰香油、茴香油、桉叶油、冬青油、肉桂油、丁香油、百里草油、鼠尾草油、柠檬油、橙油、薄荷油(ハッカ油)、小豆蔻油、芫荽油、橘子油、白柠檬油(limeoil)、熏衣草油、迷迭香油、月桂果实油(laurel oil)、洋甘菊油(chamomile oil)、页蒿子油(caraway oil)、马郁兰油(marjoram oil)、月桂叶油、柠檬草油、牛至油、松针油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、葡萄柚油、白金柚油(スウィーティー油)、柚子油、鸢尾浸膏、胡椒薄荷净油、玫瑰净油、橙花等天然香料；以及将这些天然香料进行加工处理(除前馏分、除后馏分、分馏、液液萃取、蒸馏提取(essence)化、香料粉末化等)而得到的香料；以及l-薄荷醇、香芹酮、茴香脑、桉树脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、丁香酚、3-l-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、百里酚、芳樟醇、乙酸芳樟酯、苧烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺、蒎烯、辛醛、柠檬醛、长叶薄荷酮(pulegone)、乙酸香芹酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、环己基丙酸烯丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基缩水甘油酸乙酯、香草醛、十一碳内酯、己醛、丁醇、异戊醇、己烯醇、二甲基硫化物、甲基环戊烯醇酮、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯等单品香料；还有草莓香味香精、苹果香味香精、香蕉香味香精、菠萝香味香精、葡萄香味香精、芒果香味香精、黄油香味香精、奶香味香精、水果混合香味香精、热带水果香味香精等调和香料等。此外，混合量无特别限定，上述的香料原材料优选使用组合物中的0.000001～1％。使用了上述香料原材料的赋香用香料优选使用组合物中的0.1～2％。

作为有效成分(药用成分)，可以在药剂学可以允许的范围内使用例如，氯己定、三氯生、异丙基甲基苯酚、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、苄索氯铵、苯扎氯铵、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌等杀菌剂或抗菌剂；乙烷羟基二磷酸酯等牙结石预防剂；凝血酸(tranexamic acid)、甘草酸(glycyrrhizinic acid)及其盐类、尿囊素氯羟基铝等抗炎剂；葡聚糖酶(dextranase)、非水溶性葡聚糖酶(mutanase)、氯化溶菌酶等酶制剂；抗坏血酸、生育酚乙酸酯等维生素类；氯化钠等收敛剂；乳酸铝、氧化锶、硝酸钾等感觉过敏抑制剂；等。

实施例

下面，通过实施例和比较例具体地说明本发明，但本发明并不被下述实施例限定。另外，在下述例子中，％在没有特别限定时全都表示质量％。

[实施例、比较例]

通过常规方法调制表1、2所示组成的口腔用组合物(洁齿剂组合物)，并且用下述方法进行评价。结果一并记于表中。

〈氟离子在附着有牙菌斑的牙齿表面的滞留性的评价〉

(1)生物膜模型的制作方法

使用用0.45μm的过滤器过滤后的人无刺激唾液处理直径7mm×厚度3.5mm的羟基磷灰石(HA)板(旭光学工业会社制造)4小时。将该处理所得者用于生物膜模型制作的载体，作为培养液，使用基础培养基粘蛋白(Basal medium mucin)培养液(BMM)^*1。用于制作生物膜模型所使用的菌株，使用从美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)购买的粘性放线菌(Actinomyces viscosus)ATCC43146、小韦荣球菌(Veillonella parvula)ATCC17745、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)ATCC10953、口腔链球菌(Streptococcus oralis)ATCC10557、变异链球菌(Streptococcus mutans)ATCC25175。将这5种菌株分别接种到预先加入了BMM 3,000mL的转盘式反应器(RotatingDisk Reactor)(培养槽)以使其为1×10⁷cfu/mL(cfu：菌落形成单位(colony formingunits))，与用唾液处理后的HA载体一起在37℃、厌氧的条件下(5vol％二氧化碳气体、95vol％氮气)培养24小时，在HA表面形成5种菌种混合的生物膜模型。

*1BMM的组成：以1升中的质量表示。

蛋白胨(proteose peptone)(贝克顿·迪金森(Becton and Dickinson)公司制造)：4g/L

胰蛋白胨(tryptone)(贝克顿·迪金森公司制造)：2g/L

酵母提取物(贝克顿·迪金森公司制造)：2g/L

粘蛋白(西格玛奥德里奇日本(Sigma-Aldrich Japan)公司制造)：5g/L

氯化血红素(hemin)(西格玛奥德里奇日本公司制造)：2.5mg/L

维生素K(和光纯药株式会社制造)：0.5mg/L

KCl(和光纯药株式会社制造)：1g/L

半胱氨酸(和光纯药株式会社制造)：0.2g/L

蒸馏水：余量(以使总量成为1L的方式定容，且在121℃的条件下高压釜灭菌20分钟。)

(2)氟离子在附着有牙菌斑的HA板的滞留性的评价方法

将使之形成有生物膜模型的HA板移到24孔多板(multipalte)(住友电木株式会社制造)，加入1mL所调制的洁齿剂组合物(用纯化水获得的4倍稀释液的离心上清液(3,000rpm，10分钟))，浸渍3分钟，直接用纯化水200mL洗涤3次。在使该HA盘干燥后，用1N-盐酸100μL将HA盘上表面脱矿2分钟。回收脱矿液，用氟离子计量仪(Orion 1115000 4-Star：赛默飞世尔科技有限公司制造)测定脱矿液中所含的氟离子浓度。

算出平均值(N＝6)，作为提取液中的氟离子量，依据下述标准对其进行评价。将◎、○者判定为氟离子对附着有牙菌斑的牙齿表面的口腔内滞留性高且合格。

评价标准

◎：氟离子量为0.05ppm以上

○：氟离子量为0.04ppm以上、且小于0.05ppm

△：氟离子量为0.02ppm以上、且小于0.04ppm

×：氟离子量小于0.02ppm

使用原料的详情如下所示。

(A)氟化钠：Stella Chemifa公司制造

(B)十四碳烯磺酸钠：

K LIPOLAN PJ-400CJ(狮王特殊化学株式会社制造)

(C)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐：

CELQUAT L-200(阿克苏诺贝尔公司制造、2％粘度：35～350mPa·s(BH型布鲁克菲尔德粘度计、2号转子、20转、20℃、测定时间1分钟)、根据以聚乙二醇为标准物质的凝胶渗透色谱(GPC)法测得的重均分子量：250,000～350,000)

【表1】

＊：(B)成分的混合量(％)/(A)成分的氟离子量(％)(以下相同。)

【表2】

Claims (4)

1.一种口腔用组合物，其特征在于，含有

（A）水溶性含氟化合物、

（B）碳原子数14~16的α-烯烃磺酸盐和

（C）羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐；

（A）成分的含量以氟离子计为900ppm~5,000ppm，（B）成分的含量为0.1~1质量%，表示（A）成分的氟离子量与（B）成分的混合量的比例的（B）/（A）以质量比计为0.7~7，

（C）成分的含量为0.01~0.5质量%。

2.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其中，（A）成分为选自氟化钠、单氟磷酸钠和氟化锡中的1种以上的氟化物。

3.根据权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，（C）成分是2质量%水溶液粘度为30~3,000mPa·s、通过以聚乙二醇为标准物质的凝胶渗透色谱法测得的重均分子量为100,000~1,500,000的羟乙基纤维素二甲基二烯丙基铵盐，所述粘度使用BH型布鲁克菲尔德粘度计在2号转子、20转、20℃和测定时间1分钟的条件下测得。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述口腔用组合物为洁齿剂组合物。