CN108328610B - 一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及到一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法及其应用。该制备方法，包括以下步骤：首先将石墨烯表面引入极性官能团；然后在石墨烯表面引入α‑Fe2O3纳米；最后在石墨烯表面接枝脂质体。本发明具有多个载药位点，包括不同种类的官能团、高温焙烧产生的结构缺陷、负载在其上的纳米金属氧化物和与生物体相容性较高的脂质体，可以有效提供药物的载药量与提高含多种有效成分药物的稳定性；可以提高细胞对药物的摄取效果。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及到一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法及其应用。
背景技术
石墨烯是一种由碳原子以sp2杂化轨道组成六角型呈蜂巢晶格的二维碳纳米材料；具有优异的光学、电学、力学特性，在材料学、微纳加工、能源、生物医学和药物传递等方面具有重要的应用前景，被认为是一种未来革命性的材料。
纳米药物载体是以纳米颗粒为药物载体对药物有效成分进行包裹或是吸附在其表面，在体内可以调节药物的释药速度，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度等优点，降低药物副作用，其中比较常用的为脂质体纳米粒，脂质体纳米粒粒径可控且结构稳定，表面可以修饰，载药量高，贮存时间长，给药前通过水化即可，防止药物的降解和损失，包封的药物可以持续释放。
公告号为CN102114411A的专利申请公开了一种卵磷脂磁性纳米复合物及其制备方法和应用，该卵磷脂磁性纳米复合物是卵磷脂修饰的磁性四氧化三铁纳米复合物，表示为PC-Fe3O4NPs，其制备方法是将摩尔比2：1.2的三价铁盐与二价铁盐溶于含卵磷脂的水中，以600～1400rpm的转速搅拌使之充分溶解，再加入25％的氨水，升温到50～120℃，在氮气保护下反应1h；静置后进行磁分离，经洗涤至中性，再真空干燥为成品；该发明主要应用在药物提成，操作简单，耗时短，可提高效率、节省人力和能源。
公告号为CN104528836B的中国专利公开了一种调控石墨烯复合材料形貌的方法，该发明为了解决目前制备石墨烯复合功能材料的方法存在团聚现象、石墨烯与金属化合物的界面接触较弱、微观形貌大小不一、形状各异、且分散性较差的问题；该发明：一、向结构导向剂水溶液中加入碱源和无机铁溶液；二、将氧化石墨烯加入到步骤一的混合液中，超声，搅拌；三、将步骤二得到的悬浮液倒入水热反应釜后反应，冷却，离心、洗涤，干燥。优点：该发明在α-Fe2O3原位生长于石墨烯的基础上，实现了α-Fe2O3纳米点/石墨烯复合能材料微观形貌的原位调控，反应条件温和，设备简单，药剂价格低廉，安全无毒，适于规模生产。该发明得到的α-Fe2O3纳米点分散性差，不利于药物的均匀负载。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，并进一步提高技术效果，本发明公开了一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法及其应用，本发明公开的脂质体修饰改性纳米石墨烯载药量高，稳定性差，并且具有良好的缓释效果。
本发明的技术方案如下所示：
一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，包括以下步骤：
首先将石墨烯表面引入极性官能团；然后在石墨烯表面引入α-Fe2O3纳米；最后在石墨烯表面接枝脂质体。石墨烯表面引入极性官能团之后会改变石墨烯表面的吸附能和化学能，不仅可以增加纳米金属材料的负载量，又能较好的分散金属氧物，防止金属氧化物的聚集。
进一步的，该脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，按如下步骤进行：
(1)将石墨烯浸渍在质量分数5-30％的硝酸溶液中5-12小时，然后真空干燥，之后惰性气体中高温焙烧0.8-2h，冷却后得到改性石墨烯；石墨烯先将硝酸进行物理吸附，然后在高温下引入含氧官能团和含氮官能团；
(2)将步骤(1)得到的改性石墨烯分散到去离子水中，得到0.5-2mg/ml的溶液，加热至50-90℃，然后加入亚铁盐，搅拌2-3h，过滤，用水洗涤去除亚铁离子，真空干燥后研磨成粉末，得到α-Fe2O3-改性石墨烯；α-Fe2O3可以降低石墨烯对细胞膜的伤害，并且其本身不仅可以直接作用于细胞，还可以根据外加磁场进行进一步的智能控制。
(3)将步骤(2)得到的α-Fe2O3-改性石墨烯在氧化性气体中200-400℃焙烧20-40min，冷却后加入到脂质体溶液中，50-90℃超声波处理20-40min，最后用水洗涤，干燥即得。脂质体可以增强药物与细胞的相容性，使药物分子较宽的进入细胞中起到良好的治疗效果。
进一步的，所述的石墨烯为纳米石墨烯。
进一步的，步骤(1)中所述的硝酸溶液与石墨烯的用量比为50-200ml:1g。
进一步的，步骤(1)中所述的高温焙烧温度为500-900℃。
进一步的，步骤(2)中所述的亚铁盐的加入量使溶液中含有0.01-0.02mol/L亚铁离子。
进一步的，所述的氧化性气体为空气或氧气。
进一步的，所述的脂质体溶液包括以下成分及其重量份：磷酸盐缓冲液60-80份、卵磷脂5-10份和吐温-201-3份。
进一步的，所述的脂质体溶液与α-Fe2O3-改性石墨烯的用量比为80-100ml:1g。
本发明还公开了上述制备方法制得的脂质体修饰改性纳米石墨烯在医药载体中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明具有多个载药位点，包括不同种类的官能团、高温焙烧产生的结构缺陷、负载在其上的纳米金属氧化物和与生物体相容性较高的脂质体，可以有效提供药物的载药量与提高含多种有效成分药物的稳定性；
(2)本发明公开的药物载体具有多样的活性位点，可以提高细胞对药物的摄取效果。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的技术效果做进一步的说明，使本领域技术人员更加理解本发明技术方案。
实施例1一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法
按如下步骤进行：
(1)将纳米石墨烯浸渍在质量分数15％的硝酸溶液中8小时(硝酸溶液与石墨烯的用量比为100ml:1g)，然后真空干燥，之后惰性气体中700℃焙烧1.2h，冷却后得到改性石墨烯；
(2)将步骤(1)得到的改性石墨烯分散到去离子水中，得到1mg/ml的溶液，加热至70℃，然后加入硫酸亚铁，使溶液中含有0.015mol/L亚铁离子，搅拌2.5h，过滤，用水洗涤去除亚铁离子，真空干燥后研磨成粉末，得到α-
Fe2O3-改性石墨烯；
(3)将步骤(2)得到的α-Fe2O3-改性石墨烯在空气气氛中300℃焙烧30min，冷却后加入到脂质体溶液中，70℃超声波处理30min，最后用水洗涤，干燥即得。
所述的脂质体溶液包括以下成分及其重量份：磷酸盐缓冲液70份、卵磷脂8份和吐温-202份；所述的脂质体溶液与α-Fe2O3-改性石墨烯的用量比为90ml:1g。
实施例2一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法
按如下步骤进行：
(1)将纳米石墨烯浸渍在质量分数30％的硝酸溶液中5小时(硝酸溶液与石墨烯的用量比为50ml:1g)，然后真空干燥，之后惰性气体中500℃焙烧2h，冷却后得到改性石墨烯；
(2)将步骤(1)得到的改性石墨烯分散到去离子水中，得到0.5mg/ml的溶液，加热至90℃，然后加入氯化亚铁，使溶液中含有0.02mol/L亚铁离子，搅拌2h，过滤，用水洗涤去除亚铁离子，真空干燥后研磨成粉末，得到α-
Fe2O3-改性石墨烯；
(3)将步骤(2)得到的α-Fe2O3-改性石墨烯在空气气氛中400℃焙烧20min，冷却后加入到脂质体溶液中，50℃超声波处理40min，最后用水洗涤，干燥即得。
所述的脂质体溶液包括以下成分及其重量份：磷酸盐缓冲液60份、卵磷脂10份和吐温-203份；所述的脂质体溶液与α-Fe2O3-改性石墨烯的用量比为100ml:1g。
实施例3一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法
按如下步骤进行：
(1)将纳米石墨烯浸渍在质量分数5％的硝酸溶液中12小时(硝酸溶液与石墨烯的用量比为200ml:1g)，然后真空干燥，之后惰性气体中900℃焙烧0.8h，冷却后得到改性石墨烯；
(2)将步骤(1)得到的改性石墨烯分散到去离子水中，得到2mg/ml的溶液，加热至50℃，然后加入硫酸亚铁，使溶液中含有0.01mol/L亚铁离子，搅拌3h，过滤，用水洗涤去除亚铁离子，真空干燥后研磨成粉末，得到α-Fe2O3-改性石墨烯；
(3)将步骤(2)得到的α-Fe2O3-改性石墨烯在氧气气氛中200℃焙烧40min，冷却后加入到脂质体溶液中，90℃超声波处理20min，最后用水洗涤，干燥即得。
所述的脂质体溶液包括以下成分及其重量份：磷酸盐缓冲液80份、卵磷脂5份和吐温-201份；所述的脂质体溶液与α-Fe2O3-改性石墨烯的用量比为80ml:1g。
对比例1一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法
与实施例1的区别是：步骤(1)中并没有进行硝酸处理，具体为：(1)将纳米石墨烯在惰性气体中700℃焙烧1.2h，冷却后得到改性石墨烯；其他同实施例1。
对比例2一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法
与实施例1的区别是：不进行步骤(2)的处理。
具体按如下步骤进行：
(1)将纳米石墨烯浸渍在质量分数15％的硝酸溶液中8小时(硝酸溶液与石墨烯的用量比为100ml:1g)，然后真空干燥，之后惰性气体中700℃焙烧1.2h，冷却后得到改性石墨烯；
(2)将步骤(1)得到的改性石墨烯在空气气氛中300℃焙烧30min，冷却后加入到脂质体溶液中，70℃超声波处理30min，最后用水洗涤，干燥即得。
所述的脂质体溶液包括以下成分及其重量份：磷酸盐缓冲液70份、卵磷脂8份和吐温-202份；所述的脂质体溶液与改性石墨烯的用量比为90ml:1g。
试验例1、体外细胞摄取试验
试验对象：采用实施例1-3与对比例1的方法制得的脂质体修饰改性纳米石墨烯、阳性对照试验采用是纳米石墨烯；
试验方法：将脂质体修饰改性纳米石墨烯添加到肝癌细胞培养器皿中，然后经过24小时培养后去除细胞，测量培养液中纳米石墨烯的浓度，并计算实施例1-3与对比例1制得的脂质体修饰改性纳米石墨烯摄取效率与阳性试验(以1为标准)的比值，具体见表1所示；
表1摄取效率与阳性对照的比值
从表1中可以看出，处理后的脂质体修饰改性纳米石墨烯可以提高细胞的提取效率。
试验例2、细胞破坏率
试验对象：采用实施例1-3与对比例2的方法制得的脂质体修饰改性纳米石墨烯、阳性对照试验采用是纳米石墨烯；
试验方法：将脂质体修饰改性纳米石墨烯添加到表皮细胞培养器皿中(表皮细胞细胞核经染色处理)，然后经过20min培养后去除细胞，测量细胞的破坏率，具体见表2所示；
表2细胞破坏率
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例2 | 阳性对照 | |
| 细胞破坏率 | 5％ | 8％ | 6％ | 17％ | 27％ |
药物载体不仅对病变细胞起到作用，也有可能会杀死正常细胞或是病源处产生的免疫细胞，因此，药物载体不仅需要将药物送入细胞内部，又不能对正常细胞造成破坏。而本发明制备方法得到的药物载体就可以具有良好的输送药物功能，又能保护细胞不被破坏。
试验例3载药率
试验对象：采用实施例1-3与对比例1-2的方法制得的脂质体修饰改性纳米石墨烯、阳性对照试验采用是纳米石墨烯；
试验方法：将脂质体修饰改性纳米石墨烯与阿霉素溶于水中，高速搅拌12小时，然后用水洗涤，冷冻干燥，然后使用DMF充分溶解，HPLC测量，计算载药率，具体见表3所示；
表3载药率
从表3中可以看出，本发明具有良好的载药率。
Claims (9)
1.一种脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先将石墨烯表面引入极性官能团；然后在石墨烯表面引入α-Fe2O3纳米；最后在石墨烯表面接枝脂质体；按如下步骤进行：
（1）将石墨烯浸渍在质量分数5-30%的硝酸溶液中5-12小时，然后真空干燥，之后惰性气体中高温焙烧0.8-2h，冷却后得到改性石墨烯；
（2）将步骤（1）得到的改性石墨烯分散到去离子水中，得到0.5-2mg/ml的溶液，加热至50-90℃，然后加入亚铁盐，搅拌2-3h，过滤，用水洗涤去除亚铁离子，真空干燥后研磨成粉末，得到α-Fe2O3-改性石墨烯；
（3）将步骤（2）得到的α-Fe2O3-改性石墨烯在氧化性气体中200-400℃焙烧20-40min，冷却后加入到脂质体溶液中，50-90℃超声波处理20-40min，最后用水洗涤，干燥即得。
2.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，所述的石墨烯为纳米石墨烯。
3.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的硝酸溶液与石墨烯的用量比为50-200ml:1g。
4.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的高温焙烧温度为500-900℃。
5.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的亚铁盐的加入量使溶液中含有0.01-0.02mol/L亚铁离子。
6.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，所述的氧化性气体为空气或氧气。
7.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，所述的脂质体溶液包括以下成分及其重量份：磷酸盐缓冲液60-80份、卵磷脂5-10份和吐温-20 1-3份。
8.根据权利要求1所述的脂质体修饰改性纳米石墨烯的制备方法，其特征在于，所述的脂质体溶液与α-Fe2O3-改性石墨烯的用量比为80-100 ml:1g。
9.权利要求1-8任一所述的制备方法得到的脂质体修饰改性纳米石墨烯在医药载体中的应用。
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