CN108291242A - 制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过合适原材料在合适微生物影响下的发酵并获得含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液以制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法。特别地，本发明涉及从发酵液中获得氨基苯甲酸的步骤，其中通过在晶种存在下的仅仅单步酸处理进行氨基苯甲酸的结晶。以这种简单方式结晶的氨基苯甲酸可以容易地从母液中分离，视需要进一步提纯，然后供应给各种不同的应用目的。

Description

制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法
本发明涉及通过合适原材料在合适微生物影响下的发酵并获得含氨基苯甲酸根阴离子（Aminobenzoat）和/或氨基苯甲酸的发酵液以制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法。特别地，本发明涉及从发酵液中获得氨基苯甲酸的步骤，其中通过在晶种存在下的仅仅单步酸处理进行氨基苯甲酸的结晶。由此以简单方式结晶的氨基苯甲酸可以容易从母液中分离出去，视需要进一步提纯，然后供应给各种不同的应用目的。
在文献中描述了氨基苯甲酸或可通过氨基苯甲酸的进一步化学转化获得的产物（下文称作氨基苯甲酸衍生物）的发酵制备。对于氨基苯甲酸的发酵制备，可以参考例如Balderas-Hemandez, V. E.等人, “Metabolic engineering for improvinganthranilate synthesis from glucose in Escherichia coli”, Microb. Cell. Fact.2009, 8, 19 (doi: 10.118611475-2859-8-19)。在专利文献中也存在与其相关的公开；参见例如WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1以及其中分别引用的文献。Wiklund等人（Per Wiklund等人, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 – 402）描述了可通过氨基苯甲酸的进一步化学转化获得的产物。
如EP 2 130 924 A1中所述，其它酸，如L-氨基酸或核酸也已通过发酵制备。在其中描述的方法中，所需产物在发酵液中已沉淀，以使得可以省略单独的结晶步骤。任选在发酵过程中加入晶种。
在S. Gracin等人, Crystal Growth & Design, 2004, 4, 1013 – 1023中，论述了对氨基苯甲酸的多晶型和结晶。该论文没有涉及从发酵液中分离对氨基苯甲酸的特别之处。但是，从发酵液中分离目标化合物并不是普通的。其可包含一系列步骤，如萃取、过滤、吸附或结晶。甚至有可能，为了以足够纯度获得所需目标化合物，所有这些步骤都是必需的。但是，这些步骤的每一个不可避免地造成额外耗费和因此成本。此外，目标化合物的收率越低，它们的分离所需的步骤越多。因此，通常希望将直至以所需纯度分离出目标化合物的步骤数最小化。
发酵法通常在水性环境中进行。因此尤其希望能够直接从所述水性环境中分离由发酵制备的目标化合物并且例如能够省略借助有机溶剂提取。
众所周知，可以通过pH值的针对性设置使作为两性化合物的邻氨基苯甲酸的溶解度最小化。两个pKa值是2.2和4.9（参见Zapala等人，Biophys. Chem., 140 (1-3) (2009)91 – 98），这相当于在大约3.5的pH值下的溶解度最小值。
因此实际上预计应该有可能不费力地从发酵液中分离邻氨基苯甲酸。与此完全相反，JP04-330290A描述了用于分离邻氨基苯甲酸的多步法，其中
(1) 任选地和优选地，通过将发酵液的pH值调节到4至6的pH值，使发酵液中存在的蛋白质沉淀，
(2) 从发酵液中分离出生物质（并因此将其“消毒”），然后
(3) 通过将pH值调节到5至10的pH值和随后吸附到合适的柱中，实现脱色，
(4) 将含邻氨基苯甲酸的溶液浓缩，然后
(5) 甚至可以开始通过将pH值调节到与邻氨基苯甲酸的等电点对应的pH值而使邻氨基苯甲酸结晶，最后
(6) 分离出沉淀的晶体。
该方法因此包含2至3个pH值调节步骤，因此在结晶所需的pH值设置方面是多步的。此外，在5至6个步骤中以复杂方式分离的邻氨基苯甲酸只有94%的纯度并且也仅以理论可能收率的67%的相对低收率获得。该方法复杂并且需要两次至三次pH值改变，这当然与废水的提高的盐负荷相关联。此外，邻氨基苯甲酸是温度敏感的，并可脱羧以形成氨基苯甲酸衍生物苯胺。如果苯胺是该合成序列的实际目标产物，这本身是成问题的，因为由于苯胺在相关pH值下的相对高水溶性，此时的过早脱羧会造成收率损失。因此希望在尽可能低的温度下尽可能快地分离邻氨基苯甲酸。
WO 2015/124687 A1在第17页公开了通过以一般方式添加酸而从发酵液中获得邻氨基苯甲酸（氨茴酸），但没有教导关于这一步骤的确切配置的细节。
因此需要进一步改进氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的发酵制备，尤其是在从发酵液中分离氨基苯甲酸的步骤中。
为满足这一需求，本发明提供了一种制备氨基苯甲酸，尤其是邻氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物，尤其是氨基苯甲酸的邻位异构体的衍生物的方法，其包括步骤：
(I) 使用微生物发酵包含至少一种可发酵的含碳化合物并优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁和甜菜汁的原材料，其中获得包含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液；
(II) 将步骤(I)中获得的发酵液任选预处理，其包括
(1) 不经pH值调节从步骤(I)中获得的发酵液中分离出微生物，其中获得脱除微生物的发酵液，
和/或
(2) 不经pH值调节，将步骤(I)中获得的发酵液、或当进行步骤(II) (1)时将步骤(II)(1)中获得的脱除微生物的发酵液脱色；
(III) 将步骤(I)或步骤(II) (1)或步骤(II) (2)中获得的发酵液在反应器中用酸单步处理，以使氨基苯甲酸从发酵液中沉淀；
(IV) 将步骤(III)中沉淀的氨基苯甲酸分离，其中留下母液；
(V) 将步骤(IV)中获得的氨基苯甲酸任选进一步提纯，优选通过用水洗涤；
(VI) 将步骤(IV)或步骤(V)中获得的氨基苯甲酸任选进一步转化以形成氨基苯甲酸衍生物；
其中在存在氨基苯甲酸的晶种的情况下进行步骤(III)。
在通过添加酸直接设置所需目标pH值而没有在起始pH值（即在步骤(I)或步骤(II) (1)或步骤(II) (2)中获得的发酵液的pH值，取决于是否进行任选步骤(II)，如果是的话，其由哪些子步骤构成）和目标pH值（即在步骤(III)中的完成酸处理后获得的pH值）之间的pH值下进行中间步骤（如过滤、离心、柱色谱处理等）的意义上，步骤(III)中的酸处理在这此是“单步”的。通过所述单步酸处理设置所需目标pH值因此仅在根据本发明的方法的步骤(III)中进行。在步骤(I)中获得的发酵液因此根据本发明立即施以步骤(III)或其立即施以步骤(II)，并且随后立即对步骤(II)的工艺产物（即在步骤(II) (1)或步骤(II)(2)中获得的工艺产物）施以步骤(III)。“立即”在此是指“无中间步骤”。换言之：步骤(II)由步骤(II) (1)和/或步骤(II) (2)构成。步骤(II) (1)和(II) (2)根据本发明“不经pH值 调节”进行，即无酸处理。现有技术中描述的多次pH值调节（酸处理）因此在根据本发明的方法中减少至单次pH值调节（酸处理）。
“晶种”在本发明中被理解为是指
(i) 在步骤(III)的反应器中预先装载的氨基苯甲酸的晶体（其也可源自外部来源，例如可另外购买）和/或
(ii) 如下文更详细解释，在步骤(III)的反应器中在这一步骤的连续实施过程中原位形成并充当用于进一步沉淀氨基苯甲酸的晶种的氨基苯甲酸晶体（所谓的二次晶种形成）。
术语“氨基苯甲酸衍生物”在本发明中是指通过氨基苯甲酸的进一步化学转化而获得的产物。
根据本发明的方法能够以简单方式以高纯度获得氨基苯甲酸。通常，所得氨基苯甲酸在其进一步使用之前不必重结晶；优选地，如果进行步骤(V)，其因此不包括重结晶。在根据本发明的方法中的步骤(IV)后留下的母液含有仅少量，优选不超过热力学溶解度的量的氨基苯甲酸。因此，废水污染最小化。根据本发明的方法进一步能够获得具有如此晶粒度的氨基苯甲酸，以致在步骤(IV)中分离出母液后或在步骤(V)中除去洗液（如果进行）后，残留水分含量实现氨基苯甲酸的进一步使用而甚至不经复杂的干燥过程。
下面更详细描述本发明的实施方案。在此，各种实施方案可以任意互相组合，只要总的上下文没有向本领域技术人员透露相反的意思。
根据本发明的方法的步骤(I)可以根据现有技术中已知的任意程序进行。特别优选的是如WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1中所述的使用细菌作为微生物的方法。在此，特别参考WO 2015/124687 A1，(i) 第15页第8行至第16页第30行，(ii) 实施例1（第29页第4至26行），(iii) 实施例3（尤其是第34页第10至18行），(iv) 实施例4（尤其是第55页第9至31行）。
显而易见，为了氨基苯甲酸的发酵制备，不仅需要碳源，还需要氮源。如果步骤(I)中所用的可发酵的含碳化合物没有已含合适的含氮化合物作为氮源，必须加入这样的化合物。为此优选的是选自氨气体、氨水、铵盐（尤其是硫酸铵和氯化铵）和脲的含氮化合物。
步骤(I)中所用的微生物优选包含选自大肠杆菌、恶臭假单胞菌和谷氨酸棒状杆 菌的种属。特别优选地，该微生物仅由这些种属的正好一种的代表构成。谷氨酸棒状杆菌ATTC 13032在此尤其优选。
在发酵中遵循的pH值取决于所用微生物。步骤(I)中的发酵尤其在基本至完全避免氨基苯甲酸在发酵液中就自发沉淀的pH值下进行，即步骤(I)尤其在≥ 6.5的pH值下进行。优选在基本中性pH值下（即优选在6.5至8.0的pH值下）培养微生物，如谷氨酸棒状杆菌、恶臭假单胞菌或大肠杆菌。
在每种情况下，优选选择来自步骤(I)的微生物以在发酵中（选择性）形成氨基苯甲酸和/或氨基苯甲酸根阴离子的邻位异构体。“选择性”在此意味着，没有形成或最多以次要含量（即以 - 如通过高效液相色谱法HPLC测定 - 总共最多0.50%，优选最多0.25%，非常特别优选最多0.10%，极其优选最多0.05%的含量，在每种情况下基于所有氨基苯甲酸异构体的总量计）形成其它异构体。选自大肠杆菌、恶臭假单胞菌和谷氨酸棒状杆菌的种属的微生物尤其适合此用途。
为了获得合适的细菌，基本上提供两种途径，它们也可以在优选实施方式中组合：
(i) 可以提升细菌细胞中的氨基苯甲酸代谢途径中的酶促反应，以使氨基苯甲酸的生成比其消耗快。
(ii) 可以减轻或切断用于将氨基苯甲酸转化成进一步代谢产物或产物（例如色氨酸）的后续反应，以使得甚至野生型菌株中的氨基苯甲酸形成速度也足以导致氨基苯甲酸积聚在细胞中。
获得具有上文提到的性质的细菌的方法是现有技术中已知的。可以例如通过筛选将氨基苯甲酸释放到周围介质中的突变体而识别合适的细菌。但是，借助基因技术方法靶向修饰关键酶是优选的。使用传统基因技术方法，可以视需要增强、减小或甚至完全防止基因表达和酶活性。产生重组菌株。
特别优选地，用于步骤(I)的细菌含有邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性的修饰，所述修饰降低所述酶活性。由于所述修饰，减少或完全防止邻氨基苯甲酸根阴离子转化成N-(5-磷酸-D-核糖基)邻氨基苯甲酸根阴离子。这带来细胞中的氨基苯甲酸积聚。术语“邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性”在此是指用于催化从邻氨基苯甲酸根阴离子转化成N-(5-磷酸-D-核糖基)邻氨基苯甲酸根阴离子的酶活性。
在细菌谷氨酸棒状杆菌中，通过trpD基因（cg3361、Cgl3032、NCgl2929）编码邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性。在恶臭假单胞菌的情况下，经由trpDC操纵子内的trpD基因（PP_0421）实现编码。
邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性的所述降低基本上可以以三种方式实现：
(i) 可以修饰用于邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性的基因的表达的调控，以降低或防止该基因的转录或随后的翻译。
(ii) 可以修饰用于邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性的基因的核酸序列，以使通过修饰基因编码的酶具有较低的比活性。
(iii) 用于邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶活性的天然基因可被源自不同生物体的另一基因替代，并编码具有比上述天然基因（例如trpD或trpDC）低的邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶比活性的酶。
无论使用哪种微生物，发酵液在步骤(I)中的发酵开始时包含所用微生物的重组细胞和至少一种可发酵的含碳化合物（以及至少一种含氮化合物作为氮源，其作为含碳化合物的成分或被加入）。该发酵液优选另外含有选自缓冲体系、无机营养素、氨基酸、维生素和该重组细胞的生长或维持代谢（Erhaltungsstoffwechsel）所需的其它有机化合物的其它成分。该发酵液是水基的。在使用发酵过程后，该发酵液还包含氨基苯甲酸和/或氨基苯甲酸根阴离子（取决于进行发酵时的pH值）——所需的发酵产物。
可发酵的含碳化合物在本发明中被理解为是指可被所用微生物的重组细胞使用以生产氨基苯甲酸的每种有机化合物或有机化合物混合物。氨基苯甲酸的生产在此可在存在或不存在氧气的情况下进行。
在此优选的是可另外充当所用微生物的重组细胞生长的能量源和碳源的那些可发酵的含碳化合物。特别合适的是淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁和来自含木质纤维素的原材料的水解产物。同样合适的是甘油和C1化合物，尤其是一氧化碳。
在一个优选实施方案中，步骤(I)连续进行，即将反应物连续供入发酵反应器并从发酵反应器中连续取出产物。在连续程序中，在某些情况下，随产物料流输出微生物；但是，微生物通常自我繁殖，以使得通常不需要供入新鲜微生物（但如果必要，当然也可以进行）。也可以截留细胞以避免输出微生物。
在另一优选实施方案中。步骤(I)在不连续程序中进行（所谓“分批模式”）。在不连续模式的一个变体中（所谓“补料分批模式”），反应物以连续方式或间隔，优选以连续方式供入发酵反应器如此之久，只要反应器体积允许，而不从反应器中取出产物。在加入尽可能最大量的反应物后中断该反应并从发酵反应器中取出产物混合物。
无论确切模式如何，在其中进行步骤(I)的反应装置（下文称作发酵反应器）优选包括用于测量重要的工艺参数，如温度、发酵液的pH值、底物和产物的浓度、溶解氧含量、发酵液的细胞密度的装置。该发酵反应器尤其优选包括用于调节上述工艺参数的至少一个（优选所有）的装置。
合适的发酵反应器是搅拌釜、膜反应器、活塞流反应器（“plug flow reactor”）或环流反应器（参见例如Bioprozesstechnik, Horst Chmiel, ISBN-10: 3827424763,Spektrum Akademischer Verlag）。搅拌釜反应器和环流反应器（尤其是气升式反应器，其中通过通气实现反应器中的液体循环）对需氧和厌氧发酵都特别优选。
任选的步骤(II) (1)（从发酵液中分离出微生物）本身是现有技术中已知的并在本发明中尤其通过过滤或离心实现。如果进行，所述步骤优选如WO 2015/124686 A1和WO2015/124687 A1中所述进行。在此，特别参考WO 2015/124687 A1第15页第8行至第15页第17行。
优选进行任选的步骤(II) (2)（其如果进行，在步骤(I)或步骤(II) (2)后）以将发酵液或脱除微生物的发酵液导过含固体填料的柱以借助吸附除去染料。作为可能的固相，可以例如使用硅藻土或离子交换填料。当来自步骤(I)或(II) (1)的发酵液中存在可能干扰后续结晶的有色物质时，优选进行步骤(II) (2)。
在根据本发明的方法的步骤(III)中，通过将酸添加到发酵液中设置pH值，以使氨基苯甲酸结晶。这种类型的结晶也被称作反应性结晶。这优选进行，以使所得混合物的pH值对应于氨基苯甲酸的待沉淀异构体的等电点或至少接近其。在邻氨基苯甲酸是所需产物的情况下，因此优选将pH值设置为3.0至4.7的值，特别优选设置为3.2至3.7的值，非常特别优选设置为3.4至3.6的值，即接近或对应于在pH 3.5下的等电点。对于氨基苯甲酸的其它两种异构体，所述等电点各自为大约pH 3.7。
可用于设置与所需氨基苯甲酸异构体的等电点对应或至少接近其的pH值的所有酸可被考虑作为酸。为此优选使用强无机酸，特别是盐酸、硫酸和/或磷酸。步骤(III)中所用的酸优选包含盐酸，特别优选15质量%至37质量%浓度的盐酸，非常特别优选18质量%至25质量%浓度的盐酸。该酸尤其优选除所述盐酸外不包含其它酸（即没有从外部来源加入其它酸），其中任选加入的来自步骤(IV)的再循环母液除外。如果使用盐酸和步骤(IV)中获得的母液的一部分的混合物作为步骤(III)中所用的酸，优选将步骤(IV)中总共获得的母液的1.0质量%至50质量%与盐酸混合。
本领域技术人员熟悉的化学反应器的常规配置可被考虑作为步骤(III)中的反应器。例如，可以提到搅拌釜或强制循环结晶器，如“Oslo类型”的那些。用于步骤(III)的可能反应器（也称作“结晶器”）描绘在附图中。
图1显示无配件（Einbauten）的具有强制循环结晶的结晶器。其中表示：(1) 发酵液或酸的可能进料装置，(2) 泵或破碎机，(3) 热交换器，(4) 固体/液体分离系统（例如过滤）。
图2显示具有强制循环结晶和配件的结晶器，其中在淘析器（Sichter）的旁边使用泵送环路。其中表示：(1) 发酵液或酸的可能进料装置，(2) 泵或破碎机，(3) 热交换器，(4) 固体/液体分离系统（例如过滤），(5) 淘析器，(6) 镇静区（Beruhigungszone）。
图3显示具有强制循环结晶和配件的结晶器，其中在淘析器底部使用泵送环路以进行回旋（Aufwirbelung）。其中表示：(1) 发酵液或酸的可能进料装置，(2) 泵或破碎机，(3) 热交换器，(4) 固体/液体分离系统（例如过滤），(5) 淘析器，(6) 镇静区。
已经被证明有效的是，在步骤(III)中经由空间上（尽可能远）分开的进料装置将发酵液和酸供入反应器。由此使得在发生酸-碱反应之前反应物与反应器内容物尽可能好地混合（参见例如Beckmann, Crystallization, Wiley 2013, 第175至176页）。例如优选具有截止阀的管道可被考虑作为进料装置。在一个实施方案中，发酵液的进料装置和酸的进料装置与反应器壁成（基本）直角地布置在反应器壁的对立点上。在另一实施方案中，发酵液的进料装置和酸的进料装置（基本）平行于反应器壁布置，其中这些进料装置彼此面对并尽可能靠近反应器壁，特别是紧贴在反应器壁上。
步骤(III)中所用的反应器可以被合适的配件分隔成室。可能产生的室是图2和图3中描绘的镇静区(6)或淘析器(5)。通过搅拌器几何和搅拌器运行模式的选择，可以设置流向。同样可以为反应器配备外部泵送环路，在这种情况下将两种反应物之一 – 发酵液或酸– 添加到泵送环路中并将另一种直接添加到反应器中（参见附图）。如果反应器与淘析器和泵送环路一起运行，在用于回旋的淘析器底部或在淘析器旁边使用泵送环路。
进一步被证明有效的是，在步骤(III)中，在连续实施所述步骤下，
·以如下计量速度将酸和
·以如下计量速度将发酵液供入
反应器并以间歇或连续方式，优选以连续方式从反应器中取出产物的悬浮液（即悬浮在酸性设置的发酵液[= 母液]中的氨基苯甲酸），以使悬浮液在反应器中的停留时间为¼ h至10 h，优选¼ h至2 h。步骤(III)的连续实施在本发明中被理解为是指其中将酸和发酵液连续供入步骤(III)的反应器中并至少以间歇（半连续模式）或优选也以连续方式（完全连续模式）从该反应器中取出产物（即悬浮在酸性设置的发酵液[= 母液]中的氨基苯甲酸）的模式。
在步骤(III)的不连续实施中，优选经¼ h至10 h，优选¼ h至2 h的时期进行步骤(III)中的酸处理。步骤(III)的不连续实施在本发明中被理解为是指其中将所有反应物供入反应器中并在那里反应所需时间的模式。在步骤(III)完成后，然后从所得反应混合物中分离沉淀的氨基苯甲酸（步骤(IV)；详情见下文）。在这一实施方案中由此以分批方式获得氨基苯甲酸。
无论模式如何（连续或不连续），确切操作参数（尤其）由所需晶粒度决定，其可通过停留时间/反应时间和过饱和程度设置（通过长停留时间/长反应时间和低过饱和程度促进大晶粒度）。
可以如下实现在步骤(III)的酸处理过程中氨基苯甲酸的晶种的存在：
在本发明的一个实施方案中，通过将发酵液和酸添加到已预先装载在反应器中的晶种悬浮液中，实现步骤(III)中的氨基苯甲酸晶种的存在。所述晶种可源自之前的生产批次或外部来源。如果步骤(III)不连续进行，所述实施方案尤其合适。但是，其也可用于在根据本发明的方法的步骤(III)中连续实施氨基苯甲酸沉淀的启动的情况中。优选地，在这两种情况下，都使用晶种在步骤(I)或步骤(II) (1)或步骤(II) (2)中获得的发酵液的一部分中的悬浮液作为悬浮液，其中优选将晶种悬浮在步骤(III)中总共使用的发酵液的1.0质量%至20质量%中。
优选地，根据本发明的方法的步骤(III)如上文定义连续进行。在这一实施方案中，为了在根据本发明的方法的步骤(III)中连续实施的通过酸处理沉淀氨基苯甲酸的启动，优选在反应器中预先装载晶种的悬浮液，然后向其中连续加入发酵液和酸。此后，氨基苯甲酸开始沉淀，其中pH值可充当沉淀速度的控制变量。一旦步骤(III)的反应器中的氨基苯甲酸已经开始沉淀，原位沉淀的氨基苯甲酸晶体充当进一步的氨基苯甲酸沉淀的晶种。在本发明的这一实施方案中，除任选为该启动而预先装载的晶种外，因此优选通过将发酵液和酸连续添加到反应器中并以间歇或连续方式，优选以连续方式从反应器中取出氨基苯甲酸的悬浮液，实现步骤(III)中的氨基苯甲酸晶种的存在，其中设置发酵液和酸的供入以及悬浮液的取出，以在反应器中存在的反应混合物部分中（即在当前未取出的反应混合物部分中），始终存在充当晶种的氨基苯甲酸晶体。优选设置发酵液和酸的供入以及悬浮液的取出，以使在一段时期内经由输出的悬浮液取出的氨基苯甲酸的量对应于在同一时期内新沉淀的氨基苯甲酸的量。可以通过本领域技术人员熟悉的各种已知方法，实现通过二次晶种形成的对于连续程序所需的连续生成晶种；例如，通过与搅拌单元的碰撞或通过泵送（也参见Beckmann, Crystallization,Wiley 2013, 第203至233页）。细节取决于步骤(III)的反应器（“结晶器”）的实际设计和所需晶粒度；任选地需要分级。可以借助淘析器或水力旋流器实现分级。在连续程序的情况下，从外部来源 - 另外购买或来自之前的生产批次 -预先装载晶种，因此最多是启动过程中必须的；不是必须而且不是优选的是，在连续实施的氨基苯甲酸沉淀的过程中从这样的外部来源不断供入晶种。如果省略用于启动的晶种的预先装载，直至达到稳定运行态所需的时间增加；此外，可能不利地影响该运行的稳定性。尽管不优选，但不排除这样的程序。
无论所选实施方案如何，在根据本发明的方法的步骤(III)中预先在悬浮液中装载的晶种（如果存在）的含量优选设定为0.50质量%至30质量%的值，基于在步骤(III)中要沉淀的氨基苯甲酸的总质量计。这适用于氨基苯甲酸的所有异构体。作为在步骤(III)中要 沉积的氨基苯甲酸的总质量，为简化起见，为此取在100%沉积下的氨基苯甲酸质量作为基础。这以简单方式由已知使用浓度和用量揭示。
根据本发明的方法优选用于制备邻氨基苯甲酸或相应的氨基苯甲酸衍生物。在步骤(III)中预先在悬浮液中装载的晶种（如果存在）尤其优选在至少90%的程度上，优选在至少95%的程度上由根据Ojala, W. H.；Etter, M. C., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,10288 – 10293中描述的命名法的I型变体构成，基于预先在悬浮液中装载的所有晶种的总质量计。由此引起这一变体的优先结晶，这导致收率提高。
步骤(IV)——步骤(III)中沉淀的氨基苯甲酸的分离——本身是现有技术中已知的并根据本发明优选通过过滤或离心实现。优选地，所述步骤如WO 2015/124687 A1中所述进行。在此，特别参考WO 2015/124687 A1第17页第13行至第17页第16行。可以在减压、环境压力或升高的压力下进行过滤。在连续实施步骤(III)的情况下，步骤(IV)也优选连续进行，即在步骤(III)中以间歇或连续方式取出的悬浮液在步骤(III)后以间歇或连续方式直接分离。
任选的步骤(V)——步骤(IV)中获得的氨基苯甲酸的进一步提纯——本身是现有技术中已知的（尤其参见WO 2015/124687 A1，特别是WO 2015/124687 A1第18页第4行至第18页第6行）并根据本发明优选通过使用水性洗涤介质，特别是水洗涤一次或多次实现。为避免收率损失，可以将该水性洗涤介质的pH值设定为与步骤(III)中完全加入酸后相同的值；即在这一实施方案中，不用水，而是用稀酸，特别是与步骤(III)中所用相同的酸进行洗涤。在通过过滤（任选辅以施加降低或升高的压力）除去水性洗涤介质后留下的产物通常由于大晶粒度而具有如此低的残留水分，以致可以在进一步使用之前省略复杂的进一步干燥步骤。如果省略步骤(V)，这同样适用于在步骤(IV)后获得的产物。
根据本发明获得的氨基苯甲酸优选进一步转化成氨基苯甲酸衍生物，即优选进行步骤(VI)。所得氨基苯甲酸在步骤(VI)中的所选进一步转化是：
(VI-1) 脱羧以形成苯胺；
(VI-2) 脱羧，接着与甲醛的酸催化反应以形成二苯甲烷系列的二胺和多胺；
(VI-3) 脱羧，接着与甲醛的酸催化反应，接着与光气反应以形成二苯甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(VI-4) 转化成偶氮化合物，特别是转化成偶氮染料；
(VI-5) 转化成酰胺；
(VI-6) 转化成导电聚合物，特别例如聚邻氨基苯甲酸。
氨基苯甲酸，特别是邻位异构体脱羧形成苯胺(VI-1)是本身已知的并在本发明中可以正如文献中所述进行。合适的程序例如描述在WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687A1中。优选在150℃至250℃，特别优选160℃至220℃，非常特别优选180℃至200℃的温度下进行脱羧。该脱羧可以纯粹以热方式进行，但也可以催化运行。合适的催化剂是例如沸石。
由此获得的苯胺与甲醛进一步反应以形成二苯甲烷系列的二胺和多胺(VI-2)同样是本身已知的并可根据现有技术中的任意方法进行。例如在EP 1 616 890 A1、US-A-5286760、EP-A-451442和WO-A-99/40059中公开了由苯胺和甲醛连续或在一些情况下不连续制备二苯甲烷系列的二胺和多胺。该反应在酸催化下进行。合适的酸催化剂优选是盐酸。
由此获得的二苯甲烷系列的二胺和多胺与光气进一步反应以形成二苯甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯(VI-3)同样是本身已知的并可根据现有技术中的任意方法进行。合适的方法例如描述在EP 2 077 150 B1、EP 1 616 857 A1、EP 1 873 142 A1和EP 0314 985 B1中。
根据本发明获得的氨基苯甲酸转化成偶氮化合物，特别是转化成偶氮染料(VI-4)可以根据现有技术中的任意方法进行。例如，可以参考甲基红或靛蓝的已知制备（PerWiklund等人, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 – 402）。
根据本发明获得的氨基苯甲酸转化成酰胺(VI-5)同样可根据现有技术中的任意方法进行。例如，可以提到邻氨基苯甲酸的伯胺（2-氨基苄基酰胺），其尤其用作药品的制备原材料（Per Wiklund等人, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 – 402）。
例如在Bhavana Guptaa等人, Polymers Advanced Technologies, 2011, 22,1982–1988中描述了转化成导电聚合物，特别例如聚邻氨基苯甲酸。
实施例
在所有实施例中，每种情况中所用的发酵液通过如WO 2015/124687 A1，特别是第6页第8至28行和实施例3中所述具有trpD基因（其编码邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶）的缺失或降低的表达的重组谷氨酸棒状杆菌ATTC 13032菌株的发酵来制备（相当于根据本发明的方法的步骤(I)）。为了脱除所用微生物，过滤该发酵液（根据本发明的方法的步骤(II)）。
实施例1（对比：酸处理的不连续实施–将盐酸添加到预先装载的无晶种的发酵液 中）
在具有平面磨口容器中预先装载100克具有91 g/L的邻氨基苯甲酸含量和6.9的pH值的发酵液，并使用具有10%质量含量的盐酸经1小时设定至3.6的pH值。为此，需要29.2克该盐酸，这相当于1.1的当量比（除缺少晶种外，相当于根据本发明的方法的步骤(III)）。
在1小时的继续搅拌时间后，结晶物通过过滤分离（根据本发明的方法的步骤(IV)）并用水洗涤（根据本发明的方法的步骤(V)）。
过滤器阻力为α = 5.3 10+10 1/m²，滤饼中的残留水分为30.7%且分离收率为88%。基于显微图像，估计晶粒度为200 µm。
该结晶物以变体II存在，由于其溶解度高于变体I，这是不利的。邻氨基苯甲酸的结晶物含量为93%。
实施例2（对比：酸处理的不连续实施–将盐酸添加到预先装载的无晶种的发酵液 中）
在实施例1的一个变体中，使用37%浓度盐酸。
测定过滤器阻力为α = 5.0 10+10 1/m²，滤饼中的残留水分为61%且分离收率为85%。基于显微图像，估计晶粒度为100 µm。
该结晶物以变体II存在。邻氨基苯甲酸的结晶物含量为94%；灰分含量为0.55%。
实施例3（对比：酸处理的不连续实施–将盐酸添加到预先装载的无晶种的发酵液 中）
在实施例1的另一变体中，经5分钟加入盐酸。
测定过滤器阻力为α = 4.9 10+10 1/m²，滤饼中的残留水分为46.7%且分离收率为93%。基于显微图像，估计晶粒度为150 µm。
该结晶物以变体II存在。
实施例4（本发明：酸处理的不连续实施–将盐酸和发酵液连续供入晶种的悬浮液 中）
在所谓的补料分批法中，将盐酸和发酵液连续计量加入到预先装载的变体I的晶种在发酵液中的pH值为3.5的悬浮液中。该发酵液（预先装载和供入的发酵液均）具有91 g/L的邻氨基苯甲酸含量，盐酸具有17%的质量含量。该计量加入经2小时进行，其中pH值在2.3（在计量加入开始时短时间）至3.5（在整个剩余的计量加入时间中）之间（根据本发明的方法的步骤(III)）。
在1小时的继续搅拌时间后，结晶物通过过滤分离（根据本发明的方法的步骤(IV)）并用水洗涤（根据本发明的方法的步骤(V)）。
测定过滤器阻力为α = 6 10+10 1/m²，滤饼中的残留水分为30.5%且分离收率为89%。基于显微图像，估计晶粒度为400 µm。
该结晶物以变体I存在。邻氨基苯甲酸的结晶物含量为98.5%；灰分含量为0.03%。
实施例5（步骤(III)的半连续实施–向晶种悬浮液中连续供入盐酸和发酵液，以间 歇方式取出悬浮液）
实施例5类似于实施例4进行，区别在于不仅连续计量加入反应物发酵液和盐酸，还以间歇方式取出悬浮液，这接近完全连续模式。计量加入反应物盐酸和发酵液，以使晶体在反应器中的停留时间为大约45分钟。pH值在3.2至3.5之间变化。每15分钟取出悬浮液（在每种情况下60毫升，对于200毫升总批量而言）并表征。
滤饼中的残留水分为1%且分离收率为91%。基于显微图像，估计晶粒度为400 µm。
该结晶物以变体I存在。邻氨基苯甲酸的结晶物含量为99%；灰分含量为0.02%。

Claims (15)

1.制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法，其包括步骤：
(I) 使用微生物发酵包含至少一种可发酵的含碳化合物并优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁和甜菜汁的原材料，其中获得包含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液；
(II) 将步骤(I)中获得的发酵液任选预处理，其包括
(1) 不经pH值调节从步骤(I)中获得的发酵液中分离出微生物，其中获得脱除微生物的发酵液，
和/或
(2) 不经pH值调节，将步骤(I)中获得的发酵液、或当进行步骤(II) (1)时将步骤(II)(1)中获得的脱除微生物的发酵液脱色；
(III) 将步骤(I)或步骤(II) (1)或步骤(II) (2)中获得的发酵液在反应器中用酸单步处理，以使氨基苯甲酸从发酵液中沉淀，其中优选将所得混合物的pH值设置为3.0至4.7的值；
(IV) 将步骤(III)中沉淀的氨基苯甲酸分离，其中留下母液；
(V) 将步骤(IV)中获得的氨基苯甲酸任选进一步提纯，优选通过用水洗涤；
(VI) 将步骤(IV)或步骤(V)中获得的氨基苯甲酸任选进一步转化以形成氨基苯甲酸衍生物；
其中在存在氨基苯甲酸的晶种的情况下进行步骤(III)。
2.如权利要求1中所述的方法，其中进行步骤(III)中的酸处理，以使所得混合物的pH值对应于氨基苯甲酸的待沉淀异构体的等电点。
3.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中步骤(III)中所用的酸包含盐酸、硫酸和/或磷酸，其中步骤(III)中所用的酸优选包含15质量%至37质量%浓度的盐酸，特别优选除所述盐酸外不包含其它酸，其中任选加入的来自步骤(IV)的再循环母液除外。
4.如权利要求3中所述的方法，其中步骤(III)中所用的酸是盐酸和步骤(IV)中获得的母液的一部分的混合物，其中优选将步骤(IV)中总共获得的母液的1.0质量%至50质量%与盐酸混合。
5.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中在步骤(III)中，经由空间上分开的进料装置将发酵液和酸供入反应器。
6.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中在步骤(III)中，
在连续实施步骤(III)下，
·以如下计量速度将酸和
·以如下计量速度将发酵液供入
反应器并以间歇或连续方式，优选以连续方式从反应器中取出氨基苯甲酸在母液中的悬浮液，以使所述悬浮液在反应器中的停留时间为¼ h至10 h，优选¼ h至2 h
或
在不连续实施步骤(III)下，经¼ h至10 h，优选¼ h至2 h的时期运行所述单步酸处理。
7.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中步骤(I)中所用的微生物包含选自大肠 杆菌、恶臭假单胞菌和谷氨酸棒状杆菌的种属并优选仅由这些种属的正好一种的代表构成。
8.如权利要求7中所述的方法，其中步骤(I)中所用的微生物包含谷氨酸棒状杆菌ATTC13032并优选仅由其构成。
9.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中在步骤(I)中形成氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的邻位异构体，并且其中优选进行步骤(III)中的酸处理，以使所得混合物的pH值在3.0至4.7的范围内，优选在3.2至3.7的范围内，特别优选在3.4至3.6的范围内。
10.如权利要求1至9任一项中所述的方法，其中将发酵液和酸添加到已预先装载在反应器中的晶种悬浮液中，以实现步骤(III)中的氨基苯甲酸晶种的存在。
11.如权利要求10中所述的方法，其中在步骤(I)中形成氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的邻位异构体，并且其中在步骤(III)中预先在悬浮液中装载的晶种在至少90%的程度上，优选在至少95%的程度上由邻氨基苯甲酸的I型变体构成，基于预先在悬浮液中装载的所有晶种的总质量计。
12.如权利要求10或11中所述的方法，其中所述晶种悬浮液是晶种在步骤(I)或步骤(II)中获得的发酵液的一部分中的悬浮液，其中优选将晶种悬浮在步骤(III)中总共使用的发酵液的1.0质量%至20质量%中。
13.如权利要求1至12任一项中所述的方法，其中步骤(III)不连续进行。
14.如权利要求1至12任一项中所述的方法，其中连续进行步骤(III)，并且通过将发酵液和酸连续供入反应器中并从反应器中连续取出氨基苯甲酸在母液中的悬浮液以实现步骤(III)中的氨基苯甲酸晶种的存在，其中设置发酵液和酸的供入以及悬浮液的取出，以在反应器中存在的反应混合物部分中，始终存在氨基苯甲酸晶体。
15.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中进行步骤(VI)且其包括下列转化之一：
(VI-1) 脱羧以形成苯胺；
(VI-2) 脱羧，接着与甲醛的酸催化反应以形成二苯甲烷系列的二胺和多胺；
(VI-3) 脱羧，接着与甲醛的酸催化反应，接着与光气反应以形成二苯甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(VI-4) 转化成偶氮化合物；
(VI-5) 转化成酰胺；
(VI-6) 转化成导电聚合物，特别例如聚邻氨基苯甲酸。
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