CN108276347B - 一种六聚l-谷氨酸的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种六聚L‑谷氨酸的化学合成方法，它涉及一种六聚谷氨酸的合成方法。本发明的目的是通过合成二聚谷氨酸解决传统聚谷氨酸的制备方法中的基团保护，反应物活化、偶联和脱保护等繁琐步骤，从而导致化学合成法存在路线长，副产物多，收率低的问题。一种六聚L‑谷氨酸的化学合成方法：一、以L‑谷氨酸为原料合成二聚L‑谷氨酸；二、以二聚L‑谷氨酸和L‑谷氨酸为原料合成四聚L‑谷氨酸；三、以四聚L‑谷氨酸和L‑谷氨酸为原料合成六聚L‑谷氨酸。本发明主要用于合成六聚L‑谷氨酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种六聚谷氨酸的合成方法。
背景技术
随着材料科学和聚合物化学等相关高分子材料的快速发展，高分子材料在医学和纳米药剂学中应用的重要性日益突显，然而人们在应用这些高分子材料的同时也发现了它们的不足之处，大部分人工合成的高分子材料在生物体中难以降解，即使部分高分子材料可能被降解，其降解产物也无法预料，也可能对人体组织造成伤害，可能引起高分子材料在人体中应用的“白色污染”。这也直接限制许多高分子材料在人体药剂学及其生命科学中的应用。为了解决这个问题，人们开展了各种研究工作，制成了各种可降解材料，聚合氨基酸系列产品的开发也由此崭露头角。近年来日本从一种常用食品——纳豆的黏液中提取出的聚谷氨酸，引起人们的重视。其最早发现于1913年，是一些芽孢杆菌的荚膜结构的主要成分，是一种生物自然合成的聚酰胺原料。聚谷氨酸具有增稠、成膜、保湿、黏合、无毒、水溶及生物可降解等性能，适用于食品、化妆品、生物医学和环境保护等领域，特别是近年来随着对聚谷氨酸的深入研究，聚谷氨酸作为一种高分子生物制品，愈来愈显现出广阔的研究及应用前景。聚谷氨酸的制备方法主要有三种，即提取法和微生物发酵法，化学合成法。提取法是早期日本生产聚谷氨酸采用的方法，用乙醇将纳豆中的聚谷氨酸分离提取出来，由于纳豆中所含聚谷氨酸含量很低，且有很大的波动，因此提取工艺特别复杂，生产成本很高，不适合大规模生产聚谷氨酸。微生物发酵合成法是利用微生物生物聚合生成聚谷氨酸，由于分析手段和人为因素，科学家们对不同微生物的代谢途径不清楚，导致生产聚谷氨酸条件苛刻，生产的聚谷氨酸分子量无法有效控制，而且产品的提纯存在困难；化学合成法作为传统的肽的重要合成法，是将氨基酸通过酰胺键连接形成肽，传统合成法一般包括基团保护，反应物活化、偶联和脱保护。因此化学合成法存在路线长，副产物多，收率低，特别是对于高于20个氨基酸以上多肽的合成。近些年，科学研究发现，人体吸收蛋白质的主要形式不是以氨基酸，而是以短肽的形式吸收的，这是人体吸收蛋白质机制研究的重大突破，短肽蛋白具有以下优点：短肽蛋白不需消化，能够以完整的形式百分之百的被人体优先、主动、快速、地直接吸收，被人体吸收后能够有效保护人体氨基酸，在人体中行驶营养物载体、运输工具和信使的功能。因此短肽蛋白的合成受到科学家的关注。
发明内容
本发明的目的是通过合成二聚谷氨酸解决传统聚谷氨酸的制备方法中的基团保护，反应物活化、偶联和脱保护等繁琐步骤，从而导致化学合成法存在路线长，副产物多，收率低的问题，而提供一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法。
一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，具体是按以下步骤完成的：
一、将L-谷氨酸加入水中，在加热搅拌条件下搅拌至L-谷氨酸完全溶解，然后加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置20h～28h后抽滤，利用冰水洗涤滤层，洗涤至洗涤液的pH值达到6.5以上为止，自然晾干后，得到固体产物，然后在温度为60～80℃下对固体产物进行真空升华，在温度为60～80℃下升华得到白色雪花状结晶产物为二聚L-谷氨酸，在温度为60～80℃下不升华得到灰白色产物为氨基被保护的谷氨酸；所述L-谷氨酸的质量与水的体积比为(12.4～14.7)g:(100～150)mL；所述L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(12.4～14.7):(16～20)；
二、在室温条件下将二聚L-谷氨酸加入二氯亚砜中，加热升温至76～80℃，并在温度为76～80℃下持续加热2h～4h，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液搅拌冷却至室温，加入L-谷氨酸，继续搅拌反应6h～8h，然后加入二次蒸馏水，并在温度为0～4℃下抽滤，向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置8h～12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60～80℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为四聚L-谷氨酸；所述二聚L-谷氨酸的质量与二氯亚砜的体积比为(120～128)mg:(50～71)mL；所述L-谷氨酸与二聚L-谷氨酸质量比为(29.4～35):(120～128)；所述二聚L-谷氨酸的质量与二次蒸馏水的体积比为(100～128)mg:(100～200)mL；所述二聚L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(120～128):(12～16)；
三、在室温条件下将四聚L-谷氨酸加入二氯亚砜中，加热升温至70～90℃，并在温度为70～90℃下持续加热1.5h～2h，加入二甲基亚砜，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液搅拌冷却至室温，加入L-谷氨酸，继续搅拌反应6h～8h，然后加入二次蒸馏水，并在温度为0～4℃下抽滤，向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置8h～12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60～80℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为六聚L-谷氨酸；所述四聚L-谷氨酸的质量与二氯亚砜的体积比为(110～128)mg:(50～71)mL；所述二甲基亚砜与二氯亚砜的体积比为(20～30):(50～71)；所述L-谷氨酸与四聚L-谷氨酸质量比为(20.4～29.4):(120～128)；所述四聚L-谷氨酸的质量与二次蒸馏水的体积比为(120～128)mg:(100～200)mL；所述四聚L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(120～128):(12～16)。
本发明优点：一、本发明采用一步法合成二聚L-谷氨酸(二聚L-谷氨酸的产率为9％～11％)，避免了传统化学合成法中的许多问题酸的制备方法中的基团保护，反应物活化、偶联和脱保护等繁琐步骤，从而导致化学合成法存在路线长，副产物多，收率低的缺陷；二、在二聚L-谷氨酸基础上本发明采用二氯亚砜制备二聚酰氯，保证四聚L-谷氨酸成功合成；三、虽然在四聚L-谷氨酸基础上本发明采用二氯亚砜制备四聚酰氯，但是四聚酰氯易于升华，因此在减压蒸馏之前加入二甲基亚砜，避免四聚酰氯由于升华而跑到蒸馏液体里；四、本发明方法简单方便，容易控制和操作，并且合成的六聚L-谷氨酸的产率较高，而且易于分离。五、本发明适用于合成低聚谷氨酸化合物，其特点是分子聚合度可控，合成产品的后续处理简单，产品的纯度高。
附图说明
图1是实施例1步骤一的化学反应式；
图2是实施例1步骤一得到的二聚L-谷氨酸质谱图；
图3是实施例1步骤二和三的化学反应式；
图4是实施例1步骤三得到的六聚L-谷氨酸质谱图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式是一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，具体是按以下步骤完成的：
一、将L-谷氨酸加入水中，在加热搅拌条件下搅拌至L-谷氨酸完全溶解，然后加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置20h～28h后抽滤，利用冰水洗涤滤层，洗涤至洗涤液的pH值达到6.5以上为止，自然晾干后，得到固体产物，然后在温度为60～80℃下对固体产物进行真空升华，在温度为60～80℃下升华得到白色雪花状结晶产物为二聚L-谷氨酸，在温度为60～80℃下不升华得到灰白色产物为氨基被保护的谷氨酸；所述L-谷氨酸的质量与水的体积比为(12.4～14.7)g:(100～150)mL；所述L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(12.4～14.7):(16～20)；
二、在室温条件下将二聚L-谷氨酸加入二氯亚砜中，加热升温至76～80℃，并在温度为76～80℃下持续加热2h～4h，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液搅拌冷却至室温，加入L-谷氨酸，继续搅拌反应6h～8h，然后加入二次蒸馏水，并在温度为0～4℃下抽滤，向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置8h～12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60～80℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为四聚L-谷氨酸；所述二聚L-谷氨酸的质量与二氯亚砜的体积比为(120～128)mg:(50～71)mL；所述L-谷氨酸与二聚L-谷氨酸质量比为(29.4～35):(120～128)；所述二聚L-谷氨酸的质量与二次蒸馏水的体积比为(100～128)mg:(100～200)mL；所述二聚L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(120～128):(12～16)；
三、在室温条件下将四聚L-谷氨酸加入二氯亚砜中，加热升温至70～90℃，并在温度为70～90℃下持续加热1.5h～2h，加入二甲基亚砜，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液搅拌冷却至室温，加入L-谷氨酸，继续搅拌反应6h～8h，然后加入二次蒸馏水，并在温度为0～4℃下抽滤，向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置8h～12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60～80℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为六聚L-谷氨酸；所述四聚L-谷氨酸的质量与二氯亚砜的体积比为(110～128)mg:(50～71)mL；所述二甲基亚砜与二氯亚砜的体积比为(20～30):(50～71)；所述L-谷氨酸与四聚L-谷氨酸质量比为(20.4～29.4):(120～128)；所述四聚L-谷氨酸的质量与二次蒸馏水的体积比为(120～128)mg:(100～200)mL；所述四聚L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(120～128):(12～16)。
本实施方式步骤二中减压蒸馏直到无馏分蒸出为止的目的除去未反应的二氯亚砜，保证本实施方式步骤二中得到的反应液中无未反应的二氯亚砜。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一的不同点是：步骤一中在温度为80℃和转速为800r/min～1200r/min条件下搅拌至L-谷氨酸完全溶解。其他与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二之一不同点是：步骤一中加入质量分数为95％的醋酸酐后在温度为80℃～90℃和转速为800r/min～1200r/min条件下连续搅拌反应30min～50min。其他与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同点是：步骤二中向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐后在温度为80℃～90℃和转速为800r/min～1200r/min条件下连续搅拌反应30min～50min。其他与具体实施方式一至三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同点是：步骤二中将反应液在转速为800r/min～1200r/min条件下冷却至室温，加入L-谷氨酸，在转速为800r/min～1200r/min条件下继续搅拌反应6h～8h。其他与具体实施方式一至四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同点是：步骤二中将二次滤液减压蒸馏浓缩至饱和为止，得到浓缩液。其他与具体实施方式一至五相同。
本实施方式判断将二次滤液减压蒸馏浓缩至饱和为止的标准为减压蒸馏浓缩至有目标化合物固体从溶液中开始析出为止。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同点是：步骤三中向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐后在温度为80℃～90℃和转速为800r/min～1200r/min条件下连续搅拌反应30min～50min。其他与具体实施方式一至六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同点是：步骤三中将反应液在转速为800r/min～1200r/min条件下冷却至室温，加入L-谷氨酸，在转速为800r/min～1200r/min条件下继续搅拌反应6h～8h。其他与具体实施方式一至七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同点是：步骤三中将二次滤液减压蒸馏浓缩至饱和为止，得到浓缩液。其他与具体实施方式一至八相同。
本实施方式判断将二次滤液减压蒸馏浓缩至饱和为止的标准为减压蒸馏浓缩至有目标化合物固体从溶液中开始析出为止。
本发明内容不仅限于上述各实施方式的内容，其中一个或几个具体实施方式的组合同样也可以实现发明的目的。
采用下述试验验证本发明效果
一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于它是按以下步骤完成的：
一、将14.7g L-谷氨酸加入100mL水中，在温度为80℃和转速为1000r/min条件下搅拌至L-谷氨酸完全溶解，然后加入16g质量分数为95％的醋酸酐，在温度为85℃和转速为1000r/min条件下连续搅拌反应40min，在温度为-20℃下静置24h后抽滤，利用冰水洗涤滤层，洗涤至洗涤液的pH值达到6.5以上为止，自然晾干后，得到固体产物，然后在温度为70℃下对固体产物进行真空升华，在温度为70℃下升华得到白色雪花状结晶产物为二聚L-谷氨酸，在温度为70℃下不升华得到灰白色产物为氨基被保护的谷氨酸；通过称量二聚L-谷氨酸的质量为1.4g；
二、在室温条件下将128mg二聚L-谷氨酸加入71mL二氯亚砜中，加热升温至80℃，并在温度为80℃下持续加热2h，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液在转速为1000r/min条件下搅拌冷却至室温，加入29.4mg L-谷氨酸，在转速为1000r/min条件下继续搅拌反应6h，然后加入100mL二次蒸馏水，并在温度为2℃下抽滤，向滤液中加入16g质量分数为95％的醋酸酐，在温度为85℃和转速为1000r/min条件下连续搅拌反应40min，在温度为-20℃下静置12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为四聚L-谷氨酸；
三、在室温条件下将128mg四聚L-谷氨酸加入71mL二氯亚砜中，加热升温至80℃，并在温度为80℃下持续加热2h，加入30mL二甲基亚砜，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液在转速为1000r/min条件下搅拌冷却至室温，加入29.4mg L-谷氨酸，在转速为1000r/min条件下继续搅拌反应6h，然后加入100mL二次蒸馏水，并在温度为2℃下抽滤，向滤液中加入16g质量分数为95％的醋酸酐，在温度为85℃和转速为1000r/min条件下连续搅拌反应40min，在温度为-20℃下静置12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为六聚L-谷氨酸；通过称量六聚L-谷氨酸的质量为106mg。
对实施例1步骤一得到的白色雪花状结晶产物进行质谱检测，如图2所示，图2是实施例1步骤一得到的二聚L-谷氨酸质谱图，通过图2表征了实施例1步骤一得到的白色雪花状结晶产物为二聚L-谷氨酸，在质谱分析中，其钠盐的分子离子峰出现在279.9，其目标化合物二聚L-谷氨酸分子量的计算值为258.23。
对实施例1步骤三得到的白色粉末状产物进行质谱检测，如图4所示，图4是实施例1步骤三得到的六聚L-谷氨酸质谱图，通过图4表征了实施例1步骤三得到的白色粉末状产物为六聚L-谷氨酸，在质谱分析中，其六聚L-谷氨酸的分子离子峰出现在772.63，其目标化合物六聚L-谷氨酸分子量的计算值为774.68。
通过计算实施例1步骤一中二聚L-谷氨酸的产率为9.52％，计算方法为：Y(二聚谷氨酸)(％)＝A(二聚谷氨酸的量)/AL-谷氨酸的量*100％。
通过计算实施例1步骤二中四聚L-谷氨酸的产率为8.11％，计算方法为：Y(四聚谷氨酸)(％)＝(A四聚谷氨酸的量/A二聚谷氨酸的量)*Y(二聚谷氨酸)*100％)。
通过计算实施例1步骤三中六聚L-谷氨酸的产率为6.7％，计算方法为：Y(六聚谷氨酸)(％)＝(A六聚谷氨酸的量/A四聚谷氨酸的量)*Y1(四聚谷氨酸)*Y(二聚谷氨酸)*100％，Y1(四聚谷氨酸)＝A四聚谷氨酸的量/A二聚谷氨酸的量*100％)。
(注:计算产率以反应物L-谷氨酸为基准，其中，Y表示化合物的产率；A表示化合物的质量：Y1表示化合物需分步合成中，其中一步的产率)。
Claims (9)
1.一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于它是按以下步骤完成的：
一、将L-谷氨酸加入水中，在加热搅拌条件下搅拌至L-谷氨酸完全溶解，然后加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置20h～28h后抽滤，利用冰水洗涤滤层，洗涤至洗涤液的pH值达到6.5以上为止，自然晾干后，得到固体产物，然后在温度为60～80℃下对固体产物进行真空升华，在温度为60～80℃下升华得到白色雪花状结晶产物为二聚L-谷氨酸，在温度为60～80℃下不升华得到灰白色产物为氨基被保护的谷氨酸；所述L-谷氨酸的质量与水的体积比为(12.4～14.7)g:(100～150)mL；所述L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(12.4～14.7):(16～20)；
所述二聚L-谷氨酸的结构式为
二、在室温条件下将二聚L-谷氨酸加入二氯亚砜中，加热升温至76～80℃，并在温度为76～80℃下持续加热2h～4h，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液搅拌冷却至室温，加入L-谷氨酸，继续搅拌反应6h～8h，然后加入二次蒸馏水，并在温度为0～4℃下抽滤，向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置8h～12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60～80℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为四聚L-谷氨酸；所述二聚L-谷氨酸的质量与二氯亚砜的体积比为(120～128)mg:(50～71)mL；所述L-谷氨酸与二聚L-谷氨酸质量比为(29.4～35):(120～128)；所述二聚L-谷氨酸的质量与二次蒸馏水的体积比为(100～128)mg:(100～200)mL；所述二聚L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(120～128):(12～16)；
所述四聚L-谷氨酸的结构式为
三、在室温条件下将四聚L-谷氨酸加入二氯亚砜中，加热升温至70～90℃，并在温度为70～90℃下持续加热1.5h～2h，加入二甲基亚砜，然后减压蒸馏直到无馏分蒸出为止，得到反应液，将反应液搅拌冷却至室温，加入L-谷氨酸，继续搅拌反应6h～8h，然后加入二次蒸馏水，并在温度为0～4℃下抽滤，向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐，加热连续搅拌30min～50min，在温度为-20℃下静置8h～12h后抽滤，得到二次滤液，将二次滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩液，然后在温度为60～80℃下将浓缩液真空干燥，得到白色粉末状产物，白色粉末状产物为六聚L-谷氨酸；所述四聚L-谷氨酸的质量与二氯亚砜的体积比为(110～128)mg:(50～71)mL；所述二甲基亚砜与二氯亚砜的体积比为(20～30):(50～71)；所述L-谷氨酸与四聚L-谷氨酸质量比为(20.4～29.4):(120～128)；所述四聚L-谷氨酸的质量与二次蒸馏水的体积比为(120～128)mg:(100～200)mL；所述四聚L-谷氨酸与醋酸酐质量比为(120～128):(12～16)；
所述六聚L-谷氨酸的结构式为
2.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤一中在温度为80℃和转速为800r/min～1200r/min条件下搅拌至L-谷氨酸完全溶解。
3.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤一中加入质量分数为95％的醋酸酐后在温度为80℃～90℃和转速为800r/min～1200r/min条件下连续搅拌反应30min～50min。
4.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤二中向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐后在温度为80℃～90℃和转速为800r/min～1200r/min条件下连续搅拌反应30min～50min。
5.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤二中将反应液在转速为800r/min～1200r/min条件下冷却至室温，加入L-谷氨酸，在转速为800r/min～1200r/min条件下继续搅拌反应6h～8h。
6.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤二中将二次滤液减压蒸馏浓缩至饱和为止，得到浓缩液。
7.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤三中向滤液中加入质量分数为95％的醋酸酐后在温度为80℃～90℃和转速为800r/min～1200r/min条件下连续搅拌反应30min～50min。
8.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤三中将反应液在转速为800r/min～1200r/min条件下冷却至室温，加入L-谷氨酸，在转速为800r/min～1200r/min条件下继续搅拌反应6h～8h。
9.根据权利要求1所述的一种六聚L-谷氨酸的化学合成方法，其特征在于步骤三中将二次滤液减压蒸馏浓缩至饱和为止，得到浓缩液。
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| Title |
|---|
| Macromolecular Self-Assembly of Diketopiperazine Tetrapeptides;Raymond J.Bergeron，et al.;《J.Am.Chem.SOC.》;19941231;第116卷(第19期);8479-8484 * |
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