CN108250256B - 一种制备安石榴苷结晶粉末的方法 - Google Patents

一种制备安石榴苷结晶粉末的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备高纯度安石榴苷结晶粉末的方法。本发明首先制备了TiO2复合共聚物微球，具有高效分离极性有机化合物的功能，有效分离天然产物中的带有多羟基的有机化合物；其次利用TiO2复合共聚物微球作为填料，利用常压色谱法初步将纯度为20‑40％质量分数的安石榴苷粗品提纯到75‑80％，处理通量大，耗时短；最后将提纯后的安石榴苷样品利用一定量的甲醇、丙酮、乙醚、和乙酸乙酯混合溶液溶解，加三氯甲烷，离心取上清置于4℃环境，结晶得到97‑98％纯度的安石榴苷晶体。本发明首次利用结晶法得到高纯度安石榴苷结晶粉末，工艺简单，有机溶剂消耗少，样品处理通量大耗时短，且所需设备成本低，解决了高纯度安石榴苷结晶工业制备的难点，可工业推广。

Description

一种制备安石榴苷结晶粉末的方法
技术领域
本发明涉及高纯度安石榴苷的制备，具体涉及首次利用物理法制备高纯度安石榴苷结晶粉末，可以满足工业生产的需求。
背景技术
安石榴苷(punicalagin)是一种主要存在于石榴皮中的可水解单宁，结构中含有多个酚羟基，分子式为C48H27O30，分子量1084.72。安石榴苷存在一对同分异构体，分别为α-安石榴苷和β-安石榴苷，并且二者能够相互转换。安石榴苷的固体为绿黄色粉末，易溶于水，可溶于甲醇、乙醇乙腈等多种有机溶剂。遇酸碱、高温即降解，降解产物有安石榴林、鞣花酸等。安石榴苷不易被合成，目前仅能天然提取。安石榴苷具有很强的抗氧化和抗癌作用，在医疗、保健、功能性食品和化妆品领域都有很大的应用前景。
目前常见的分离纯化法主要有以下几种：1.柱色谱多次分离；2.高速逆流色谱；3.制备型HPLC。
这三种方法中，柱色谱多次分离耗时长，高速逆流色谱和制备型HPLC设备贵，溶剂消耗大。考虑到降低制备高纯度的安石榴苷的消耗，可以先采用低压液相色谱柱分离，提高安石榴苷的纯度，相比而言其上样量大，得到较高纯度安石榴的回收率高且对溶剂消耗少。考虑到柱色谱的分离性能，并不能一步分离得到高纯度的安石榴苷，因此想到采用结晶法，进一步纯化。既能减少溶剂损耗节能环保，又操作简便缩短时间，提高经济效益和效率。
本实验室制备了复合GMA/TiO2共聚物微球。通过将含有GMA、DVB、表面改性的TiO2、BPO、甲苯与正庚烷的聚合相与含有明胶和氯化钠的分散相水溶液混合，加热固化成微球后；再以微球为载体，在NaOH、KI和四丁基溴化铵存在的条件下固载环氧氯丙烷，得到复合GMA/TiO2共聚物微球，即填料BUCT-1。微球球形规则，密度大，耐酸碱和亲水性好，应用于从石榴皮提取物中分离纯化安石榴苷。BUCT-1很容易实现从分析到大规模分离的线性放大。用其为填料纯化安石榴苷具有降低生产成本，经济效益突出的优点。
本发明涉及的纯化方法操作简单，时间短，有机溶剂用量小，清洁环保，成本低，经济效益高，并且可以得到纯度97％以上的安石榴苷产品，便于工业生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的纯化安石榴苷的方法，操作简单，清洁环保，成本低，经济效益高，为安石榴苷的纯化提供新的思路。
本发明是一种利用物理法纯化安石榴苷的方法，其特征在于包含以下工艺步骤：
a.复合GMA/TiO2共聚微球的制备
(1)将二氧化钛、甲苯与硬脂酸胺质量比1：25：1混合,搅拌升温至80～90℃反应3～5h，烘干,得到表面改性的TiO2；
(2)将氯化钠和明胶加入去离子水中,升温至50～65℃,加热搅拌1～2h,得到含有氯化钠和明胶的分散相水溶液,分散相水溶液中氯化钠和明胶的质量分数分别为2～9％和0.5～2％；
(3)将步骤一制得的表面改性的TiO2与单体甲基丙烯酸缩水甘油酯GMA、交联剂二乙烯苯DVB、引发剂过氧化苯甲酞BPO和致孔剂甲苯与正庚烷混合,搅拌得到聚合相溶液,其中,TiO2的用量为GMA质量的1～10％,GMA与交联剂DVB的体积比为1～8:1,引发剂BPO的用量为GMA质量的1～2％,致孔剂的用量为GMA体积的50～150％,致孔剂中,正庚烷的用量为甲苯体积的10～75％；
(4)将步骤二制得的分散相溶液与步骤三制得的聚合相溶液按体积比2～5:1混合,在50～65℃条件下搅拌反应1～3h,而后继续搅拌升温至80～90℃反应5～10h固化、洗涤、干燥,得到GMA/TiO2共聚物微球,再将共聚物微球加入到N,N～二甲基甲酞胺DMF中溶胀；
(5)将聚乙烯亚胺溶于DMF中并加入氢化钠后,常温下搅拌反应至无氢气放出为止,得到澄清透明的聚乙烯亚胺钠盐溶液,其中,DMF的用量为聚乙烯亚胺质量的2～10倍,氢化钠的加入量为聚乙烯亚胺质量的0.2～0.8％；
(6)将溶胀后的GMA/TiO2共聚物微球加入步骤五中制备的聚乙烯亚胺钠盐溶液中,并加入碘化钾KI与四丁基溴化胺,其中,聚乙烯亚胺钠盐溶液的用量为GMA/TiO2共聚物微球质量的3～10倍,KI与四丁基溴化胺的用量均为聚乙烯亚胺钠盐质量的1～3倍,55～85℃加热搅拌反应15～20h,而后加入质量浓度为30～45％氢氧化钠溶液,滴加环氧氯丙烷和去离子水,55～85℃继续加热搅拌反应8～15h,其中,环氧氯丙烷溶液和去离子水加入量为聚乙烯亚胺钠盐溶液体积的20～40％,最后加入盐酸溶液调节体系PH至6～8后,抽滤、洗涤、烘干,得到复合共聚物微球。即填料BUCT-1。
b.安石榴苷的初步纯化
(1)取一定量填料BUCT-1，用95％乙醇浸泡过夜后，装填常压色谱柱，用去离子水洗填料BUCT-1至无乙醇，待用；
(2)取一定量纯度为20％～40％质量分数安石榴苷粗品，去离子水配置成0.5-50mg(安石榴苷)/ml样品溶液，1-2柱体积/h速度上样，上样量为1-10g(安石榴苷)/10g(填料BUCT-1)；
(3)用5-30％乙醇水溶液1-3柱体积/h流速洗脱，取洗脱液中第2-4柱体积中部分洗脱液，旋干得到纯度为75％～80％质量分数的安石榴苷。其中乙醇水溶液的百分比为体积百分比浓度。
c.物理法结晶
将初步纯化得到的较高纯度的安石榴苷溶于一定量的甲醇、丙酮、乙醚、和乙酸乙酯混合溶液中(方案一：甲醇、丙酮和乙酸乙酯溶液体积比为(1～50)：(1～100)：(1～80))；方案二：甲醇、丙酮和乙醚溶液的体积比为(1～50)：(1～100)：(1～70))，离心分离得到的上清中加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷的体积百分比为1％-20％，离心后上清放入4℃中维持两天。
d.将上清中析出安石榴苷离心、烘干，得到纯度为97％-98％质量分数的安石榴苷产品。
本发明提供的利用物理法制备高纯度安石榴苷的技术具有以下特点:
1.本发明可制备得到纯度为97％以上的安石榴苷产品，与制备HPLC得到的纯度相当。
使用自制的填料BUCT-1，利用简单的常压色谱法，使用特定浓度的乙醇洗脱液洗脱，可以将20-40％安石榴苷粗品提纯得到75-80％安石榴苷。
2.有机溶剂消耗少，同样纯化得到1.5g高纯度安石榴苷，HPLC制备色谱需要水177793mL，色谱甲醇13241mL；本方法需要水3350ml，无水乙醇2150ml，丙酮60ml，三氯甲烷2ml大大减少了试剂用量和废液的产生，减少了对环境的污染。
3.上样量大，一个人单批次操作HPLC最多可处理10g的原料，而此方法一人单批次操作最多可处理100g的原料，更适合工业化制备。
4.设备成本比较方面，HPLC制备色谱纯化安石榴苷需要液相设备和色谱柱，而本方法纯化安石榴苷只需层析柱和填料，成本大大降低。
5.实际操作方面，HPLC制备色谱对操作者的技能要求较高，且设备昂贵需小心维护，而本方法处理只需要将填料装柱，按一定的柱体积上样和接取，操作简便，大大避免了由于操作不当对设备的损害。
HPLC制备色谱纯化后收集的安石榴苷需要通过冻干处理得到高纯度安石榴苷粉末，而柱色谱-物理结晶法纯化的安石榴苷只需要离心烘干即可，同样节约了时间和设备能耗。
具体实施方式
下面是复合GMA/TiO2共聚微球的制备实施例，但本发明不限于以下实施例。全文中安石榴苷纯度为质量百分比纯度。
实施例1.
(1)将18g二氧化钛、450ml甲苯与18g硬脂酸胺混合,搅拌升温至90℃反应4h，烘干,得到表面改性的TiO2；
(2)将6g氯化钠、2g明胶和250ml去离子水加入装有温度计、搅拌器、冷凝回流管的三口圆底烧瓶中，加热升温至56℃,搅拌2h,得到含有氯化钠和明胶的分散相水溶液；
(3)将1g表面改性的TiO2与100ml GMA、12ml DVB、0.5g BPO和45ml甲苯与4.5ml正庚烷混合,搅拌至均匀得到聚合相溶液；
(4)将步骤二制得的分散相溶液与步骤三制得的聚合相溶液按体积比2:1混合,在55℃条件下搅拌反应3h,而后继续搅拌升温至80℃反应10h固化、洗涤、干燥,得到GMA/TiO2共聚物微球,再将共聚物微球加入到干燥的N,N-二甲基甲酞胺DMF中溶胀；
(5)将20g聚乙烯亚胺溶于100ml DMF中并加入0.08g氢化钠后,常温下搅拌反应至无氢气放出为止得到澄清透明的聚乙烯亚胺钠盐溶液；
(6)将溶胀后的GMA/TiO2共聚物微球加入步骤五中制备的聚乙烯亚胺钠盐溶液中,并加入11g碘化钾KI与16g四丁基溴化胺,其中,水浴55℃加热搅拌反应15h,而后加入120ml质量浓度为30％氢氧化钠溶液,滴加12ml环氧氯丙烷和12ml去离子水,55℃继续加热搅拌反应2h,最后加入盐酸溶液调节体系PH至7后,抽滤，先用DMF淋洗,再用热水洗涤直至洗涤液在紫外光谱检测中无吸收峰,筛分得到粒径分布为150～300μm,密度为1.2g/cm3复合共聚物微球、烘干,得到复合GAM/TiO2共聚物微球，即填料BUCT-1-1。
实施例2.
(1)将16g二氧化钛、400ml甲苯与16g硬脂酸胺混合,搅拌升温至85℃反应5h，烘干,得到表面改性的TiO2；
(2)将8g氯化钠、2g明胶和250ml去离子水加入装有温度计、搅拌器、冷凝回流管的三口圆底烧瓶中，加热升温至60℃,搅拌2h,得到含有氯化钠和明胶的分散相水溶液；
(3)将1g表面改性的TiO2与100ml GMA、10ml DVB、0.3g BPO和45ml甲苯与5ml正庚烷混合,搅拌至均匀得到聚合相溶液；
(4)将步骤二制得的分散相溶液与步骤三制得的聚合相溶液按体积比3:1混合,在55℃条件下搅拌反应3h,而后继续搅拌升温至85℃反应8h固化、洗涤、干燥,得到GMA/TiO2共聚物微球,再将共聚物微球加入到干燥的N,N-二甲基甲酞胺DMF中溶胀；
(5)将20g聚乙烯亚胺溶于100ml DMF中并加入0.06g氢化钠后,常温下搅拌反应至无氢气放出为止得到澄清透明的聚乙烯亚胺钠盐溶液；
(6)将溶胀后的GMA/TiO2共聚物微球加入步骤五中制备的聚乙烯亚胺钠盐溶液中,并加入12g碘化钾KI与18g四丁基溴化胺,其中,水浴55℃加热搅拌反应15h,而后加入130ml质量浓度为30％氢氧化钠溶液,滴加13ml环氧氯丙烷和13ml去离子水,55℃继续加热搅拌反应2h,最后加入盐酸溶液调节体系PH至7后,抽滤，先用DMF淋洗,再用热水洗涤直至洗涤液在紫外光谱检测中无吸收峰,筛分得到粒径分布为150～300μm,密度为1.2g/cm3复合共聚物微球、烘干,得到复合GAM/TiO2共聚物微球，即填料BUCT-1-2。
下面为安石榴苷实施例具体说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1.
称取30g纯度为35％质量分数的安石榴苷，经600ml的BUCT-1-1填料纯化，1.5柱体积/h速度上样，上样浓度为5mg/ml，洗脱液为10％的乙醇，以3柱体积/h流速洗脱。取洗脱液的第2-4柱体积的部分旋干，得到80％的安石榴苷。将得到的80％的安石榴苷烘干，取2g溶于10ml方案一中的混合溶液，甲醇、丙酮和乙酸乙酯的混合溶液(体积比为30:10:57)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为5％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为97.7％的安石榴苷产品。
实施例2.
称取30g纯度为40％的安石榴苷，经600mlBUCT-1-1填料纯化，1.2柱体积/h速度上样，上样浓度为8mg/ml，洗脱液为5％的乙醇，以2.4柱体积/h流速洗脱，取洗脱液的第2-3.5柱体积的部分旋干，得到78％的安石榴苷。将得到的78％的安石榴苷烘干，取3g溶于10ml方案一中的混合溶液甲醇、丙酮、和乙酸乙酯的混合溶液(体积比为1:70:28)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为6％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为98％的安石榴苷产品。
实施例3.
称取30g纯度为45％的安石榴苷，经600mlBUCT-1-1填料纯化，1.3柱体积/h速度上样，上样浓度为10mg/ml，洗脱液为5％的乙醇，以2.6柱体积/h流速洗脱，取洗脱液的第2-4柱体积的部分旋干，得到75％的安石榴苷。将得到的75％的安石榴苷烘干，取4g溶于10ml方案一中的混合溶液，甲醇、丙酮和乙酸乙酯的混合溶液(体积比为20:55:22)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为6％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为97％的安石榴苷产品。
实施例4.
称取35g纯度为35％的安石榴苷，经600mlBUCT-1-1填料纯化，1.4柱体积/h速度上样，上样浓度为6mg/ml，洗脱液为10％的乙醇，以2.8柱体积/h流速洗脱，取洗脱液的第2-3.5柱体积的部分旋干，得到75％的安石榴苷。将得到的75％的安石榴苷烘干，取2g溶于10ml方案一中的混合溶液，甲醇、丙酮和乙酸乙酯的混合溶液(体积比为30:7:43)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为6％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为97％的安石榴苷产品。
实施例5.
称取35g纯度为40％的安石榴苷，经600mlBUCT-1-2填料纯化，1.5柱体积/h速度上样，上样浓度为5mg/ml，洗脱液为8％的乙醇，以3柱体积/h流速洗脱，取洗脱液的第2-3.3柱体积的部分旋干，得到73％的安石榴苷。将得到的73％的安石榴苷烘干，取3g溶于10ml方案二中的混合溶液，甲醇、丙酮和乙醚的混合溶液(体积比为15:33:3)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为10％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为96％的安石榴苷产品。
实施例6.
称取35g纯度为45％的安石榴苷，经600ml BUCT-1-2填料纯化，1.6柱体积/h速度上样，上样浓度为10mg/ml，洗脱液为6％的乙醇，以3柱体积/h流速洗脱，取洗脱液的第2-3.5柱体积的部分旋干，得到75％的安石榴苷。将得到的75％的安石榴苷烘干，取4g溶于10m方案二中的混合溶液，甲醇、丙酮和乙醚的混合溶液(体积比为7:60:10)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为7％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为97％的安石榴苷产品。
实施例7.
称取30g纯度为40％的安石榴苷，经600mlBUCT-1-2填料纯化，1.6柱体积/h速度上样，上样浓度为8mg/ml，洗脱液为10％的乙醇，以2.8柱体积/h流速洗脱，取洗脱液的第2-3.5柱体积的部分旋干，得到80％的安石榴苷。将得到的80％的安石榴苷烘干，取3g溶于10ml方案二中的混合溶液，甲醇、丙酮和乙醚的混合溶液(体积比为4:55:3)，离心后上清加入三氯甲烷，混合溶液中三氯甲烷体积百分比为3％，离心后上清放入4℃冰箱静置两天。将析出的安石榴苷离心烘干，即可得到纯度为97％的安石榴苷产品。

Claims (2)

1.一种制备安石榴苷结晶粉末的方法，其特征在于包含以下步骤：
a.复合GMA/TiO2共聚微球的制备
(1)将二氧化钛、甲苯与硬脂酸胺质量比1：25：1混合,搅拌升温至80～90℃反应3～5h，烘干,得到表面改性的TiO2；
(2)将氯化钠和明胶加入去离子水中,升温至50～65℃,加热搅拌1～2h,得到含有氯化钠和明胶的分散相水溶液,分散相水溶液中氯化钠和明胶的质量分数分别为2～9％和0.5～2％；
(3)将步骤(1)制得的表面改性的TiO2与单体甲基丙烯酸缩水甘油酯GMA、交联剂二乙烯苯DVB、引发剂过氧化苯甲酞BPO和致孔剂甲苯与正庚烷混合,搅拌得到聚合相溶液,其中,TiO2的用量为GMA质量的1～10％,GMA与交联剂DVB的体积比为1～8:1,引发剂BPO的用量为GMA质量的1～2％,致孔剂的用量为GMA体积的50～150％,致孔剂中,正庚烷的用量为甲苯体积的10～75％；
(4)将步骤(2)制得的分散相溶液与步骤(3)制得的聚合相溶液按体积比2～5:1混合,在50～65℃条件下搅拌反应1～3h,而后继续搅拌升温至80～90℃反应5～10h固化、洗涤、干燥,得到GMA/TiO2共聚物微球,再将共聚物微球加入到N,N～二甲基甲酞胺DMF中溶胀；
(5)将聚乙烯亚胺溶于DMF中并加入氢化钠后,常温下搅拌反应至无氢气放出为止,得到澄清透明的聚乙烯亚胺钠盐溶液,其中,DMF的用量为聚乙烯亚胺质量的2～10倍,氢化钠的加入量为聚乙烯亚胺质量的0.2～0.8％；
(6)将溶胀后的GMA/TiO2共聚物微球加入步骤(5)中制备的聚乙烯亚胺钠盐溶液中,并加入碘化钾KI与四丁基溴化胺,其中,聚乙烯亚胺钠盐溶液的用量为GMA/TiO2共聚物微球质量的3～10倍,KI与四丁基溴化胺的用量均为聚乙烯亚胺钠盐质量的1～3倍,55～85℃加热搅拌反应15～20h,而后加入质量浓度为30～45％氢氧化钠溶液,滴加环氧氯丙烷和去离子水,55～85℃继续加热搅拌反应8～15h,其中,环氧氯丙烷溶液和去离子水加入量为聚乙烯亚胺钠盐溶液体积的20～40％,最后加入盐酸溶液调节体系pH至6～8后,抽滤、洗涤、烘干,得到复合共聚物微球；即填料BUCT-1；
b.安石榴苷的初步纯化
取一定量的纯度为20％～40％质量分数的安石榴苷粗品，经填料BUCT-1纯化，得到纯度为75％-80％质量分数的安石榴苷；
c.物理法结晶
将纯度为75％-80％质量分数的安石榴苷溶于一定量的甲醇、丙酮、乙醚/乙酸乙酯混合溶液中，混合溶液为以下两种方案之一：
方案一：甲醇、丙酮和乙酸乙酯溶液体积比为(1～50)：(1～100)：(1～80))；方案二：甲醇、丙酮和乙醚溶液的体积比为(1～50)：(1～100)：(1～70))，离心分离得到的上清中加入三氯甲烷得到混合液，混合液中三氯甲烷的体积百分比为1％-20％，再离心后上清放入4℃中维持两天；
d.将上清中析出安石榴苷离心、烘干，得到纯度为97％-98％质量分数的安石榴苷产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，安石榴苷的初步纯化具体步骤如下：
(1)取填料BUCT-1，用95％乙醇浸泡过夜后，装填常压色谱柱，用去离子水洗填料BUCT-1至无乙醇，待用；
(2)取一定量纯度为20％～40％质量分数安石榴苷粗品，去离子水配置成0.5-50mg安石榴苷/ml样品溶液，1-2柱体积/h速度上样，上样量为1-10g安石榴苷/10g填料BUCT-1；
(3)用5％-30％乙醇水溶液1-3柱体积/h流速洗脱，取洗脱液中第2-4柱体积中部分洗脱液，旋干得到纯度为75％～80％质量分数的安石榴苷；其中乙醇水溶液的百分比为体积百分比浓度。
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