CN108250102A - 一种（e）-2-甲氧基亚胺-2-（邻甲苯基）乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种(E)‑2‑甲氧基亚胺‑2‑(邻甲苯基)乙酸甲酯的制备方法，该方法包括以下步骤：在催化剂存在下，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在溶剂中进行反应，得到(E)‑2‑甲氧基亚胺‑2‑(邻甲苯基)乙酸甲酯；式(I)中，X为‑Cl、‑Br、‑I、‑OTs、‑OMs或‑OTf。本发明提供的制备方法不仅反应原料廉价易得，可大幅降低生产成本；而且合成路线短，工艺简单、产率高；同时在原料的制备过程无剧毒物质的使用，降低了对人员及环境的危害，符合绿色环保化工发展要求。

Description

一种（E）-2-甲氧基亚胺-2-（邻甲苯基）乙酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的制备方法。
背景技术
肟菌酯是由先正达公司率先开始研制，并由德国拜耳公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具有广谱的杀菌效果，对几乎所有的真菌病害(如白粉病，锈病，霜霉病，灰霉病和稻瘟病)都有明显的抑制效果.还有耐雨水冲刷，药效持久，环境友好等优点。其作用机制独特，与目前已有杀菌剂无交互抗性，对1，4一脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类农药产生抗性的菌株依然有效。因此，肟菌酯的出现对改善我国农药结构，减少农药残留，降低对生态环境的不良影响有着十分重要的意义。
现有技术虽然公开了多种肟菌酯的合成工艺路线，但是适合工业化生产的工艺路线基本一致，均要采用如图1所示的中间体(IV)和(V)。虽然中间体(V)的合成工艺路线较多，但是最有竞争力的工艺路线是通过对中间体 (VI)的溴化制备。因此，中间体(VI)是肟菌酯制备工艺中最为重要的中间体之一。现有技术公开了多种中间体(VI)的制备工艺路线，依据所采用原料的不同，具体可以分为以下几种：1.(李焰等华中师范大学学报：自然科学版，2005，39(1)：54—56；Molecules,15,9024-9034；2010)采用邻溴甲苯和草酰氯单甲酯或草酸二甲酯为原料，经过格式反应、肟化反应制备了中间体(VI)，该路线需要极低的反应温度，对设备要求较高，操作条件苛刻，不适宜工业化；2.(陈伟等化学研究，2014，25(1)，16-19.)采用邻家基苯乙酸为原料经高锰酸钾氧化、酯化、肟化制备了中间体(VI)，该路线原料价格昂贵，且氧化过程产生大量废水；3.(EP03638181A1；Bioorganic& MedicinalChemistryLetters,27(13),3026-3029；2017；CN104529818；Indian Pat. 2012MU00942；WO2013144924；WO2009072837)通过邻甲基苯甲酰氰中间体经过水解，酯化，肟化等手段制备中间体(VI)，该路线为肟菌酯工业化路线，中间体邻甲基苯甲酰氰制备过程中用到剧毒的氰化物，且整个路线废水产生量较大，环保压力较大；4.(CN101941921)采用甲苯和草酰氯单甲酯为原料，通过傅克酰基化、肟化等反应制备，该路线虽然路线短，但收率低，尤其是傅克酰基化，很难控制酰化反应在甲基的邻位发生；5.(高等学校化学研究,22(1),45-50；2006；有机化学,26(1),110-115；2006；Journal of Agricultural and FoodChemistry,54(10),3636-3640；2006；Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,16(8),2278-2282；2006)以邻甲基苯胺为原料，经重氮化后与乙醛酸甲酯和盐酸羟胺形成的中间体反应，再进行甲基化反应制备(VI)，该路线中原料乙醛酸甲酯不易得到且反应过程涉及重氮化，产生大量的酸性废水；6.(CN1793115)以邻甲基苯乙酮为原料，经碱性高锰酸钾氧化，酯化，肟化等反应制备，该路线邻甲基苯乙酮原料成本较高，氧化过程选择性较差且产生大量废水。7.(WO2017085747)以邻甲基苯甲醛为原料，经氰基化，氧化，水解，酯化，肟化等反应制备，该路线不仅要用到剧毒的氰化物，且步骤冗长，废水多，不适合工业化生产。鉴于现有公开技术存在步骤长、原料不易得且昂贵、操作条件苛刻、收率低、废水多等不足，因此，开发一条路线短，收率高，成本低，绿色环保的中间体(VI)的工艺路线对肟菌酯的工业化生产具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的制备方法，本发明提供的方法原料廉价易得、路线短、产率高，且基本无废水排放，符合绿色环保化工发展要求。
本发明提供了一种(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂存在下，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在溶剂中进行反应，得到(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯；
式(I)中，X为-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或-OTf。
优选的，所述催化剂包括钯类催化剂和/或镍类催化剂。
优选的，所述反应在催化剂及配体存在下进行；所述配体包括不含羟基的含磷类配体。
优选的，所述钯类催化剂包括钯碳催化剂、氯化钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、 Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或多种；
所述镍类催化剂包括NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)和NiCl2(PPh3)2中的一种或多种；
所述不含羟基的含磷类配体包括PPh3、BINAP、Xphos、DPPF、DPPE 和DPPP中的一种或多种。
优选的，当催化剂为钯类催化剂时，以PPh3和/或BINAP作为配体；
当催化剂为镍类催化剂时，以DPPF和/或DPPE作为配体。
优选的，所述式(I)结构化合物和式(II)结构化合物的摩尔比为1： (1～1.1)。
优选的，所述溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
优选的，所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～24h。
优选的，所述式(I)结构化合物按照以下方法制备得到：
甲氧胺和草酰氯单甲酯进行反应，得到甲氧氨基乙醛酸甲酯；之后，所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化或酯化，得到式(I)结构化合物；
所述甲氧氨基乙醛酸甲酯具有式(III)所示结构：
优选的，所述式(II)结构化合物按照以下方法制备得到：
邻甲溴苯和锌进行反应，得到式(II)结构化合物。
与现有技术相比，本发明提供了一种(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基) 乙酸甲酯的制备方法。本发明提供的方法包括以下步骤：在催化剂存在下，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在溶剂中进行反应，得到(E)-2- 甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯；式(I)中，X为-Cl、-Br、-I、-OTs、 -OMs或-OTf。本发明以汇聚式的合成路线替代现有技术中直线型合成路线，通过将式(I)结构的化合物与式(II)结构的化合物在催化剂的作用下，得到(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯。该路线不仅反应原料廉价易得，可大幅降低生产成本；而且合成路线短，工艺简单；同时在原料的制备过程无剧毒物质的使用，降低了对人员及环境的危害，符合绿色环保化工发展要求。实验结果表明：本发明提供的制备方法可有效减少了副产物的生成，提高了产物(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的收率，产物收率≥65％，纯度＞95％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1是本发明提供的肟菌酯的逆合成分析图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂存在下，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在溶剂中进行反应，得到(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯；
式(I)中，X为-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或-OTf。
在本发明中，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物进行反应即可得到(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯。其中，所述式(I)结构化合物中的X为离去基团，如-Cl、-Br、-I、-OTs(Ts表示甲苯磺酰基)、-OMs (Ms表示甲磺酰基)或-OTf(Tf表示三氟甲磺酰基)，优选为-Cl或-Br。在本发明中，所述式(I)结构化合物按照以下方法制备得到：
甲氧胺和草酰氯单甲酯进行反应，得到甲氧氨基乙醛酸甲酯；之后，所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化或酯化，得到式(I)结构化合物；
所述甲氧氨基乙醛酸甲酯具有式(III)所示结构：
在本发明提供的上述式(I)结构化合物的制备方法中，首先制备甲氧氨基乙醛酸甲酯。在本发明提供的一个实施例中，并不直接使用甲氧胺和草酰氯单甲酯作为制备甲氧氨基乙醛酸甲酯的反应原料，而是以甲氧基胺盐酸盐、碳酸氢钠和草酰氯单甲酯作为反应原料，先将甲氧基胺盐酸盐和碳酸氢钠在溶剂中混合，之后再将混合得到的混合物与草酰氯单甲酯混合反应。其中，所述溶剂优选为二氯甲烷；所述甲氧基胺盐酸盐和碳酸氢钠的摩尔比优选为 1：(1.5～3)，更优选为1:2.1；所述甲氧基胺盐酸盐和草酰氯单甲酯的摩尔比优选为(0.8～1.2)：1，更优选为1:1；所述混合反应的温度优选为15～30℃，更优选为25℃；所述混合反应的时间优选为1～5h，更优选为2～3h。混合反应结束后，对产物进行过滤和洗涤，得到甲氧氨基乙醛酸甲酯。之后，所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化或酯化。其中，所述卤化可选用的卤化试剂包括但不限于三氯氧磷、三溴氧磷、氯气、液溴、碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁儿酰亚胺、碘化钠和碘化钾中的一种或多种，若进行卤化，则卤化试剂与制备所述甲氧氨基乙醛酸甲酯的原料草酰氯单甲酯的摩尔比优选为(1～1.5)：1，更优选为(1.1～1.2):1；或，所述卤化试剂与所述甲氧氨基乙醛酸甲酯的摩尔比优选为(1～1.5)：1，更优选为(1.1～1.2):1；所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化时选用的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)；所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化时的温度优选为100～140℃，更优选为120℃；所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化的时间优选为3～8h，更优选为4～5h。卤化结束后，对产物进行后处理，具体过程优选包括：产物先除溶剂，之后与冰水和乙酸乙酯的混合物混合，分出有机相，最后对有机相进行除水和浓缩。后处理完毕后，得到卤化的固态式(I)结构化合物。在本发明提供的一个实施例中，若制备碘化的式(I)结构化合物，则可直接以2-氯-2- 甲氧亚氨基乙酸甲酯作为反应原料，所述2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和卤化试剂直接在溶剂中进行反应。其中，所述溶剂包括但不限于1,4-二氧六环；所述2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和卤化试剂的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1:2；所述反应的温度优选为100～120℃，更优选为110℃；所述反应的时间优选为18～36h，更优选为24h。反应结束后，对产物进行后处理，具体过程优选包括：产物先除溶剂，之后与冰水和乙酸乙酯的混合物混合，分出有机相，最后对有机相进行除水和浓缩。后处理完毕后，得到碘化的固态式(I) 结构化合物。在本发明中，所述酯化选用的酯化试剂包括但不限于甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐中的一种或多种，若进行酯化，则先将所述甲氧氨基乙醛酸甲酯和吡啶在溶剂中混合，之后向混合体系滴加酯化试剂，进行酯化反应。其中，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷；所述甲氧氨基乙醛酸甲酯、吡啶和酯化试剂的摩尔比优选为(0.3～0.4)：(0.7～0.8)：(0.4～0.5)，更优选为0.38:0.76:0.43；滴加酯化试剂前，所述混合体系的温度优选为0～5℃；所述酯化反应的温度优选为15～35℃，具体可在室温下反应；所述反应的时间优选为1～5h，更优选为2～3h。酯化反应结束后，加冰水淬灭反应，分离出有机相，之后对所述有机相进行后处理，所述后处理的具体过程优选包括：对所述有机相依次进行水洗、除水和浓缩。后处理完毕后，得到酯化的固态式 (I)结构化合物。
在本发明中，所述式(II)结构化合物优选按照以下方法制备得到：邻甲溴苯和锌进行反应，得到式(II)结构化合物。在本发明提供的式(II)结构化合物制备方法中，所述锌优选为锌粉，所述锌粉在使用前优选在进行活化，所述活化的方式具体为：将过量的锌粉加入到稀盐酸溶液中，室温下搅拌至无气泡产生，过滤，洗涤，干燥，得到活化锌粉。其中，所述稀盐酸的浓度优选为2～3mol/L；所述锌粉和稀盐酸的用量比优选为100g：(200～300)mL；所述洗涤的方式优选为依次进行水洗、醇洗和醚洗；所述干燥的方式优选为真空干燥。在本发明中，所述邻甲溴苯和锌的用量比优选为(5～15)g：(10～20) mL，更优选为(9.4～10)g：16mL；所述邻甲溴苯和锌优选在溴化钴、溴化锌和溴苯存在下进行，所述锌、溴化钴、溴化锌和溴苯的用量比优选为(5～15) g：(3～4)g：(3～4)g：(1～2)mL，更优选为(9.4～10)g：(3～3.3)g： (3～3.4)g(1.6～2)mL；所述邻甲溴苯和锌进行反应时使用的溶剂优选为乙腈；所述邻甲溴苯和锌进行反应的温度优选为15～30℃，更优选为25℃；所述邻甲溴苯和锌进行反应的时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
在本发明中，所述式(I)结构化合物和式(II)结构化合物优选按照摩尔比1：(1～1.1)进行反应。
在本发明中，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在催化剂存在下进行反应。其中，所述催化剂优选包括钯类催化剂和/或镍类催化剂；所述钯类催化剂包括但不限于钯碳催化剂、氯化钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或多种，优选包括Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或多种；所述镍类催化剂包括但不限于NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)和 NiCl2(PPh3)2中的一种或多种，优选为NiCl2(dppe)；所述式(I)结构化合物、式(II)结构化合物和催化剂的摩尔比优选为1：(1～1.1)：(0.001～0.1)。在本发明中，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物优选在催化剂及配体存在下进行反应。其中，所述配体包括不含羟基的含磷类配体；所述不含羟基的含磷类配体包括但不限于PPh3、BINAP、Xphos、DPPF、DPPE和DPPP 中的一种或多种。在本发明中，当催化剂为钯类催化剂时，优选以PPh3和/ 或BINAP作为配体；当催化剂为镍类催化剂时，优选以DPPF和/或DPPE作为配体。在本发明中，所述催化剂和所述配体的摩尔比优选为(0.001～0.1)： (0～0.2)，更优选为(0.003～0.05)：(0.006～0.1)。在本发明中，式(I) 结构化合物、式(II)结构化合物、催化剂和配体的摩尔比优选为1：(1～1.1)： (0.001～0.1)：(0～0.2)；当催化剂为钯类催化剂时，式(I)结构化合物、式(II)结构化合物、催化剂和配体的摩尔比优选为1：1.05：(0.003～0.005)：(0.006～0.01)；当催化剂为镍类催化剂时，式(I)结构化合物、式(II)结构化合物、催化剂和配体的摩尔比优选为1：1.1：(0.01～0.05)：(0.02～0.1)。
在本发明中，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在溶剂中进行反应。其中，所述溶剂为非质子溶剂，包括但不限于甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
在本发明中，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物优选按照如下操作进行反应：
首先将式(I)结构化合物、溶剂、催化剂和配体混合。其中，所述混合的具体过程可以为：先将式(I)结构化合物、溶剂、催化剂和配体混合，之后在保护气体气氛下对混合体系进行冷却，所述保护气体优选为氮气，所述冷却的温度优选为0～5℃；也可以为：先将溶剂、催化剂和配体混合，在保护气体气氛下搅拌，之后再将其与式(I)结构化合物混合。之后，在上述混合得到的混合体系中加入含式(II)结构化合物的溶液。其中，所述加入的方式优选为滴加；所述滴加的时间优选为20～30min。所述含式(I)结构化合物的溶液加完后，搅拌反应。其中，所述反应的温度优选为0～100℃，具体可为0 ℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、 60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃；所述反应的时间优选为1～24h，具体可为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、 11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、 23h或24h。反应结束后，对产物进行后处理，具体过程优选包括：产物先进行过滤，之后对过滤得到的滤液浓缩后结晶。后处理完毕后，得到固态的(E) -2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯。
本发明以汇聚式的合成路线替代现有技术中直线型合成路线，通过将式 (I)结构的化合物与式(II)结构的化合物在催化剂的作用下，得到(E)-2- 甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯。该路线不仅反应原料廉价易得，可大幅降低生产成本；而且合成路线短，工艺简单；同时在原料的制备过程无剧毒物质的使用，降低了对人员及环境的危害，符合绿色环保化工发展要求。实验结果表明：本发明提供的制备方法可有效减少了副产物的生成，提高了产物(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的收率，产物收率≥65％，纯度＞95％。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
本发明下述实施例涉及的(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的HPLC(高效液相色谱)检测的仪器和条件为：仪器型号：waters e2695型高效液相色谱仪；流动相：乙腈：甲醇：水(V/V)＝55：25:20为流动相；色谱柱：C18柱；检测器：紫外检测器。
实施例1
1)、2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(式I化合物，X为-Cl)的制备
在干燥的原地烧瓶中，加入50g(0.599mol)甲氧基胺盐酸盐，500毫升二氯甲烷，105.7g(1.26mol)碳酸氢钠，搅拌均匀后，滴加73.4g(0.599mol) 草酰氯单甲酯，滴加完毕后，所得反应混合物在室温继续反应2小时，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩得甲氧氨基乙醛酸甲酯。之后向减压浓缩得到的甲氧氨基乙醛酸甲酯中加入400毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和100.8g(0.66mol)三氯氧磷，所得混合物加热至120℃反应5 小时，减压浓缩回收溶剂后，向残留物中加入冰水与乙酸乙酯的混合物，分出有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色固体82.0克，收率： 91.0％，纯度>97％，1H-NMR(CDCl3,500MHz)：3.71(s，3H)；3.82(s,3H)。
2)、2-溴-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(式I化合物，X为-Br)的制备
向50g(0.38mol)甲氧氨基乙醛酸甲酯中加入250毫升DMF和129g (0.45mol)三溴氧磷，所得混合物加热至120℃反应4小时，减压浓缩回收溶剂后，向残留物中加入冰水与乙酸乙酯的混合物，分出有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色固体67.1克，收率：92.0％，纯度>97％，1H-NMR(CDCl3,500MHz)：3.73(s，3H)；3.85(s,3H)。
3)、2-碘-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(式I化合物，X为-I)的制备
向15.1g(0.1mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯中加入250毫升1,4-二氧六环和30g(0.2mol)碘化钠，所得混合物加热至110℃反应24小时，减压浓缩回收溶剂后，向残留物中加入冰水与乙酸乙酯的混合物，分出有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色固体18.2克，收率：75.0％，纯度>95％，1H-NMR(CDCl3,500MHz)：3.68(s，3H)；3.79(s,3H)。
4)、2-三氟甲磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(式I化合物，X为-OTf) 的制备
向50g(0.38mol)甲氧氨基乙醛酸甲酯中加入250毫升二氯甲烷和60.0g(0.76mol)吡啶，所得混合物冷却至0℃后，滴加123g(0.43mol)三氟甲磺酸酐，所得混合物升至室温并在该温度下反应3小时，加入冰水，分出有机相，有机相经过三次水洗后无水硫酸钠干燥后浓缩得油状物100.7克，收率： 100.0％，纯度>93％，1H-NMR(CDCl3,500MHz)：3.65(s，3H)；3.85(s, 3H)。
5)、2-对甲苯磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(式I化合物，X为-OTs) 的制备
参照4)中的方法，以对甲苯磺酰氯替代三氟甲磺酸酐，可制备得到2- 对甲苯磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，收率：90％，纯度>95％，1H-NMR (CDCl3,500MHz)：2.35(s，3H)；3.68(s，3H)；3.87(s,3H)；7.38 (d，2H)；7.76(d，2H)。
实施例2
锌试剂(式II化合物溶液)的制备
取锌粉100克，加入3mol/L盐酸300mL，在室温下搅拌浸泡洗涤至无气泡产生(此时锌粉颜色变亮)，抽滤，水洗至中性，在有无水乙醇洗涤三次，异丙醚洗涤三次，在真空下干燥，得到活化锌粉。
在干燥的圆底烧瓶中加入200毫升干燥的乙腈，3.3克溴化钴，3.4克溴化锌，1.6毫升溴苯，9.4克新活化的锌粉。所得混合物在室温搅拌15分钟后，加入16毫升邻甲基溴苯，所得混合物在室温反应2小时，气相色谱检测原料消耗完全，锌试剂产品收率达到95％。所得锌试剂溶液直接用于下一步反应。
锌试剂产品收率鉴定方法：准确取一定量的反应液，加入冰水淬灭反应，然后通过气相色谱测定所产生的甲苯的含量即为锌试剂的含量。
实施例3
在干燥的圆底烧瓶中加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯， 200mL干燥的四氢呋喃，0.75g(0.65mmol)四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)，在氮气保护下冷却至0℃，按照2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至室温并在该温度下搅拌反应5小时，过滤，滤液浓缩后结晶得21.5g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：80％，HPLC(高效液相色谱)纯度>97％，且HPLC保留时间与标准品一致。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.05(m,4H),4.03(s,3H),3.84(s, 3H),2.19(s,3H)。
实施例4
在干燥的圆底烧瓶中加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯， 200mL干燥的四氢呋喃，0.45g(0.39mmol)四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4) 和BINAP 0.49g(0.78mmol)，在氮气保护下搅拌冷却至0℃，按照2-氯-2- 甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至室温并在该温度下搅拌反应3小时，过滤，滤液浓缩后结晶得24.5g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：91.0％，HPLC纯度>97％。
实施例5
在干燥的圆底烧瓶中加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯， 200mL干燥的四氢呋喃，0.75g(0.65mmol)四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)，在氮气保护下冷却至0℃，按照2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至30℃并在该温度下搅拌反应3小时，过滤，滤液浓缩后结晶得21.3g类白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：79.1％，HPLC纯度>95％。
实施例6
在干燥的圆底烧瓶中加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯， 200mL干燥的四氢呋喃，0.59g(0.65mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，在氮气保护下冷却至0℃，按照2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至室温并在该温度下搅拌反应5小时，过滤，滤液浓缩后结晶得21.1g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：78.5％，HPLC纯度>96％。
实施例7
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的四氢呋喃，1.37g(1.3mmol)钯负载量为10wt％的钯碳和1.6g(2.6mmol)BINAP，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至60℃搅拌反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩后结晶得17.5g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：65.0％，HPLC纯度>95％。
实施例8
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，0.69g(1.3 mmol)NiCl2(DPPE)和1.6g(2.6mmol)BINAP，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至80℃搅拌反应10小时，减压浓缩回收溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩后结晶得18.0g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：66.9％， HPLC纯度>95％。
实施例9
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基乙酰胺，0.69g(1.3 mmol)NiCl2(DPPE)和1.04g(2.6mmol)DPPE，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入20g(0.13mol)2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照2-氯-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至80℃搅拌反应10小时，减压浓缩回收溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩后结晶得21.5g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：80.0％， HPLC纯度>95％。
实施例10
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基乙酰胺，0.69g(1.3 mmol)NiCl2(DPPE)和1.04g(2.6mmol)DPPE，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入31.6g(0.13mol)2-碘-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照2-碘-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至30℃搅拌反应10小时，减压浓缩回收溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩后结晶得22.9g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：85.0％， HPLC纯度>95％，且HPLC保留时间与标准品一致。1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm):7.38-7.05(m,4H),4.03(s,3H),3.84(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例11
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基乙酰胺，0.69g(1.3 mmol)NiCl2(DPPE)和1.04g(2.6mmol)DPPE，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入25.4g(0.13mol)2-溴-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照2-溴-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至60℃搅拌反应6小时，减压浓缩回收溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩后结晶得22.3g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：83.0％， HPLC纯度>95％，且HPLC保留时间与标准品一致。1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm):7.38-7.05(m,4H),4.02(s,3H),3.83(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例12
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基乙酰胺，0.75g (0.65mmol)四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入34.3g(0.13mol)2-三氟甲磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照2-三氟甲磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至30℃搅拌反应12小时，减压浓缩回收溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩后结晶得23.9g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：89.0％，HPLC纯度>95％，且HPLC保留时间与标准品一致。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.05(m,4H),4.03(s,3H),3.84(s, 3H),2.19(s,3H)。
实施例13
在干燥的圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基乙酰胺，0.75g (0.65mmol)四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)，在氮气保护下搅拌30分钟后，加入37.3g(0.13mol)2-对甲苯磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，然后按照 2-对甲苯磺酰酯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和式II化合物摩尔比1:1.1缓慢滴加新制备的实施例2锌试剂的溶液，约20分钟滴完，滴加完毕后，所得混合物升至50℃搅拌反应10小时，减压浓缩回收溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩后结晶得22.4g白色固体(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯，收率：83.3％，HPLC纯度>95％，且HPLC保留时间与标准品一致。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.05(m,4H),4.03(s,3H), 3.84(s,3H),2.19(s,3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂存在下，式(I)结构化合物和式(II)结构化合物在溶剂中进行反应，得到(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯；
式(I)中，X为-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或-OTf。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括钯类催化剂和/或镍类催化剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在催化剂及配体存在下进行；所述配体包括不含羟基的含磷类配体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述钯类催化剂包括钯碳催化剂、氯化钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或多种；
所述镍类催化剂包括NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)和NiCl2(PPh3)2中的一种或多种；
所述不含羟基的含磷类配体包括PPh3、BINAP、Xphos、DPPF、DPPE和DPPP中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当催化剂为钯类催化剂时，以PPh3和/或BINAP作为配体；
当催化剂为镍类催化剂时，以DPPF和/或DPPE作为配体。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构化合物和式(II)结构化合物的摩尔比为1：(1～1.1)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～24h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构化合物按照以下方法制备得到：
甲氧胺和草酰氯单甲酯进行反应，得到甲氧氨基乙醛酸甲酯；之后，所述甲氧氨基乙醛酸甲酯进行卤化或酯化，得到式(I)结构化合物；
所述甲氧氨基乙醛酸甲酯具有式(III)所示结构：
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)结构化合物按照以下方法制备得到：
邻甲溴苯和锌进行反应，得到式(II)结构化合物。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185342A (en) * 1989-05-17 1993-02-09 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Alkoxyiminoacetamide derivatives and their use as fungicides
CN1139919A (zh) * 1994-01-27 1997-01-08 希巴-盖吉股份公司 经钯催化的交叉偶联反应制备芳基乙酸酯的方法
WO1999067209A1 (en) * 1998-06-20 1999-12-29 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Hydroximic acid derivatives, process for their preparation and intermediates therefor
CN106349233A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4‑二苯基‑4h‑1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185342A (en) * 1989-05-17 1993-02-09 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Alkoxyiminoacetamide derivatives and their use as fungicides
CN1139919A (zh) * 1994-01-27 1997-01-08 希巴-盖吉股份公司 经钯催化的交叉偶联反应制备芳基乙酸酯的方法
WO1999067209A1 (en) * 1998-06-20 1999-12-29 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Hydroximic acid derivatives, process for their preparation and intermediates therefor
CN106349233A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4‑二苯基‑4h‑1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBRA D.DOLLIVER等: "Stereospecific Suzuki, Sonogashira, and Negishi Coupling Reactions of N-Alkoxyimidoyl Iodides and Bromides", 《J.ORG.CHEM.》 *
唐除痴: "《不对称反应中的有机磷试剂》", 31 October 2012, 南开大学出版社 *
李焰 等: "新型杀菌剂醚菌酯的合成研究", 《湖北大学学报》 *

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