CN108245536A - 替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片及其制备方法 - Google Patents

替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药生物工程技术领域，具体涉及替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片。第一片层为包含作为活性成分的替诺福韦或其药学可接受的盐、以及药学可接受的赋形剂，第二片层包括作为活性成分的红色诺卡氏菌细胞壁骨架、以及药学可接受的赋形剂，本发明具有很强的稳定性和溶出性。

Description

替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药生物工程技术领域，具体涉及替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片及其制备方法。
背景技术
替诺福韦(tenofovirdisoproxil，Viread)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。替诺福韦与食物同服时生物利用度可增大约40％。
红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)的组分霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等，用于各种肿瘤引起的胸水、腹水的控制，也可用于肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食道癌的辅助治疗。
本领域技术人员知道，对药物制剂溶出度的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效。同一药物制剂制备方法不同，其药物的溶出度可能差异显著，从而使其生物利用度也可能有差异显著。现有治疗乙肝病毒药物的稳定性和溶出性较差，降低药物疗效。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，用于治疗乙肝病毒，具有很强的稳定性和溶出性，药效强。
本发明目的之二是提供一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂的制备方法。
本发明技术方案是：
方案一
一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，第一片层为包含作为活性成分的替诺福韦或其药学可接受的盐、以及药学可接受的赋形剂，第二片层包括作为活性成分的红色诺卡氏菌细胞壁骨架、以及药学可接受的赋形剂。
其中，所述替诺福韦或其药学可接受的盐与红色诺卡氏菌细胞壁骨架的重量份比为1000∶1～5。
其中，包含的所述替诺福韦或其药学可接受的盐的含量为200～400mg；包含的所述红色诺卡氏菌细胞壁骨架含量为0.1～1mg。
其中，所述药学可接受的盐包括富马酸替诺福韦二吡呋酯、酒石酸替诺福韦、积雪草酸中的一种或两种及其以上的混合物。
其中，所述药学可接受的赋形剂包含以下组分，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、海藻糖、甘氨酸、羧甲基淀粉钠。
方案二
一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂的制备方法，包括以下步骤，
步骤一：制备替诺福韦混合颗粒
(1)过筛：称取替诺福韦或其药学可接受的盐、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过80～120目筛；
(2)混合：将羟丙甲基纤维素，与纯化水搅匀制成1～5％的羟丙甲基纤维素混合浆：
(3)将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素用等量递加法混合均匀，并加入替诺福韦或其药学可接受的盐混合，加入(2)中的羟丙甲基纤维素混合浆，粘合制成软材，过20～30目筛网制粒，在55～65℃下干燥1h～3h得干颗粒；
(4)将干颗粒过15～25目筛进行整粒，得到整粒颗粒，
(5)将整粒颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，得替诺福韦混合颗粒。
步骤二：制备红色诺卡氏菌细胞壁骨架
(1)将红色诺卡氏菌细胞壁骨架加适量蒸馏水，采用超声波技术使药物充分分散在介质中，加入海藻糖和甘氨酸，混匀，得红色诺卡氏菌细胞壁骨架浆；
(2)将红色诺卡氏菌细胞壁骨架浆在搅拌下加入羧甲基纤维素钠与羟丙甲基纤维素，适当稀释至成含固体成分量约为45-55％的混合浆，制成软材，过20～30目筛网制粒，干燥得红色诺卡氏菌细胞壁骨架颗粒；
步骤三：
将替诺福韦混合颗粒置于双层压片机第一层加料斗中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架颗粒置于双层压片机第二层加料斗中，压制薄膜包衣，即得替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片剂。
本发明的有益效果如下：
本发明将替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架制成双层片剂，加之添加的辅料，羟丙甲基纤维素、微晶纤维素等影响药物的溶出度，本发明添加的崩解剂羧甲基淀粉钠为内加，提高了稳定性和溶出性。本发明替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁结合，替诺福韦抑制乙肝病毒逆转录酶活性，抑制生长。红色诺卡氏菌细胞壁识别和破坏乙肝病毒感染的靶细胞，清除肝炎病毒，本发明从乙肝病毒生长繁殖的抑制和乙肝病毒的清除两方面，从而提高抗乙肝病毒的能力。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，第一片层为包含作为活性成分的替诺福韦或其药学可接受的盐、以及药学可接受的赋形剂，第二片层包括作为活性成分的红色诺卡氏菌细胞壁骨架、以及药学可接受的赋形剂。
进一步的，所述替诺福韦或其药学可接受的盐与红色诺卡氏菌细胞壁骨架的重量份比为1000∶1～5。
更进一步的，包含的所述替诺福韦或其药学可接受的盐的含量为200～400mg；包含的所述红色诺卡氏菌细胞壁骨架含量为0.1～1mg。
进一步的，所述药学可接受的盐包括富马酸替诺福韦二吡呋酯、酒石酸替诺福韦、积雪草酸中的一种或两种及其以上的混合物。
所述药学可接受的赋形剂包含以下组分，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、海藻糖、甘氨酸、羧甲基淀粉钠。优选为富马酸替诺福韦二吡呋酯。
进一步的，替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂的制备方法，
步骤一：制备替诺福韦混合颗粒
(1)过筛：称取替诺福韦或其药学可接受的盐、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过80～120目筛；
(2)混合：将羟丙甲基纤维素，与纯化水搅匀制成1～5％的羟丙甲基纤维素混合浆：
(3)将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素用等量递加法混合均匀，并加入替诺福韦或其药学可接受的盐混合，加入(2)中的羟丙甲基纤维素混合浆，粘合制成软材，过20～30目筛网制粒，在55～65℃下干燥1h～3h得干颗粒；
(4)将干颗粒过15～25目筛进行整粒，得到整粒颗粒，
(5)将整粒颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，得替诺福韦混合颗粒。
步骤二：制备红色诺卡氏菌细胞壁骨架
(1)将红色诺卡氏菌细胞壁骨架加适量蒸馏水，采用超声波技术使药物充分分散在介质中，加入海藻糖和甘氨酸，混匀，得红色诺卡氏菌细胞壁骨架浆；
(2)将红色诺卡氏菌细胞壁骨架浆在搅拌下加入羧甲基纤维素钠与羟丙甲基纤维素，适当稀释至成含固体成分量约为45-55％的混合浆，制成软材，过20～30目筛网制粒，干燥得红色诺卡氏菌细胞壁骨架颗粒；
步骤三：
将替诺福韦混合颗粒置于双层压片机第一层加料斗中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架颗粒置于双层压片机第二层加料斗中，压制后薄膜包衣，即得替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片剂。
本发明双层片制剂用于治疗乙型肝炎。
下面结合对本发明提供的具体实施方式作详细说明：
实施例1：
替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，包括以下重量份的组分，
第一片层含有以下重量份的组分，
富马酸替诺福韦二吡呋酯200g，微晶纤维素200g，羧甲基淀粉钠20g，羟丙甲基纤维素10g，硬脂酸镁3.8g,
第二片层含有以下重量的组分，
红色诺卡氏菌细胞壁骨架0.0005g，海藻糖6g，甘氨酸6g，羧甲基淀粉钠50g，硬脂酸镁0.6g，羟丙甲基纤维素10g。
制备方法如下，
(1)称取上述重量份的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过100目筛；
(2)称取羟丙甲基纤维素，加入纯化水(质量比2∶98)搅匀制成上述重量份2％的羟丙甲基纤维素混合浆：
(3)将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素用等量递加法混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合。
(4)再加入已配制制好的2％的羟丙甲基纤维素混合浆作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55℃干燥得干颗粒。
(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。
(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得富马酸替诺福韦二吡呋酯混合粒。
(7)将配方量的红色诺卡氏菌细胞壁骨架加适量蒸馏水，采用超声波技术使药物充分分散在介质中，加入配方量海藻糖和甘氨酸，混匀，得N-CWS浆。
(8)将N-CWS浆在搅拌下加入羧甲基纤维素钠与羟丙甲基纤维素，适当稀释至成含固体成分量约为45％的混合浆，制成软材，过24目筛网制粒，干燥得红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)颗粒。
(9)将富马酸替诺福韦二吡呋酯混合粒置于双层压片机第一层加料斗中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)颗粒置于双层压片机第二层加料斗中，调节两层压力及片重，压制1000片双层片素片，素片薄膜包衣，增重2％，即得替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片剂。
实施例2：
替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，包括以下重量份的组分，
第一片层含有以下重量的组分，
富马酸替诺福韦二吡呋酯350g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，羟丙甲基纤维素15g，硬脂酸镁3.6g。
第二片层含有以下重量份的组分，
红色诺卡氏菌细胞壁骨架0.001g，海藻糖8g，甘氨酸4g，羧甲基淀粉钠50g，硬脂酸镁0.7g，羟丙甲基纤维素5g。
制备方法如下，
(1)称取上述重量份富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过100目筛；
(2)称取羟丙甲基纤维素，加入纯化水(质量比2∶98)搅匀制成上述重量比为2％的羟丙甲基纤维素混合浆：
(3)将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素用等量递加法混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合。
(4)再加入已配制制好的2％的羟丙甲基纤维素混合浆作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱60℃干燥得干颗粒。
(5)将干颗粒过15目筛进行整粒。
(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得富马酸替诺福韦二吡呋酯混合粒。
(7)将配方量的红色诺卡氏菌细胞壁骨架加适量蒸馏水，采用超声波技术使药物充分分散在介质中，加入配方量海藻糖和甘氨酸，混匀，得N-CWS浆。
(8)将N-CWS浆在搅拌下加入羧甲基纤维素钠与羟丙甲基纤维素，适当稀释至成含固体成分量约为45-55％的混合浆，制成软材，过24目筛网制粒，干燥得红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)颗粒。
(9)将富马酸替诺福韦二吡呋酯混合粒置于双层压片机第一层加料斗中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)颗粒置于双层压片机第二层加料斗中，调节两层压力及片重，压制1000片双层片素片，素片薄膜包衣，增重2.5％，即得替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片剂。
实施例3：
替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，包括以下重量份的组分，
第一片层含有以下重量的组分，
富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，微晶纤维素100g，羧甲基淀粉钠20g，羟丙甲基纤维素10g，硬脂酸镁3.8g。
第二片层含有以下重量的组分，
红色诺卡氏菌细胞壁骨架0.001g，海藻糖7g，甘氨酸7g，羧甲基淀粉钠50g，硬脂酸镁0.9g，羟丙甲基纤维素10g。
制备方法如下，
(1)称取上述重量份的富马酸替诺福韦二吡呋酯微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过100目筛；
(2)称取羟丙甲基纤维素，加入纯化水(质量比2：98)搅匀制成上述重量份2％的羟丙甲基纤维素混合浆：
(3)将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素用等量递加法混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合。
(4)再加入已配制制好的2％的羟丙甲基纤维素混合浆作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过30目筛网制粒。置于烘箱65℃干燥得干颗粒。
(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。
(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得富马酸替诺福韦二吡呋酯混合粒。
(7)将配方量的红色诺卡氏菌细胞壁骨架加适量蒸馏水，采用超声波技术使药物充分分散在介质中，加入配方量海藻糖和甘氨酸，混匀，得N-CWS浆。
(8)将N-CWS浆在搅拌下加入羧甲基纤维素钠与羟丙甲基纤维素，适当稀释至成含固体成分量约为45-55％的混合浆，制成软材，过24目筛网制粒，干燥得红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)颗粒。
(9)将富马酸替诺福韦二吡呋酯混合粒置于双层压片机第一层加料斗中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架(N-CWS)颗粒置于双层压片机第二层加料斗中，调节两层压力及片重，压制1000片双层片素片。素片薄膜包衣，增重3％，即得替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片剂。
实验数据分析：
稳定性试验数据分析
取实施例3配方及方法制得的替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片，和普通替诺福韦片、红色诺卡氏菌片，置30℃±2℃、相对湿度65％±5％条件下放置3个月，分别于第0、1、2、3个月时取样检测，以替诺福韦单酯、替诺福韦总杂质的含量、替诺福韦、红色诺卡氏菌骨架含量为指标，比较两者的加速稳定性。
另取由实施例3配方及方法制得的替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片和普通替诺福韦片、红色诺卡氏菌片，置25℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下6个月，分别于第0、1、2、3、6个月时取样检测，比较两者的长期稳定性。
表1：加速稳定性测定结果
由上表可知，在经过1个月、2个月、3个月之后双层面的有效成分含量下降的不显著，依然保持较高的含量，有效成分含量均高于普通片的含量，其他杂质含量均少于普通片含量，因此本发明产品的加速稳定性强于普通片。
表2：长期稳定性测定结果
由上表可知，在经过3个月、6个月之后双层面的有效成分含量下降的不显著，依然保持较高的含量，有效成分含量均高于普通片的含量，其他杂质含量均少于普通片含量，因此本发明产品的长期稳定性强于普通片。
联合用药的药理实验：
将长满HepG2.2.15细胞的培养瓶用0.06％胰蛋白酶-EDTA消化2-3min，弃消化液，加培养液轻轻吹打,将细胞配制成1×104/ml种于细胞培养板中,24孔板1ml/孔，于37℃，5％CO2培养48h，贴壁后用于实验。
红色诺卡氏菌骨架片、富马酸替诺福韦片分别用培养基配成1.25、5、20μg/mL3种浓度，将本发明实施例3制得的双层片配成混合药液1.26，5.05，20.20μg/mL,分别加于24孔板,1ml/孔,每种浓度3孔,另设正常对照,培养于37℃,5％CO2培养箱内，每4天收取培养液，并换加原浓度药液继续培养，将收集的培养液-20℃冻存，于第12天收集完培养液，即进行HBsAg和HBeAg放射免疫测定，将第4、8、12天收集的培养液同时测定,用γ计数器测定每孔药液cpm值，实验重复3次。
计算公式:
药物对抗原抑制百分率(％)＝细胞对照cpm-给药组cpm/细胞对照cpm-空白对照cpm×100％。
表3：药物对抗原抑制百分率结果
由上表可知，本发明实施例3制得的混合药液对抗原的抑制率均高于红色诺卡氏菌骨架、富马酸替诺福韦，也均高于红色诺卡氏菌骨架、富马酸替诺福韦的总和。因此，经过本发明的创造性研究，在治疗乙肝炎效果上得到了增强。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，其特征在于：第一片层为包含作为活性成分的替诺福韦或其药学可接受的盐、以及药学可接受的赋形剂，第二片层包括作为活性成分的红色诺卡氏菌细胞壁骨架、以及药学可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，其特征在于：所述替诺福韦或其药学可接受的盐与红色诺卡氏菌细胞壁骨架的重量份比为1000∶1～5。
3.根据权利要求1或2所述的替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片，其特征在于：包含的所述替诺福韦或其药学可接受的盐的含量为200～400mg；包含的所述红色诺卡氏菌细胞壁骨架含量为0.1～1mg。
4.根据权利要求1或2所述的替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片，其特征在于：所述药学可接受的盐包括富马酸替诺福韦二吡呋酯、酒石酸替诺福韦、积雪草酸中的一种或两种及其以上的混合物。
5.根据权利要求2或3所述的替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，其特征在于：所述药学可接受的赋形剂包含以下组分，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、海藻糖、甘氨酸。
6.一种替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂的制备方法，其特征在于：步骤一：制备替诺福韦混合颗粒
(1)过筛：称取替诺福韦或其药学可接受的盐、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过80～120目筛；
(2)混合：将羟丙甲基纤维素，与纯化水搅匀制成1～5％的羟丙甲基纤维素混合浆；
(3)将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素用等量递加法混合均匀，并加入替诺福韦或其药学可接受的盐混合，加入（2）中的羟丙甲基纤维素混合浆，粘合制成软材，过20～30目筛网制粒，在55～65℃下干燥1h～3h得干颗粒；
(4)将干颗粒过15～25目筛进行整粒，得到整粒颗粒，
(5)将整粒颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，得替诺福韦混合颗粒；
步骤二：制备红色诺卡氏菌细胞壁骨架
(1)将红色诺卡氏菌细胞壁骨架加适量蒸馏水，采用超声波技术使药物充分分散在介质中，加入海藻糖和甘氨酸，混匀，得红色诺卡氏菌细胞壁骨架浆；
(2)将红色诺卡氏菌细胞壁骨架浆在搅拌下加入羧甲基纤维素钠与羟丙甲基纤维素，适当稀释至成含固体成分量约为45-55%的混合浆，制成软材，过20～30目筛网制粒，干燥得红色诺卡氏菌细胞壁骨架颗粒；
步骤三：
将替诺福韦混合颗粒置于双层压片机第一层加料斗中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架颗粒置于双层压片机第二层加料斗中，压制薄膜包衣，即得替诺福韦-红色诺卡氏菌双层片剂。
7.根据权利要求1或2任意一项所述的替诺福韦与红色诺卡氏菌细胞壁骨架双层片剂，其特征在于：用于治疗乙型肝炎。
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Title
陶俊等: "红色诺卡氏菌细胞壁骨架对小鼠急性肝损伤的保护作用", 《中华肝脏病杂志》 *

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