CN108245513A - 烟酰胺在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途 - Google Patents

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杨叶萍
郭诗哲
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Abstract

本发明属化合物领域，涉及化合物烟酰胺(NAM)的新的药用用途，具体涉及烟酰胺在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途。本发明通过NAM干预二型糖尿病模型鼠的实验证明其对糖尿病肾脏存在明显的保护作用，可以减轻糖尿病小鼠肾脏的纤维化、减轻炎症、降低氧化应激，并且该种保护作用不依赖于其降血糖、改善体重实现。进一步，所述的烟酰胺可用于制备防治糖尿病肾病及血压调控药物。本发明为寻找临床防治糖尿病肾病、改善肾脏病变提供了新的靶点与思路，也进一步验证改善肾脏的氧化应激在糖尿病肾病防治中的重要作用。

Description

烟酰胺在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途
技术领域
本发明属化合物领域，涉及化合物烟酰胺(nicotinamide，NAM)的新的药用用途，具体涉及烟酰胺(nicotinamide，NAM)在在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途。
背景技术
资料显示，糖尿病是目前影响健康的主要的慢性非传染性疾病之一，目前在我国成人中2型糖尿病的患病率已经高达11.6％。研究显示，长期的高血糖会导致大血管及微血管并发症，包括心脑血管疾病、周围神经病变、视网膜病变及肾脏病变等，其中糖尿病肾病是主要并发症之一。据统计，目前在欧美国家，糖尿病肾病是导致尿毒症的首位原因，在我国是导致尿毒症的第二位原因，该疾患不仅严重影响患者的健康和生活质量，而且给家庭及社会带来沉重的经济负担。
目前，临床上针对糖尿病肾病的防治措施有限，经临床研究证实能延缓其发生和发展的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，然而实践显示，ACEI与ARB只对部分患者有效，而且对于糖尿病肾病3期以上的患者往往不能逆转其病变，因此，临床实践中亟需寻找新的有效防治糖尿病肾病的药物。
研究公开了烟酰胺(nicotinamide,NAM)是维生素B3的氨基化合物形式，可以在体内合成，或者从食物中摄取；在体内，NAM可以转化为NAD或者NADP，也是NAD和NADP的代谢产物；在细胞内，NAD和NADP主要被还原为NADH及NADPH，后两者是细胞内重要的抗氧化成分；NAD，NADP，NADH和NADPH共同作为氢化物的受体和供体，在细胞的能量代谢中起着关键的作用。近年来的基础与临床研究证实，氧化应激损伤是糖尿病肾病的主要发病机制之一，有研究利用转基因技术在肾脏过表达抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)或过氧化氢酶(catalase)，可改善糖尿病肾脏损伤。
迄今，国内外尚未见关于NAM在保护糖尿病肾病以及调控血压中的作用的相关报道。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供烟酰胺(nicotinamide，NAM)的新的药用用途，具体涉及烟酰胺(nicotinamide，NAM)在在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途。
本发明基于烟酰胺(nicotinamide，NAM)为维生素B3的氨基化合物形式，其在细胞内被转化为NAD和NADP，经还原反应生成NADH以及NADPH，NADH/NADPH是胞内主要的还原当量，是抗氧化的主要组分，本发明通过动物实验，证实了烟酰胺(NAM)能改善糖尿病小鼠肾脏损害并降低小鼠血压。
本发明进行了体内实验：采用DBA/2 Ins2-Akita糖尿病小鼠模型，给予每日腹腔注射NAM或生理盐水，共6周，留取部分肾脏组织固定后进行电镜与光镜的形态学观察，留取尿液检测尿白蛋白/肌酐；通过小鼠血压仪测量各组小鼠收缩压/舒张压的情况，结果显示，与生理盐水组的WT-Akita小鼠相比，NAM可以显著降低糖尿病小鼠的尿白蛋白/肌酐比值，改善肾小球和肾小管区域的电镜超微结构的改变，结果证实NAM具有显著的肾脏保护作用；与生理盐水组的WT-Akita小鼠相比，NAM可以降低糖尿病小鼠的收缩压和舒张压，结果证实NAM有显著的降低循环血压的作用。
本发明中所采用的实验动物和材料，其中：
Ins2-Akita(J007562`)及同笼出生的WT-Akita小鼠购自JAX LAX；NAM购自SigmaCorp.(N0636-100G)。小鼠尿白蛋白检测试剂盒购自Bethyl laboratories(E99-134,Montgomery,Texas)，肌酐检测试剂盒是来自Exocell,philadelophia(19103,PA,USA)，硝酸盐检测试剂盒来自Cayman Chemical(78001，Michigan，USA)。Trizol RNA提取液(美国Invitrogen公司)，RNA逆转录试剂盒(日本Toyobo公司)，实时PCR Master Mix(美国Roche公司)。
更具体的，本发明的目的通过下述方法和步骤实现，
1)生理盐水或NAMIns2-Akita干预实验小鼠
Ins2-Akita小鼠随机分为生理盐水组和NAM治疗组，同时，同窝出生的WT-Akita小鼠腹腔注射生理盐水作为野生对照组，共干预6周；‘’
2)测量小鼠血压
利用尾压法测量小鼠血压，通过小鼠尾部的传感器，检测充气、放气对尾动脉进行加压和释压的变化，同时检测血流信号，得出血压值；
3、检测小鼠尿白蛋白/肌酐比值
收集小鼠24h尿液标本，通过Elisa和化学发光法分别检测尿白蛋白和肌酐，计算出二者的比值；
4、检测小鼠尿硝酸盐含量
通过紫外光吸收法检测尿中亚硝酸盐、硝酸盐和总硝酸盐含量；
5、观察小鼠肾脏组织的电镜和光镜结构
干预6周后，常规处理小鼠，留取肾皮质，分别放置于10％的戊二醛和4％的多聚甲醛固定，行电镜检查或石蜡包埋，进行HE、PAS、Masson染色观察肾脏基本形态学改变；
6、观察小鼠肾脏组织RAAS系统各组分表达情况
RT-PCR的方法检测肾素、血管紧张素II、血管紧张素1型受体、血管紧张素2型受体、血管紧张素转化酶的表达水平；
试验结果显示，所述的化合物烟酰胺(nicotinamide，NAM)可显著降低糖尿病小鼠的尿白蛋白/肌酐比值，改善肾小球和肾小管区域的电镜超微结构的改变，结果证实NAM具有显著的肾脏保护作用；所述的化合物烟酰胺(nicotinamide，NAM)可降低糖尿病小鼠的收缩压和舒张压，结果证实NAM有显著的降低循环血压的作用。进一步，所述的烟酰胺可用于制备防治糖尿病肾病及血压调控药物。
本发明通过NAM干预二型糖尿病模型鼠的实验证明其对糖尿病肾脏存在明显的保护作用，可以减轻糖尿病小鼠肾脏的纤维化、减轻炎症、降低氧化应激，并且该种保护作用不依赖于其降血糖、改善体重实现。本发明为寻找临床防治糖尿病肾病、改善肾脏病变提供了新的靶点与思路，进一步验证改善肾脏的氧化应激在糖尿病肾病防治中的重要作用。同时本发明有望提供一种新型不依赖于RAAS系统的降低血压的药物。
附图说明：
图1为各组小鼠尿白蛋白/肌酐(Albuminuria/Creatinine,Alb/Cr,mg/g)的比值。
图2为肾小球电镜下的超微结构，其中a、d、g主要是观察肾小球基底膜，b、e、h主要是足细胞的足突，c、f、i主要是内皮细胞窗孔的改变。红色、蓝色和黄色箭头分别指向基底膜、足突以及内皮窗孔。
图3为近端小管与远端小管上皮细胞的电镜结构，其中a、c、e为近段小管上皮细胞，b、d、f为远端小管上皮细胞，黄色箭头指向肿胀的线粒体。
图4肾小球HE、Masson及PAS染色。
图5为各组小鼠收缩压、舒张压和平均动脉压的情况。
图6为各组小鼠尿硝酸盐(nitrate)的含量。
图7:各组RAAS系统组分的表达情况
具体实施方式
本实施例中所采用的实验动物和材料，其中：
Ins2-Akita(J007562`)及同笼出生的WT-Akita小鼠购自JAX LAX；NAM购自SigmaCorp.(N0636-100G)。小鼠尿白蛋白检测试剂盒购自Bethyl laboratories(E99-134,Montgomery,Texas)，肌酐检测试剂盒是来自Exocell,philadelophia(19103,PA,USA)，硝酸盐检测试剂盒来自Cayman Chemical(78001，Michigan，USA)。Trizol RNA提取液(美国Invitrogen公司)，RNA逆转录试剂盒(日本Toyobo公司)，实时PCR Master Mix(美国Roche公司)。
实施例1体内实验
建立动物干预模型：
小鼠喂养：Ins-Akita及同笼出生的WT-Akita小鼠均以SPF级别饲养于室温22℃，相对湿度55％的动物房，喂饲啮齿类动物普通饲料，自由进食及饮水；
小鼠干预：适应性饲养2周后，将Ins-Akita小鼠随机分为生理盐水干预组(Ins2-Akita+NS组，n＝6，0.1ml/10g体重，腹腔注射)和NAM干预组(Ins2-Akita+NAM组，10mg/Kg/d，n＝12，腹腔注射)；共干预6周；
动物监测：在干预前一周和干预后的每周测定3组小鼠的体重、空腹血糖。处死前一周测量血压(尾压测量仪)，测定收缩压与舒张压,重复3次后取平均值。再干预前2d和处死前2d将老鼠放置于代谢笼，收集24h尿液；
检测尿白蛋白和肌酐：
尿肌酐检测(化学吸光法)：
①尿液标本处理：尿液标本80ul加1600ul的蒸馏水；
②制作测定管、标准管、空白管：
测定管：1.6ml稀释的尿液标本+0.5ml苦味酸溶液+0.5ml 0.75mol/L的氢氧化钠溶液；
标准品：1.6ml 10umol/L的肌酐标准品+0.5ml苦味酸溶液+0.5ml 0.75mol/L的氢氧化钠溶液；
空白管：1.6ml蒸馏水+0.5ml苦味酸溶液+0.5ml 0.75mol/L的氢氧化钠溶液；
③混匀，37度水浴锅10分钟，取出后用流水冷却至室温，510nm波长，用空白管调零，测各管的吸光度；
④计算肌酐浓度：
尿液肌酐＝测定管吸光度/标准管吸光度×标准管浓度(10umol/L)×201尿白蛋白检测(酶连免疫吸附法)：
①加100ul蛋白标准品或者待测样本至酶标板内，室温包被1小时，冲洗4次；
②每孔加入100ul抗白蛋白抗体，室温孵育1小时，冲洗4次；
③每孔加入100ulHRP溶液A，室温孵育30分钟，冲洗4次；
④每孔加入100ulTMB底物，室温孵育30分钟；
⑤每孔加入100ul反应终止液；
⑥450nm波长出测吸光度；
检测尿液硝酸盐含量：
总硝酸盐(nitrate+nitrite)含量测定：
总硝酸盐(nitrate+nitrite)＝(A540-y轴截距)x样品体积x稀释倍数
①将待测尿液用蒸馏水稀释至1:10-1:50
②加80ul蛋白标准品或者待测样本至酶标板内
③每孔加入10ul酶辅助因子的混合剂(No.78001)
④每孔加入10ul三价硝酸盐还原剂(No.78001)，并室温孵育1小时
⑤每孔分别加入50ul的Griess试剂1和试剂2各50ul，室温孵育10分钟
⑥540nm波长出测吸光度；
亚硝酸盐(nitrite)含量测定：
亚硝酸盐(nitrite)＝(A540-y轴截距)x样品体积x稀释倍数
①将待测尿液用蒸馏水稀释至1:10-1:50
②加100ul蛋白标准品或者待测样本至酶标板内
③每孔分别加入50ul的Griess试剂1和试剂2各50ul，室温孵育10分钟
④540nm波长出测吸光度；
三价硝酸盐(nitrate)含量计算：
三价硝酸盐(nitrate)＝总硝酸盐(nitrate+nitrite)－亚硝酸盐(nitrite)
小鼠肾脏组织HE、PAS、Masson染色的观察：
常规处理小鼠死后，取肾皮质部分，放置于4％的多聚甲醛中固定，4度过夜，后进行石蜡包埋，石蜡包埋组织5μm连续切片,贴于APES处理过的载玻片上,60℃于电热恒温干燥箱内烤片6-8h；
按下述步骤HE染色:脱蜡复水:烤片1h,二甲苯I 10min，二甲苯II 10min，无水酒精I 3min，无水酒精II 2min，95％酒精2min，85％酒精2min，70％酒精2min，自来水反复清洗，苏木精染液15min，自来水反复清洗，盐酸酒精分化3秒，自来水反复清洗至细胞核变蓝为止(镜检，伊红2～3秒，95％酒精I 1min，95％酒精II 1min，无水酒精I 1min，无水酒精II1min，滴一滴中性树脂,盖片镜检；
按下述步骤PAS染色：石蜡切片脱蜡复水，二甲苯I 10min，二甲苯II 10min，无水酒精I 3min，无水酒精II 2min，95％酒精2min，85％酒精2min，70％酒精2min，自来水反复清洗，蒸馏水冲洗，70％酒精洗，高碘酸酒精溶液10min，70％酒精冲洗，还原液1min，70％酒精冲洗，无色盐基性品红溶液1-1.5h，苏木素复染液复染细胞核3-5min，1％盐酸酒精分化3秒，自来水反复清洗至细胞核变蓝为止(镜检)，95％酒精I 1min，95％酒精II 1min，无水酒精I 1min，无水酒精II 1min，滴一滴中性树脂,盖片镜检；
按下述步骤Masson染色：石蜡切片脱蜡复水，二甲苯I 10min，二甲苯II 10min，无水酒精I 3min，无水酒精II 2min，95％酒精2min，85％酒精2min，70％酒精2min，自来水反复清洗，蒸馏水冲洗，Masson复合染色液5分钟，0.2％醋酸水溶液冲洗，5％磷钨酸5至10分钟，0.2％醋酸水溶液浸洗2次，95％酒精I 1min，95％酒精II 1min，无水酒精I 1min，无水酒精II 1min，滴一滴中性树脂,盖片镜检
RT-PCR法检测肾脏组织RAAS系统各个组分的表达水平：
Trizol法抽提肾脏组织总RNA，通过Nanodrop检测RNA的浓度以及纯度；
2ugRNA加4ul 5×逆转录试剂，剩余用DEPC水补齐至20ul，震荡混匀后离心，置于逆转录仪器中。25摄氏度10分钟，42摄氏度30分钟，85摄氏度5分钟，4摄氏度保存。20ulPCR反应体系中包含：40ug cDNA、4nm的正向引物、4nm的反向引物、10ulPCR反应mix，其余用水补齐。Holding Stage为50摄氏度2分钟，95摄氏度10分钟。Cycling Stage为95摄氏度15秒，60摄氏度1分钟，循环40次。Melt Curve Stage为95摄氏度15秒，60摄氏度1分钟，95摄氏度30秒，60摄氏度15秒；
引物序列：肾素(Renin)上游引物GGGGTGCTAAAGGAGGAAGT下游引物
GTGATCTGCCAGGAGTCAGT；血管紧张素原(Angiotensinogen)上游引物
CCAAGACCTCCCCTGTGAAT下游引物CACTTCCTGCCTCATTCAGC；血管紧张素1型受体(AT1R)上游引物GCTTGGTGGTGATCGTCATC下游引物GAGGTTGAAACTGACGCTGG；血管紧张素2型受体(AT2R)上游引物GGAGGCCCACACAAATGATC下游引物
GCCAAAGGACCAGCAAAAGA；血管紧张素转化酶(ACEs)上游引物
TCGCTACAACTTCGACTGGT下游引物GAACTGGAACTGCAGCACAA。18s上游引物
CGCCGCTAGAGGTGAAATTCT，下游引物CATTCTTGGCAAATGCTTTCG。基因表达水平以RQ值进行计算；
结果显示：NAM在体内能改善糖尿病小鼠的肾脏病理结构并降低小鼠的收缩压和舒张压，但不依赖于体内的RAAS系统；
本发明的体内实验中选用13周龄的雄性DBA-Ins2 Akita及同笼出生的DBA-WTAkita小鼠，第15周开始干预，共干预6周，结果显示，DBA-Ins2 Akita+NS与DBA-Ins2Akita+NAM组的血糖和体重明显高于DBA-WT Akita小鼠，而肾重/体重比值于野生型没有明显差异，两组糖尿病实验鼠之间的指标无明显的统计学差异；数据以均数±标准误表示，组间差异用单因素方差分析统计，两组之间比较用t检验。
表1是小鼠血糖、体重以及肾重/体重比值的检测结果，其中n＝6。
表1
注：aP<0.05vs WT-Akita。
尿白蛋白/肌酐比值结果提示：糖尿病小鼠尿白蛋白排泄量显著增加，而NAM治疗则可以显著减少尿白蛋白的排泄(如图1所示)；
肾小球超微电镜超微结构结果提示：Ins2-Akita+NS组的糖尿病小鼠存在明显的基底膜厚度增加(2d)、足细胞足突的融合(2e)以及内皮窗孔的融合(2f)。而NAM干预则可显著改善这些病理改变(2g、2h、2i)；
近端小管与远端小管的电镜图提示：糖尿病小鼠，无论是近端小管还是远端小管，都存在线粒体的明显肿胀，线粒体数目也显著减少(3c、3d)，并且，NAM可以显著降低线粒体肿胀和线粒体数目减少的病理情况(3e、3f)；
HE染色的结果提示Ins2-Akita+NS小鼠的肾小球毛细血管攀的结构紊乱，细胞外间质有所增加(4d)，而Ins2-Akita+NAM组的肾小球(4g)与WT-Akita小鼠(4a)几乎一样，表明NAM可以显著改善肾小球的基本结构；
PAS染色主要观察细胞外间质，Ins2-Akita+NS组的肾小球细胞外间质明显增多，形成块状的沉积(4e)，NAM亦可减少细胞外间质的沉积(4h)，进而减轻肾小球的纤维化；
Masson染色特异性的染出细胞外间质中的胶原组分，间接提示肾小球的纤维化，NAM可以减轻细胞外间质中胶原的沉积；
血压测量结果提示：Ins2-Akita+NS糖尿病小鼠的收缩压，舒张压以及平均动脉压与WT-Akita组无差异，而NAM组收缩压显著下降，舒张压和平均动脉压有较前两组下降的趋势(如图5所示)；
尿液硝酸盐含量测定显示：糖尿病组小鼠尿液中的三价硝酸盐水平和总硝酸盐水平降低，NAM组与糖尿组无统计学差异，提示NAM对糖尿病小鼠的血压下降作用不依赖于NO产生的增多；
PCR结果提示：与WT-Akita相比，Ins2-Akita+NS的肾素、血管紧张素、血管紧张素1型受体、血管紧张素转化酶的水平没有升高，NAM也对以上指标没有影响，提示NAM对糖尿病小鼠的血压下降左右并不依赖于RAAS系统。
本发明经DBA/2 Ins2-Akita糖尿病小鼠模型体内实验，结果显示，与生理盐水组的WT-Akita小鼠相比，NAM显著降低糖尿病小鼠的尿白蛋白/肌酐比值，改善肾小球和肾小管区域的电镜超微结构的改变，结果证实NAM具有显著的肾脏保护作用；与生理盐水组的WT-Akita小鼠相比，NAM可以降低糖尿病小鼠的收缩压和舒张压，结果证实NAM有显著的降低循环血压的作用。

Claims (5)

1.烟酰胺在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的烟酰胺改善糖尿病肾脏微观结构改变。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的烟酰胺减轻糖尿病小鼠肾脏的纤维化、减轻炎症、降低氧化应激。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的烟酰胺降低循环血压。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的用途，其特征在于，所述的防治糖尿病肾病及血压调控药物使用剂量为400mg/kg/天。
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