CN110393713A - 烟酰胺在制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体公开了一种用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，包含烟酰胺及其药学上可接受的盐。本发明可以有效缓解梗阻性肾病特别是梗阻性肾纤维化。
Description
技术领域
本发明属于药物应用领域，具体涉及一种烟酰胺在制备治疗梗阻性肾病中的全新用途。
背景技术
梗阻性肾病为尿路受阻，尿液逆流而上导致肾脏内压力增高，从而引起肾实质损害及肾功能障碍。导致梗阻性肾病的病因有很多，如先天性病变引起的梗阻比较常见如包皮口狭窄和后尿道瓣膜等；而青壮年则以尿路结石，感染或外伤性狭窄等原因导致狭窄。梗阻性肾病的最显著的病理组织学特征是肾间质纤维化，肾间质纤维化是梗阻性肾病进展为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要途径和病理基础，其主要特征为肌成纤维细胞激活，细胞外基质(如胶原，纤维粘连蛋白等)在间质的沉积。
目前，梗阻性肾病的治疗，包括解除梗阻前的治疗，及时解除梗阻，防治尿路感染和解除梗阻后的治疗。其中使用的药物有血管紧张素转化酶抑制剂，T通道钙离子阻滞剂等。但是肾脏完全梗阻3个月肾功能只能恢复20％，完全梗阻6个月则肾功能完全丧失。因此针对长时间的肾脏梗阻，缺乏有效的治疗手段。因此，发现延缓长期梗阻性肾病进展的药物，具有重大意义。
发明内容
本发明第一目的在于，提供一种用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物。
本发明第二目的在于，提供一种烟酰胺及其药学上可接受盐的应用。
本发明第三目的在于，提供一种包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂应用。
一种用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，包含烟酰胺及其药学上可接受的盐。
本发明研究发现，烟酰胺及其药学上接受的盐可以有效延缓梗阻性肾病的进展，特别是可以有效缓解梗阻性肾纤维化。
作为优选，所述的用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，还包含药学上可接受的辅料。
作为优选，所述的用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，所述的药物为包含烟酰胺的片剂、注射剂或气雾剂。
作为优选，所述的药物的施药剂量为200～800毫克/千克/天；优选为400～800毫克/千克/天。
本发明还提供了一种烟酰胺及其药学上可接受的盐的用途，将其用于制备治疗梗阻性肾病的药物。
作为优选，所述的烟酰胺及其药学上可接受的盐的用途，将其用于制备治疗梗阻性肾病相关的肾纤维化。
进一步优选，所述的烟酰胺及其药学上可接受的盐的用途，将其用于制备治疗长期梗阻所致的梗阻性肾病肾纤维化。本发明所述的用途，可以缓解现有方法难于起效的长期梗阻的梗阻性肾病以及相关的肾纤维化。
本发明还提供了一种包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，用于制备治疗梗阻性肾病的药物。
作为优选，所述的包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，所述的包含烟酰胺的制剂含有烟酰胺，还含有药学上可接受的辅料。
作为优选，所述的包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，所述的制剂为药学上可接受的片剂、注射剂或气雾剂。
有益效果
本发明发现，烟酰胺在治疗梗阻性肾病引发的肾脏纤维化方面的有益功效。动物实验研究发现，烟酰胺能有效减轻单侧输尿管结扎诱导的肾纤维化。细胞实验研究发现，烟酰胺能缓解转化生长因子(TGF-β)诱导的小鼠肾小管上皮细胞的纤维状改变。
附图说明
图1为体内实验证明烟酰胺减轻单侧输尿管结扎诱导的肾纤维化的图；
图2为体外实验证明烟酰胺减轻转化生长因子(TGF-β)诱导近端肾小管细胞中的纤维状改变的图；
具体实施方式
本发明所述的烟酰胺(nicotinamide,NAM)购买自SIGMA-ALDRICH(产品号：72340)。
实验设计：
C57BL/6小鼠(雄性，8-10周龄)购买自长沙斯莱克景达实验动物有限公司。进行假手术或单侧输尿管阻塞手术。从手术前1小时开始腹腔注射烟酰胺200/400/800毫克/千克或等量的生理盐水且在手术后连续注射烟酰胺200/400/800毫克/千克/天或等量的生理盐水13天，在单侧输尿管阻塞后的第14天时处死小鼠。收集阻塞侧肾脏组织用于生化和组织学分析。
波士顿大学小鼠近端肾小管细胞系(BUMPT)最初由Wilfred Lieberthal博士(波士顿大学医学院)提供。用含有10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中培养细胞。将BUMPT细胞以0.3×106个细胞/皿的密度均匀铺板在35mm培养皿中，然后将细胞在无血清DMEM培养基中饥饿过夜。按照5ng/ml TGF-β及25μM烟酰胺的浓度进行细胞干预实验，各组均维持在无血清DMEM培养基中，处理48小时后，用显微镜监测细胞形态并收集细胞用于生化分析。
实施例1
C57BL/6小鼠(雄性，8-10周龄)进行单侧输尿管结扎手术，手术前1h腹腔注射烟酰胺200/400/800毫克/千克或相同剂量生理盐水，连续注射14天，手术后14天处死小鼠，收集肾组织用于生化和组织学分析。体内实验验证了烟酰胺减轻单侧输尿管结扎诱导的肾纤维化见图1。
(A)肾组织石蜡切片Masson三色染色。
(B)Masson三色染色的定量分析：与sham组(假手术组)相比，UUO(单侧输尿管结扎)14天时，胶原沉积百分比显著上升。表明UUO导致肾间质纤维化。当UUO14天时，与注射生理盐水组相比，注射不同浓度烟酰胺都显著减轻了胶原沉积百分比，表明烟酰胺可以减轻肾间质纤维化。
数据表示为平均值±标准误。N＝5。**P<0.01；与假手术组(sham)相比有显著差异；#P<0.05；##P<0.01；与单侧输尿管结扎组(UUO)相比有显著差异
(C)纤连蛋白(fibronectin,FN)；α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscleactin,α-SMA)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)的代表性免疫印迹图像。GAPDH被用作加载对照。
(D)FN和α-SMA免疫印迹的定量分析：与sham组相比，UUO14天FN和α-SMA的表达均显著上升，说明单侧输尿管结扎成功诱导了肾纤维化。在UUO14天时，与注射生理盐水组相比，注射烟酰胺显著降低了纤维化标记分子FN和α-SMA的表达；数据分别见表1和表2。
表1纤连蛋白(fibronectin,FN)相对表达数据表
表2α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)相对表达数据表
数据表示为平均值±标准误。N＝3。*P<0.05；***P<0.001；与假手术组(sham)相比有显著差异；#P<0.05；##P<0.001；与单侧输尿管结扎组(UUO)相比有显著差异。
实施例2
将BUMPT细胞以0.3×106个细胞/皿的密度均匀铺板在35mm培养皿中，然后将细胞在无血清DMEM培养基中饥饿过夜。按照5ng/ml TGF-β及25μM烟酰胺的浓度进行细胞干预实验，所有组一直维持在无血清DMEM培养基中，处理48小时后，用显微镜监测细胞形态并收集细胞用于生化分析。烟酰胺减轻转化生长因子(TGF-β)诱导的小鼠近端肾小管细胞纤维状变化见图2。
(A)光学显微镜下细胞形态的代表性图像。如图所示，对照组BUMPT细胞形成典型的鹅卵石单层，细胞间连接完整。在TGF-β处理后，细胞呈梭形，细胞间连接减少。NAM与TGF-β一起加入，可部分阻止形态学改变。比例尺：50μm。
(B)纤连蛋白(fibronectin,FN)；波形蛋白(vimentin)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)的代表性免疫印迹图像。GAPDH被用作对照。
(C)FN和vimentin的免疫印迹定量分析。将对照组的FN/GAPDH或vimentin/GAPDH的比设定为1，并用对照标准化其他组的比例以确定倍数变化。这些数据表示为平均值±标准误。N＝3。*，P<0.05，**，P<0.01，与对照组显着不同，#，P<0.05，与TGF-β组显着不同。
表3纤连蛋白(fibronectin,FN)相对表达数据表
表4波形蛋白(vimentin)相对表达数据表
综上所述，通过动物实验说明，烟酰胺对输尿管梗阻引起的肾纤维化明显减缓作用。通过细胞实验说明，烟酰胺对于转化生长因子(TGF-β)诱导的肾小管上皮细胞的纤维状改变有明显减缓作用。结果说明烟酰胺可以减轻梗阻性肾病及相关肾纤维化，因此可以用来制备预防和治疗梗阻性肾病的药物。
Claims (10)
1.一种用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，其特征在于，包含烟酰胺及其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料。
3.如权利要求1或2所述的用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，其特征在于，所述的药物为包含烟酰胺的片剂、注射剂或气雾剂。
4.如权利要求1所述的用于制备治疗梗阻性肾病及相关肾纤维化的药物，其特征在于，所述的药物的施药剂量为200～800毫克/千克/天。
5.一种烟酰胺及其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗梗阻性肾病的药物。
6.如权利要求5所述的烟酰胺及其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗梗阻性肾病相关的肾纤维化。
7.一种包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗梗阻性肾病的药物。
8.如权利要求7所述的包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗梗阻性肾病的药物。
9.如权利要求6所述的包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，其特征在于，所述的包含烟酰胺的制剂含有烟酰胺，还含有药学上可接受的辅料。
10.如权利要求7～9任一项所述的包含烟酰胺及其药学上可接受盐的制剂的用途，其特征在于，所述的制剂为药学上可接受的片剂、注射剂或气雾剂。
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| CN108245513A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-07-06 | 复旦大学附属华山医院 | 烟酰胺在制备防治糖尿病肾病及血压调控药物中的用途 |
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