CN108245509A - Dim及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开DIM及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用，DIM及其衍生物可有效地保护机体免受自由基损伤，阻止自由基诱导的肝脏星状细胞活化以及相关的胶原蛋白表达；肾脏中肾小管上皮细胞受损引发炎症及肾纤维化状态；胃肠道上皮细胞损害而导致腺体和黏膜内层斑样脱落等损伤，这将有利于减轻那些接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。本发明通过给予含有3，3，‑二吲哚甲烷、其前体化合物吲哚‑3‑甲醇、以及它们的衍生化合物的来保护机体免受自由基损伤，从而抑制组织损伤产生的炎症，所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，在防治化疗引起的组织损伤中具有重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及DIM及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用，具体涉及3,3’-二吲 哚甲烷(DIM)及其衍生物在制备防治化疗药物引发的肝、肾及消化道损伤药物中的应用， 属于生物医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病之一。近年来肿瘤的治疗研究已取得了飞速发 展，肿瘤的治疗强调综合治疗，化疗是其中的一个重要手段。随着抗肿瘤药物的不断推出和 各种联合化疗的应用，恶性肿瘤患者的生存周期得以延长。但各种药物及疗法均存在局限性， 很难达到理想的效果，且易出现耐药性和副作用，恶心肿瘤的死亡率仍居于各种疾病之首。
化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时亦伤害宿主正常组织细胞。尤其是那些增殖旺盛的组织 细胞，同肿瘤细胞一样，最容易被化疗药物损伤。在肝脏代谢的化疗药物会在一定程度上损 伤肝细胞；化疗药物通过原形或代谢产物经过肾脏时引起泌尿系统毒性反应；消化道黏膜是 增殖活跃的组织，因此在进行化疗时黏膜的损伤非常常见，化疗药物普遍对消化道粘膜系统 具有显著的破坏作用，如甲氨蝶呤、5-FU、顺铂等。消化道黏膜炎也是限制肿瘤化疗药物用 药剂量的关键问题之一。
因此，当化疗药物到达正常组织前后服用某些药物以保护正常组织，成为肿瘤治疗常见 的辅助手段之一。据报道，化疗时服用氨磷汀(ethyol)可减轻化疗药物的肾毒性、血液毒性、 神经毒性、耳毒性，总的来说耐受性良好；美斯那(mesna)静脉注射后，药物主要集中于肾 脏，与环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)具有肾毒性的代谢产物结合，生成无毒化合物， 由尿液迅速排出。目前对于化疗药物不良反应尚无完全有效的全面预防和治疗的药物。
3，3’-二吲哚甲烷(3,3-Diindolylmethane，DIM)是芸苔属十字花科植物产物中芸苔葡糖 硫苷在体内的降解产物。DIM及其母体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)是一种很有前途的抗肿瘤药 物，已经在实验室和临床试验中得到了广泛研究。近年来很多关于DIM对炎症性疾病的作用 的表明，DIM及其衍生物可降低损伤组织中的自由基水平，缓解组织炎症损伤，这一研究在 发明人实验室得到验证，且尚未有将其用于治疗化疗辅助药物的研究报道。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种DIM及其衍生物在制备防治化疗引发损 伤药物中的应用，保护机体免受自由基损伤，从而抑制组织损伤产生的炎症。
为了实现上述目的，本发明采用的DIM及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应 用。
作为改进，所述的化疗引发损伤具体为化疗药物引发的肝、肾及消化道损伤。
作为改进，所述的化疗药物为顺铂、五氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇、赫赛汀、厄罗替尼、 IL-12、CART、PD-1中的任一种或几种的混合。
作为改进，所述DIM及其衍生物采用3，3’-二吲哚甲烷、吲哚-3-甲醇及其衍生化合物。
作为改进，所述衍生化合物采用5-氯吲哚-3-甲醇、5，5’-氯二吲哚甲烷、2-戊基吲哚-3- 甲醇、2，2’-戊基-二吲哚甲烷、5-硝基吲哚-3-甲醇、5，5’-硝基二吲哚甲烷、N-甲氧基吲哚 -3-甲醇、N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷中的任一种。
作为改进，所述防治化疗引发损伤药物是以DIM及其衍生物为活性成分，加上水溶性有 机载体制备而成的药剂。
作为改进，所述的水溶性有机载体采用糊精、玉米油或二甲基亚砜中的任一种。
作为改进，所述药剂是口服制剂或注射制剂。
作为改进，所述DIM及其衍生物的给药剂量为每天0.04mg/kg-100mg/kg。
作为进一步的改进，所述DIM及其衍生物的给药剂量为每天4.0mg/kg-60mg/kg。
本发明的原理是：在化疗前后，吲哚-3-甲醇和二吲哚甲烷及其衍生化合物可以有效地保 护机体免受自由基损伤，从而阻止自由基诱导的肝脏星状细胞活化以及相关的胶原蛋白表达； 肾脏中肾小管上皮细胞受损引发炎症及肾纤维化状态；胃肠道上皮细胞损害而导致腺体和黏 膜内层斑样脱落等损伤，这将有利于减轻那些接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的 耐受剂量。
与现有技术相比，本发明通过给予含有3,3，-二吲哚甲烷、其前体化合物吲哚-3-甲醇、 以及它们的衍生化合物的来保护机体免受自由基损伤，从而抑制组织损伤产生的炎症。同时， 本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，在预防和治 疗化疗药物引起的组织损伤中具有非常重要的临床应用价值。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过实施例，对本发明进行进 一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限 制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技 术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的 实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明采用的DIM及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用。
作为改进，所述的化疗引发损伤具体为化疗药物引发的肝、肾及消化道损伤。
作为改进，所述的化疗药物为顺铂、五氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇、赫赛汀、厄罗替尼、 IL-12、CART、PD-1中的任一种或几种的混合。
作为改进，所述DIM及其衍生物选自3，3’-二吲哚甲烷、吲哚-3-甲醇及其衍生化合物。 研究发现，3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物对治疗化疗药物引发的肝、肾功能及消化道损伤具 有出乎意料的治疗效果，有利于减轻接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。 因此，可以将3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物制备成药物，应用于预防和治疗化疗药物引发的 组织损伤。
作为改进，所述3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)及其衍生物的结构式 下：
这个化合物中的R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’位可以分别是 一个氢原子，或是一个选自以下基团组的取代基，这个基团组包括卤素、硝基，和主链长约 一到十个碳，优选一到五个碳的直链或者支链的烷或烷氧基，上述的化合物至少有一个取代基。卤素由氯、溴、氟的组合中选出。这样的化合物被称作DIM衍生物或者DIM类似物。
在首选的DIM衍生物中，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’和R7’位是氢原子， R5和R5’位是一个由氯，溴，氟的组合中选出的卤素。相应的，首选的DIM衍生物包括5， 5’-二氯-二吲哚甲烷、5，5’-二溴-二吲哚甲烷、5，5’-二氟-二吲哚甲烷。
其他的首选DIM衍生物包括R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’和R7’位是氢原 子，R5和R5’位是一到十个碳原子，首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合 物包括但是不限于5，5’-二甲基-二吲哚甲烷、5，5’-二乙基-二吲哚甲烷、5，5’-二丙基-二吲 哚甲烷、5，5’-二丁基-二吲哚甲烷、5，5’-二戊基-二引哚甲烷。
其他首选的DIM衍生物包括R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’位是氢原 子，R1和R1’是一到十个碳原子，首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物 包括但是不限于N，N’-二甲基-二吲哚甲烷、N，N’-二乙基-二吲哚甲烷、N，N’-二丙基-二吲 哚甲烷、N，N’-二丁基-二吲哚甲烷、N，N’-二戊基-二引哚甲烷。
另一种首选的DIM衍生物包括R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’和R7’位是氢原 子，R2和R2’是一到十个碳原子，首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物 包括但是不限于2，2’-二甲基-二吲哚甲烷、2，2’-二乙基-二吲哚甲烷、2，2’-二丙基-二吲哚 甲烷、2，2’-二丁基-二吲哚甲烷、2，2’-二戊基-二吲哚甲烷。
在另一种结构中，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’和R7’位是氢原子，R5和R5’ 位是硝基。
另外，3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)及其衍生物的结构式如下：
这种化合物的R1、R2、R4、R5、R6、R7位可以分别是一个氢原子，或者是一个选自以下基团组的取代基，这个基团组包括卤素，硝基，和主链长约一到十个碳原子，首选一到五个碳原子的直链或者支链的烷或烷氧基，上述的化合物至少有一个取代基。
在首选的I3C衍生物中，R1、R2、R4、R6、R7位上是氢原子，R5是一个选自氯，溴，氟 的卤素。相应的，首选的I3C衍生物包括5-氯-吲哚-3-甲醇、5-溴-吲哚-3-甲醇、5-氟-吲哚-3-甲醇。其他的首选I3C衍生物包括R1、R2、R4、R6、R7上是氢原子，R5为一到十个碳原子首 选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于5-甲基-吲哚-3-甲醇、5-乙基-吲哚-3-甲醇、5-丙基-吲哚-3-甲醇、5-丁基-吲哚-3-甲醇、5-戊基-吲哚-3-甲醇。这些化 合物还包括但是不限于5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、 5-丁氧基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇。
其他的首选I3C衍生物包括R2、R4、R5、R6、R7上是氢原子，R1为一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于N-甲基-吲哚-3-甲醇、 N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲哚-3-甲醇、N-丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇。
还有一类I3C的衍生物包括R1、R4、R5、R6、R7上是氢原子，R2为一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于2-甲基-吲哚-3-甲醇、2- 乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲哚-3-甲醇、2-丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇。
在另一种结构中，R1、R2、R4、R6、R7上是氢原子，R5是硝基。
作为改进，所述防治化疗引发损伤药物是以DIM及其衍生物为活性成分，加上水溶性有 机载体制备而成的药剂。作为改进，所述的水溶性有机载体采用糊精、玉米油或二甲基亚砜 中的任一种。
作为改进，所述药剂是口服制剂或注射制剂。本发明中的药物可以通过口腔，静脉，鼻 腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。
作为改进，所述DIM及其衍生物的给药剂量为每天0.04mg/kg-100mg/kg。作为进一步的 改进，所述DIM及其衍生物的给药剂量为每天4.0mg/kg-60mg/kg。合适的剂量是那些能得到 所需要的最终量的剂量。而治疗不同的疾病也可能需要不同的剂量。该试剂的有效量是能导 致化疗药物引起损伤的程度明显降低的量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明中的药物的最有效的给药剂量和时间考虑 给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
本发明的药物可以通过一个药物载体或者稀释液给药。本发明所提供的试剂还可以和其 他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者治疗药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者 稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH 7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于 环糊精、玉米油、DMSO等。
本发明通过观察DIM及其衍生物对大剂量抗肿瘤药物所致的组织功能损伤等毒性反应 的对抗作用进行例证。本发明中所采用抗肿瘤药物按作用机制分为三类：(i)细胞毒药物：顺 铂、五氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇；(ii)分子靶向药物：赫赛汀、厄罗替尼；(iii)免疫治疗药 物：IL-12、CART、PD-1。
所采用的ICR实验小鼠，用于模拟人类对化疗药物毒性对抗研究的主要病理过程。此处 的动物包括但是不限于小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例 如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。
下面的例子用以解释这项发明的具体细节，但是不应被视作对这项发明的功能范围的限 定。
实施例1
3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的制备，具体制备步骤如下：
1)吲哚类衍生物(比如，5-甲氧基，5-氯，5-溴，5-氟，5’-甲基，5-硝基，N-甲基和2-甲基吲哚)可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)，被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用一种合适的醇，比如甲醇以及硼氢化钠来还原醛基得到I3C的取代衍生物，通过冰盐浴将2.9ml二甲基甲酰胺冷却至0℃，然后缓慢加入0.86ml磷酰氯(时间大于30min)，将8.6mmol吲哚类衍生物溶解在1.0ml的二甲基甲酰胺，然后将其缓慢加入到前面已经冷却的磷酰氯溶液中(时间大于10min)，所形成的悬浮液，37℃加热60min-90min，直至澄清的黄色溶液变成微黄色的糊状物，然后向此糊状物中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75g的KOH的水溶液(时间大于30min)，将此混合物加热至沸点后冷却，过滤得到吲哚-3-乙醛衍生物，水洗，空气中干燥，所得的产物用于准备I3C的衍生物；
2)1.0g的吲哚-3-乙醛衍生物溶于5.0ml的甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至所有的醛 基均被还原，然后向反应物中加入50ml H2O，冷却至0℃，过滤得到I3C衍生物，暗处真空 干燥；
3)1g的I3C衍生物加入到pH 5.5磷酸盐缓冲液，室温搅拌6h，整个反应过程通过薄层 层析(TLC)加以检测，过滤得到DIM衍生物，真空干燥，放置于暗处(得率80％-90％)， 所得率经气相色谱，液相色谱以及薄层层析加以确认。
实施例2
口服3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物在制备预防和治疗化疗药物引发的 肝、肾及消化道组织损伤中的应用。
将I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5，5’-氯二吲哚甲烷(5， 5’-Cl-DIM)、2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)、5-硝 基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)、N-甲氧基吲哚-3-甲醇 (N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)，分别用玉米油溶解，配 成2.0mg/ml储液备用。
1.实验动物
清洁级雄性ICR小鼠，体重16-18g，购于北京维通利华公司，在南京大学实验动物中心 饲养。
2.实验分组及处理
将小鼠随机分成正常组、化疗药物组，和I3C、DIM，其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)、2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)、5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)、N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N， N’-MOE-DIM)的治疗组，共十一组，每组8只小鼠。
DIM及其衍生物治疗组按20mg/kg(每周给药两次)灌胃给药，化疗药物组给予相应量 的玉米油，对照组给予等量的玉米油，给药2周后，腹腔注射化疗药物顺铂(25mg/kg)，五氟尿嘧啶(10mg/kg)，喜树碱(10mg/kg)，紫杉醇(20mg/kg)，赫赛汀(15mg/kg)，厄罗替 尼(150mg/kg)，IL-12(注射100ul,0.5μg/ml)，CART(左背侧皮下接种100μl总数为6×106的CART细胞)，PD-1(15mg/kg)。每日给药一次，连续给药3天。
停药后第2天，禁食12小时后摘眼球取血，检测血清中检测血清中谷丙转氨酶、谷草转 氨酶及尿素氮的含量。
A)肝脏谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)结果
取小鼠血清，测定谷丙转氨酶及谷草转氨酶的含量。
谷丙转氨酶以及谷草转氨酶主要存在于肝细胞中，其细胞内浓度高于血清中1000-3000 倍，当肝细胞坏死时，血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶含量会大幅上升。而化疗药物产生 的毒性能够诱导的小鼠肝脏中自由基含量增加，导致肝细胞大量坏死，所以可以作为衡量肝 炎严重程度的指标。由表1和2可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶以及谷草转氨酶值明 显低于化疗药物组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏死，缓解 肝炎，减轻疾病损害。
表1血清中谷丙转氨酶活力的测定(U/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
表2血清中谷草转氨酶活力的测定(U/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
B)血清中尿素氮(BUN)的含量的测定结果
取小鼠血清，测定尿素氮的含量。
化疗药物肿瘤伴发急性肾衰病例中74.2％伴有高尿酸血症，系肿瘤细胞坏死后代谢产物 尿酸增加所致，在肿瘤伴发急性肾衰时，尿酸排出减少，加重了高尿酸血症，且肿瘤患者血 容量不足，肾小管重吸收尿酸增多，尿酸结晶沉积于肾远端小管和集合管，可诱发急性高尿 酸性肾病致急性肾衰，差，肾功能明显下降时出现血肌酐和尿素氮的敏感性，异常肾脏功能 在不全失代偿时，尿素氮将升高。由表3可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶以及谷草转 氨酶值明显低于化疗药物组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏 死，缓解肝炎，减轻疾病损害。
表3血清中尿素氮(BUN)测定(mmol/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
C)胃黏膜炎症评分
处死动物，肉眼观察后显微镜下观察下胃消化道粘膜形态，并按以下标准评分：
0分：胃粘膜无炎细胞、坏死、溃疡等改变；
1分：胃粘膜有少数炎细胞，无坏死及溃疡；
2分：胃粘膜有较多炎细胞，无坏死及溃疡；
3分：胃粘膜上皮固有层有大量炎细胞浸润，部分有坏死，但无溃疡；
4分：胃粘膜溃疡已形成，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等。
各组每只动物评分的平均分见下表，由表4可见，I3C和DIM及其衍生化合物胃粘膜炎 改善程度最大，I3C和DIM及其衍生化合物对化疗药物引发的胃粘膜炎具有显著的治疗作用。
表4胃粘膜形态评分
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
D)结肠HE病理切片评分
处死动物后取小鼠结肠，4％甲醛固定12小时，包埋切片，H&E染色，显微镜观察其病 理变化，并进行评分。评分标准如下：
0分：无显著炎症症状；1分：轻度炎症细胞浸润；2分：中度炎症细胞浸润，轻度肠纤维化；3分：高度炎症细胞浸润，血管密度上升，肠壁变厚，中度杯状细胞缺失，局部隐窝 缺失；4分：炎症细胞透壁浸润，杯状细胞大量缺失，伴有组织纤维化发生，弥散性的隐窝 缺失。
病理切片评分可以综合上述指标评价小鼠结肠炎的疾病严重程度。如表5所示，化疗药 物组小鼠的病理切片评分与正常健康小鼠对比显著上升，通过组织学评分我们可以发现I3C 和DIM及其衍生化合物治疗组中仅见少量炎症细胞浸润，由此可见DIM及其衍生化合物治 疗组可以有效缓解化疗药物诱导的肠道炎症。可以有效缓解肠炎症状。
表5结肠病理切片炎症状态评分
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
实施例3
3,3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液制剂腹腔注射在制备预防和治疗 化疗药物引发的肝、肾及消化道组织损伤中的应用。
将I3C、DIM，和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5，5’-氯二吲哚甲烷(5， 5’-Cl-DIM)、2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)、5- 硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)、N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)，用环糊精和生理盐 水配制成1.0mg/kg的储液备用。
1.实验动物
清洁级雄性ICR小鼠，体重16-18g，购于北京维通利华公司，在南京大学实验动物中心 饲养。
2.实验分组及处理
将小鼠随机分成正常组、化疗药物组，和I3C、DIM，其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)、2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)、5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)、N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N， N’-MOE-DIM)的治疗组，共十一组，每组10只小鼠。
I3C治疗组、DIM治疗组、5-甲氧基DIM治疗组按20mg/kg注射给药，化疗药物组给相应量的环糊精和生理盐水混合液，每周给药两次。给药2周后，腹腔注射化疗药物顺铂(25mg/kg)，五氟尿嘧啶(10mg/kg)，喜树碱(10mg/kg)，紫杉醇(20mg/kg)，赫赛汀(15mg/kg)， 厄罗替尼(150mg/kg)，IL-12(注射100ul,0.5μg/ml)，CART(左背侧皮下接种100μl总数为 6×106的CART细胞)，PD-1(15mg/kg)。每日给药一次，连续给药3天。
停药后第2天，禁食12小时后摘眼球取血，检测血清中检测血清中谷丙转氨酶、谷草转 氨酶及尿素氮的含量。
A)肝脏谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)结果
取小鼠血清，测定谷丙转氨酶及谷丙转氨酶的含量。
谷丙转氨酶以及谷草转氨酶主要存在于肝细胞中，其细胞内浓度高于血清中1000-3000 倍，当肝细胞坏死时，血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶含量会大幅上升。而化疗药物产生 的毒性能够诱导的小鼠肝脏中自由基含量增加，导致肝细胞大量坏死，所以可以作为衡量肝 炎严重程度的指标。由表6、表7可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶以及谷草转氨酶值 明显低于化疗药物组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏死，缓 解肝炎，减轻疾病损害。
表6血清中谷丙转氨酶活力的测定(U/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
表7血清中谷草转氨酶活力的测定(U/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
B)血清中尿素氮(BUN)的含量的测定结果
取小鼠血清，测定尿素氮的含量。
化疗药物肿瘤伴发急性肾衰病例中74.2％伴有高尿酸血症，系肿瘤细胞坏死后代谢产物 尿酸增加所致，在肿瘤伴发急性肾衰时，尿酸排出减少，加重了高尿酸血症，且肿瘤患者血 容量不足，肾小管重吸收尿酸增多，尿酸结晶沉积于肾远端小管和集合管，可诱发急性高尿 酸性肾病致急性肾衰，差，肾功能明显下降时出现血肌酐和尿素氮的敏感性，异常肾脏功能 在不全失代偿时，尿素氮将升高。由表8可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶以及谷草转 氨酶值明显低于化疗药物组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏 死，缓解肝炎，减轻疾病损害。
表8血清中尿素氮(BUN)测定(mmol/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
C)胃黏膜炎症评分
处死动物，肉眼观察后显微镜下观察下胃消化道粘膜形态，并按以下标准评分：
0分：胃粘膜无炎细胞、坏死、溃疡等改变；
1分：胃粘膜有少数炎细胞，无坏死及溃疡；
2分：胃粘膜有较多炎细胞，无坏死及溃疡；
3分：胃粘膜上皮固有层有大量炎细胞浸润，部分有坏死，但无溃疡；
4分：胃粘膜溃疡已形成，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等。
各组每只动物评分的平均分见下表，由表9可见，I3C和DIM及其衍生化合物胃粘膜炎 改善程度最大，I3C和DIM及其衍生化合物对化疗药物引发的胃粘膜炎具有显著的治疗作用。
表9胃粘膜形态评分
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
D)结肠HE病理切片评分
处死动物后取小鼠结肠，4％甲醛固定12小时，包埋切片，H&E染色，显微镜观察其病 理变化，并进行评分。评分标准如下：
0分：无显著炎症症状；1分：轻度炎症细胞浸润；2分：中度炎症细胞浸润，轻度肠纤维化；3分：高度炎症细胞浸润，血管密度上升，肠壁变厚，中度杯状细胞缺失，局部隐窝 缺失；4分：炎症细胞透壁浸润，杯状细胞大量缺失，伴有组织纤维化发生，弥散性的隐窝 缺失。
病理切片评分可以综合上述指标评价小鼠结肠炎的疾病严重程度。如表10所示，化疗药 物组小鼠的病理切片评分与正常健康小鼠对比显著上升，通过组织学评分我们可以发现I3C 和DIM及其衍生化合物治疗组中仅见少量炎症细胞浸润，由此可见DIM及其衍生化合物治 疗组可以有效缓解化疗药物诱导的肠道炎症。可以有效缓解肠炎症状。
表10结肠病理切片炎症状态评分
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原 则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.DIM及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化疗引发损伤具体为化疗药物引发的肝、肾及消化道损伤。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物为顺铂、五氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇、赫赛汀、厄罗替尼、IL-12、CART、PD-1中的任一种或几种的混合。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述DIM及其衍生物采用3，3’-二吲哚甲烷、吲哚-3-甲醇及其衍生化合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述衍生化合物采用5-氯吲哚-3-甲醇、5，5’-氯二吲哚甲烷、2-戊基吲哚-3-甲醇、2，2’-戊基-二吲哚甲烷、5-硝基吲哚-3-甲醇、5，5’-硝基二吲哚甲烷、N-甲氧基吲哚-3-甲醇、N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷中的任一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述防治化疗引发损伤药物是以DIM及其衍生物为活性成分，加上水溶性有机载体制备而成的药剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的水溶性有机载体采用糊精、玉米油或二甲基亚砜中的任一种。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述药剂是口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述DIM及其衍生物的给药剂量为每天0.04mg/kg-100mg/kg。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述DIM及其衍生物的给药剂量为每天4.0mg/kg-60mg/kg。
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