CN102370638A - 3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 - Google Patents
3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102370638A CN102370638A CN2010102585454A CN201010258545A CN102370638A CN 102370638 A CN102370638 A CN 102370638A CN 2010102585454 A CN2010102585454 A CN 2010102585454A CN 201010258545 A CN201010258545 A CN 201010258545A CN 102370638 A CN102370638 A CN 102370638A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- carbinol
- methyl hydride
- derivant
- indole methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 3
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 9
- 229940093768 3,3'-diindolylmethane Drugs 0.000 title 1
- 235000010045 3,3'-diindolylmethane Nutrition 0.000 title 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Natural products C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 206
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 claims abstract description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 14
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 13
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 2
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 abstract 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 35
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 33
- XGDLHLISLBPXPR-UHFFFAOYSA-N C.C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical compound C.C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 XGDLHLISLBPXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 21
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 19
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 19
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- DUSHSPLKAUXPEY-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-3-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CO)=CNC2=C1 DUSHSPLKAUXPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JYWPLBCRBPLXBG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C2C(CNC2=CC1)CO Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2C(CNC2=CC1)CO JYWPLBCRBPLXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 14
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 10
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 6
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000013246 thioacetic acid model Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- WHOOUMGHGSPMGR-UHFFFAOYSA-N indol-3-ylacetaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(CC=O)=CNC2=C1 WHOOUMGHGSPMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 5-methoxyl group Chemical class 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-methylthioxanthen-9-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical group C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001019 Inborn Errors Metabolism Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013245 carbon tetrachloride model Methods 0.000 description 1
- DQWSOBBQMZKSBU-KHNSGPGUSA-N chembl2110293 Chemical compound O([C@@H](C(C1Cl)O)O[C@H]2C(O)C([C@H](O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3Cl)O)O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3Cl)O)O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3Cl)O)O[C@@H]3C(COP(O)=O)O[C@@H](C(C3OP(O)=O)O)O3)OC2COP(O)=O)O)C(COP(O)=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)C(Cl)[C@H]3C(COP(O)=O)O1 DQWSOBBQMZKSBU-KHNSGPGUSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000594 drug induced liver disease Toxicity 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009267 minimal disease activity Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及二吲哚甲烷和其前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生化合物在制备用于治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关肝脏疾病的药物中的应用。所述吲哚-3-甲醇和二吲哚甲烷及其衍生化合物可以有效保护机体免受自由基损伤，从而阻止自由基诱导的星状细胞活化以及相关的胶原蛋白表达，从而降低了肝纤维化程度，故可用于治疗纤维化相关的肝纤维化，肝炎和肝硬化疾病。
Description
一、技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及3，3’-二吲哚甲烷(DIM)和其前体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)和以及它们的衍生化合物在制备治疗肝纤维化，肝炎，肝硬化相关的肝脏疾病的药物中的应用。
二、背景技术
肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。它不是一个独立的疾病，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等)，先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)，化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)以及自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。其临床症状主要包括疲乏无力、食欲减退、消化不良、出血等，而且病程迁延不愈，甚至有癌变可能。针对肝纤维化治疗过去主要集中在糖皮质类固醇、秋水仙素、干扰素等，但是传统的治疗存在靶点尚不明确，副作用较大，停药后易复发，成本较高等缺点。
近年来研究表明肝纤维化的发生主要是由于肝星状细胞(Hepatic stellate cell，HSC)被激活，激活的HSC可以转化为成肌纤维细胞(myofibroblast)，其重要标志之一是开始表达平滑肌α-肌动蛋白(a-SMA)，并大量表达分泌I型胶原，导致胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成与降解失衡，造成大量的胶原在细胞外沉积。自由基主要包括超氧阴离子自由基(O2 -)、羟自由基(OH-)、过氧化氢(H2O2)等，在肝纤维化发生过程中，肝脏中的巨噬细胞大量分泌自由基，自由基的危害在于其一方面可以直接作用于各种信号分子，促使HSC增殖活化，诱导肝纤维化的发生，另一方面还能攻击肝细胞的各种膜相结构，引起脂质过氧化链式反应，形成一系列脂质过氧化物，而脂质过氧化物质可通过影响胶原代谢导致肝纤维化的形成。3，3’-二吲哚甲烷(DIM)及其母体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)最早被报道具有抗癌作用。吲哚-3-甲醇(I3C)在体内胃酸环境中很不稳定，可发生缩合反应形成低聚物3，3’-二吲哚甲烷。3，3’-二吲哚甲烷虽有文献报道其可以保护机体免受自由基损伤，但尚未有将其用于治疗肝纤维化和相关的肝炎，肝硬 化的相关研究结果报道。
三、发明内容
本发明需要解决的问题是公开了一种可以有效降低肝脏内自由基水平，从而阻断肝星状细胞被自由基激活导致肝纤维化发生的小分子化合物，即3，3’-二吲哚甲烷和其前体化合物吲哚-3-甲醇和以及它们的衍生化合物在制备治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关的肝脏疾病的药物中的应用。
本发明的技术方案为：
1.本发明所述的3，3’-二吲哚甲烷(DIM)及其衍生物的结构式为：
这个化合物的R1，R2，R4，R5，R6，R7，R1′，R2′，R4′，R5′，R6′和R7′位可以分别是一个氢原子，或者是一个选自以下基团组的取代基，这个基团组包括卤素，硝基，和主链长约一到十个碳首选一到五个碳的直链或者支链的烷或烷氧基，上述的化合物至少有一个取代基。卤素由氯，溴，氟的组合中选出。这样的化合物被称作DIM衍生物或者DIM类似物。
在首选的DIM衍生物中，R1，R2，R4，R6，R7，R1′，R2′，R4′，R6′和R7′位是氢原子，R5和R5′是一个由氯，溴，氟的组合中选出的卤素。相应的，首选的DIM衍生物包括5，5’-二氯-二吲哚甲烷；5，5’-二溴-二吲哚甲烷；5，5’-二氟-二吲哚甲烷。其他的首选DIM衍生物包括R1，R2，R4，R6，R7，R1′，R2′，R4′，R6′和R7′位是氢原子，R5和R5′是一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于：5，5’-二甲基-二吲哚甲烷；5，5’-二乙基-二吲哚甲烷；5，5’-二丙基-二吲哚甲烷；5，5’-二丁基-二吲哚甲烷；5，5’-二戊基-二引哚甲烷。其他首选的DIM衍生物包括R2，R4，R5，R6，R7，R2′，R4′，R5′，R6′和R7′位是氢原子，R1和R1′是一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于：N，N’-二甲基-二吲哚甲烷；N，N’-二乙基-二吲哚甲烷；N，N’-二丙基-二吲哚甲烷；N，N’-二丁基-二吲哚甲烷；N，N’-二戊基-二引哚甲烷。另一种首选的DIM衍生物包括R1，R4， R5，R6，R7，R1′，R4′，R5′，R6′和R7′位是氢原子，R2和R2′是一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于：2，2’-二甲基-二吲哚甲烷；2，2’-二乙基-二吲哚甲烷；2，2’-二丙基-二吲哚甲烷；2，2’-二丁基-二吲哚甲烷；2，2’-二戊基-二吲哚甲烷。在另一种结构中，R1，R2，R4，R6，R7，R1′，R2′，R4′，R6′和R7′位是氢原子，R5和R5′是硝基。
2.本发明所述的3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)及其衍生物的结构式如下：
这种化合物的R1，R2，R4，R5，R6，R7位可以分别是一个氢原子，或者是一个选自以下基团组的取代基，这个基团组包括卤素，硝基，和主链长约一到十个碳原子首选一到五个碳原子的直链或者支链的烷或烷氧基，上述的化合物至少有一个取代基。
在首选的I3C衍生物中，R1，R2，R4，R6，R7上是氢原子，R5是一个选自氯，溴，氟的卤素。相应的，首选的I3C衍生物包括5-氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲醇，5-氟-吲哚-3-甲醇。其他的首选I3C衍生物包括R1，R2，R4，R6，R7上是氢原子，R5为一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于：5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5-丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇。这些化合物还包括但是不限于：5-甲氧基-吲哚-3-甲醇，5-乙氧基-吲哚-3-甲醇，5-丙氧基-吲哚-3-甲醇，5-丁氧基-吲哚-3-甲醇，5-戊氧基-吲哚-3-甲醇。其他的首选I3C衍生物包括R2，R4，R5，R6，R7上是氢原子，R1为一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于：N-甲基-吲哚-3-甲醇，N-乙基-吲哚-3-甲醇，N-丙基-吲哚-3-甲醇，N-丁基-吲哚-3-甲醇，N-戊基-吲哚-3-甲醇。还有一类I3C的衍生物包括R1，R4，R5，R6，R7上是氢原子，R2为一到十个碳原子首选一到五个碳原子的烷或烷氧基的化合物。这些化合物包括但是不限于：2-甲基-吲哚-3-甲醇，2-乙基-吲哚-3-甲醇，2-丙基-吲哚-3-甲醇，2-丁基 -吲哚-3-甲醇，2-戊基-吲哚-3-甲醇。在另一种结构中，R1，R2，R4，R6，R7上是氢原子，R5是硝基。
3.本发明中的药物可以通过口腔，静脉，鼻腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。合适的剂量是那些能得到所需要的最终量的剂量。而治疗不同的疾病也可能需要不同的剂量。该试剂的有效量是能导致肝纤维化程度明显降低的量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明中的药物的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
该类药物可以通过一个药物载体或者稀释液给药。这项发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者治疗药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于环糊精，玉米油，DMSO，胶囊等。
4.本发明通过体内对肝纤维化，肝炎和肝硬化模型进行例证。本发明所采用的的肝纤维，肝炎和肝硬化模型，被该领域的技术人员公认为用于模拟人类相关的肝纤维化，病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，脂肪肝，肝硬化等肝脏疾病的主要病理过程。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。小鼠肝纤维化模型的体内检测是被广泛认可和接受的体内药物活性检测的模型，同时也可以为其它生物例如人，但是不仅限于人提供参考。
下面的例子用以解释这项发明的具体细节，但是不应被视作对这项发明的功能范围的限定。
本发明所述的二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物在肝纤维化治疗中的应用：
1.使用硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)的磷酸缓冲溶液于ICR小鼠腹腔注射，建立TAA型肝纤维化模型。
2.将吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物溶解到玉米油中，在建立 TAA型肝纤维化模型同时进行灌胃，对肝纤维化进行治疗。
3.TAA与吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物每周给药2次，给药4周后处死小鼠，取出肝脏分别做羟脯氨酸测定以及谷丙转氨酶测定。
本发明所述的二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液注射制剂在肝纤维化模型治疗中的应用：
1.使用硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)的磷酸缓冲溶液于ICR小鼠腹腔注射，建立TAA型肝纤维化模型。
2.将配制好的吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物的水溶液注射制剂在建立TAA型纤维化模型同时进行注射，对肝纤维化进行治疗。
3.TAA与吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物每周给药2次，给药4
周后处死小鼠，取出肝脏分别做羟脯氨酸测定以及谷丙转氨酶测定。本发明所述的二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物在肝炎治疗中的应用：
1.使用四氯化碳(CC14)的植物油溶液于ICR小鼠腹腔注射，建立CC14型急性中毒性肝炎模型。
2.将吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物溶解到玉米油中，在建立CC14型急性中毒性肝炎模型同时进行灌胃，对肝炎进行治疗。
3.CC14与吲哚-3-甲醇和3，3’-二引哚甲烷及其衍生化合物同时给药，给药24h后处死小鼠，取出血清做谷丙转氨酶测定以及谷草转氨酶测定。
本发明所述的二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液注射制剂在肝炎模型治疗中的应用：
1.使用CC14的植物油溶液于ICR小鼠腹腔注射，建立CC14型急性中毒性肝炎模型。
2.将配制好的吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物的水溶液注射制剂，在建立CC14型急性中毒性肝炎模型同时进行注射，对肝炎进行治疗。
3.CC14与吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物同时给药，给药24h后处死小鼠，取出血清做谷丙转氨酶测定以及谷草转氨酶测定。
本发明所述的二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物在肝硬化模型治疗中的应用：
1.使用D-氨基半乳糖(DGA)的生理盐水溶液于ICR小鼠腹腔注射，建立DGA 型肝硬化模型。
2.将吲哚-3-甲醇和二吲哚甲烷及其衍生化合物溶解到玉米油中，在建立DGA型肝硬化模型同时进行灌胃，对肝硬化进行治疗。
3.DGA与吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物同时给药，每周给药6次，给药6个月后处死小鼠，取出血清做谷丙转氨酶测定以及谷草转氨酶测定。
本发明所述的二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液注射制剂在肝硬化模型治疗中的应用：
1.使用D-氨基半乳糖(DGA)的生理盐水溶液于ICR小鼠腹腔注射，在建立DGA型肝硬化模型。
2.将配制好的吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物的水溶液注射制剂，在建立DGA型肝硬化模型同时进行注射，对肝硬化进行治疗。
3.DGA与吲哚-3-甲醇和3，3’-二吲哚甲烷及其衍生化合物同时给药，每周给药6次，给药6个月后处死小鼠，取出血清做谷丙转氨酶测定以及谷草转氨酶测定。
本发明与现有技术相比，其有益效果是提供一种新的治疗肝纤维化的方法，通过给予3，3，-二吲哚甲烷、其前体化合物吲哚-3-甲醇，以及它们的衍生化合物以及相关的水溶液注射制剂来保护机体免受自由基损伤，从而抑制和阻断肝纤维化的发作。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，可以制备成治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关的肝脏疾病的药物。
四、具体实施方式
1.3，3，-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的准备
本发明所述的3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的制备，采用已经公开的常规的合成策略，具体实验条件参考已公开的发明专利(US00594880A，US007348352B2)。
吲哚类衍生物(比如，5-甲氧基，5-氯，5-溴，5-氟，5’-甲基，5-硝基，N-甲基和2-甲基吲哚)可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)，被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用一种合适的醇比如甲醇以及硼氢化钠来还原醛 基得到I3C的取代衍生物。通过冰盐浴将2.9ml二甲基甲酰胺冷却至0℃，然后缓慢加入0.86ml磷酰氯(时间大于30min)。将8.6mmol吲哚类衍生物溶解在1.0ml的二甲基甲酰胺，然后将其缓慢加入到前面已经冷却的磷酰氯溶液中(时间大于10min)，所形成的悬浮液，37℃加热60min-90min，直至澄清的黄色溶液变成微黄色的糊状物。然后向此糊状物中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75gKOH的水溶液(时间大于30min)。将此混合物加热至沸点后冷却。过滤得到吲哚-3-乙醛衍生物，水洗，空气中干燥。所得的产物用于准备I3C的衍生物。
1.0g吲哚-3-乙醛衍生物溶于5.0ml的甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至所有的醛基均被还原。然后向反应物中加入50mlH2O，冷却至0℃，过滤得到I3C衍生物，暗处真空干燥。
1g I3C衍生物加入到pH5.5磷酸盐缓冲液，室温搅拌6h，整个反应过程通过薄层层析(TLC)加以检测。过滤得到DIM衍生物，真空干燥，放置于暗处(得率80％-90％)，得率经气相色谱，液相色谱以及薄层层析加以确认。
2.口服3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物对TAA导致的小鼠肝纤维化模型的治疗
将I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)用玉米油溶解，配成2.0mg/ml储液备用。按照文献报道方法建立小鼠TAA型肝纤维化模型，即取雄性ICR小鼠，体重16-18g，将小鼠随机分成TAA模型组、和DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组，每组10只小鼠。每组小鼠腹腔注射TAA的磷酸缓冲液(200mg/kg)，每周给药两次。建立模型当周开始治疗，I3C治疗组、DIM治疗组、5-甲氧基DIM治疗组按20mg/kg灌胃给药，TAA模型组给相应量的玉米油，每周给药两次。模型建立四周后处死，取病变肝脏组织， 做羟脯氨酸测定和谷丙转氨酶测定。
(1)肝脏羟脯氨酸测定
取病变肝脏组织匀浆后取上清，采用碱水解法测定羟脯氨酸含量。
(2)肝脏谷丙转氨酶结果
取小鼠血清，测定谷丙转氨酶含量。
肝纤维化时，肝内主要增加的成分为胶原纤维，羟脯氨酸为胶原纤维所特有，为此肝羟脯氨酸的含量在一定程度上反应了肝纤维化的程度。由表1可以发现口服I3C和DIM及其衍生化合物可以有效缓解小鼠肝纤维化发作，治疗组的羟脯氨酸值明显低于TAA模型组。谷丙转氨酶主要存在于肝细胞浆内，其细胞内浓度高于血清中1000-3000倍，当肝细胞坏死时，血清中谷丙转氨酶含量会大幅上升，而肝纤维化发展到后期肝细胞大量坏死，所以也可以作为衡量肝纤维化的指标。由表1可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶值明显低于TAA模型组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏死，延缓肝纤维化发作，减轻疾病损害。
表1 肝脏羟脯氨酸以及血清中谷丙转氨酶活力测定
| 组别 | 羟脯氨酸(μg/g liver) | 谷丙转氨酶(U/mg protein) |
| 模型组 | 356±43 | 372±24 |
| I3C | 237±11* | 245±32* |
| DIM | 176±21* | 204±37* |
| 5-Cl-I3C | 220±35* | 250±23* |
| 5，5’-Cl-DIM | 177±28* | 182±13* |
| 2-C5-I3C | 266±44* | 298±37* |
| 2，2’-C5-DIM | 191±30* | 205±27* |
| 5-NO-I3C | 217±12* | 220±17* |
| 5，5’-NO-DIM | 146±19* | 162±29* |
| N-MOE-I3C | 189±23* | 200±16* |
| N，N’-MOE-DIM | 163±19* | 190±21* |
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加 以确定。
*代表P≤0.05
3.3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液注射制剂对TAA导致的小鼠肝纤维化模型的治疗
参考已公开的专利(申请号：2008102435568)将I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)用环糊精和生理盐水配制成1.0mg/kg的储液备用。按照文献报道方法建立小鼠TAA型肝纤维化模型，即取雄性ICR小鼠，体重16-18g，将小鼠随机分成TAA模型组、和DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组，每组10只小鼠。每组小鼠腹腔注射TAA的磷酸缓冲液(200mg/kg)，每周给药两次。按20mg/kg注射给DIM，TAA模型组给同等量的生理盐水，每周给药两次。模型建立四周后处死，取病变肝脏组织，做羟脯氨酸测定和谷丙转氨酶测定。羟脯氨酸测定和谷丙转氨酶测定见实施1。如表2所示，腹腔注射I3C和DIM及其衍生化合物的水溶液注射制剂同样可以减缓小鼠肝纤维化发作。
表2 肝脏羟脯氨酸以及血清中谷丙转氨酶活力测定
| 组别 | 羟脯氨酸(μg/g liver) | 谷丙转氨酶(U/mg protein) |
| 模型组 | 366±33 | 384±42 |
| I3C | 216±12* | 221±22* |
| DIM | 136±24* | 134±27* |
| 5-Cl-I3C | 213±24* | 230±31* |
| 5，5’-Cl-DIM | 167±16* | 172±24* |
| 2-C5-I3C | 246±42* | 268±28* |
[0064]
| 2，2’-C5-DIM | 172±33* | 189±17* |
| 5-NO-I3C | 205±22* | 200±23* |
| 5，5’-NO-DIM | 136±29* | 142±18* |
| N-MOE-I3C | 169±32* | 187±26* |
| N，N’-MOE-DIM | 153±25* | 171±11* |
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。
*代表P≤0.05
上述实例用以解释这项发明的具体细节，但是不应被视作对这项发明的功能范围的限定。
4.口服3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物对CCl4导致的小鼠急性中毒性肝炎模型的治疗
将I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)用玉米油溶解，配成2.0mg/ml储液备用。按照文献报道方法建立小鼠CCl4型肝炎模型，即取雄性ICR小鼠，体重16-18g，将小鼠随机分组，即模型组、和DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组，每组10只小鼠。每组小鼠腹腔注射0.12％CCl4的花生油溶液(10ml/kg)。建立模型的同时开始治疗，DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组按 20mg/kg灌胃给药，CCl4模型组给相应量的玉米油。模型建立24h后处死，取小鼠血清，测定谷丙转氨酶以及谷草转氨酶。
谷丙转氨酶以及谷草转氨酶主要存在于肝细胞中，其细胞内浓度高于血清中1000-3000倍，当肝细胞坏死时，血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶含量会大幅上升。而CCl4诱导的小鼠急性中毒性肝炎模型中肝细胞大量坏死，所以可以作为衡量肝炎严重程度的指标。由表3可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶以及谷草转氨酶值明显低于CCl4模型组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏死，缓解肝炎，减轻疾病损害。
表3 血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶活力测定
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。
*代表P≤0.05
5.3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液注射制剂对CCl4导致的小鼠急性中毒性肝炎模型的治疗
参考已公开的专利(申请号：2008102435568)将I3C、DIM、和其衍生化合 物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)用环糊精和生理盐水配制成1.0mg/kg的储液备用。小鼠CCl4肝纤维化模型建立参照实施4，建模当日，将小鼠随机分组，即模型组、和DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组，每组10只小鼠。建立模型的同时开始治疗，I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)治疗组按按20mg/kg注射给DIM，CCl4模型组给相应量的生理盐水。模型建立24h后处死，取小鼠血清，测定谷丙转氨酶以及谷草转氨酶。谷丙转氨酶和谷草转氨酶测定见
实施4
如表3所示，腹腔注射I3C和DIM及其衍生化合物的水溶液注射制剂同样可以减轻小鼠肝炎发作程度。
表4 血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶活力测定
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。
*代表P≤0.05
6.3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物对DGA导致的小鼠肝硬化模型的治疗
将I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)用玉米油溶解，配成2.0mg/ml储液备用。按照文献报道方法建立小鼠DGA型肝硬化模型，即取雄性ICR小鼠体重16-18g，将小鼠随机分成组，即模型组、和DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组，每组10只小鼠。每组小鼠腹腔注射10％DGA的生理盐水溶液(250mg/kg)。建立模型的同时开始治疗，I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)治疗组按20mg/kg灌胃给药，DGA模型组给相应量的玉米油，每周给药6次。模型建立6个月后处死，取小鼠血清，测定谷丙转氨酶以及谷草转氨酶。
谷丙转氨酶以及谷草转氨酶主要存在于肝细胞中，其细胞内浓度高于血清中1000-3000倍，当肝细胞坏死时，血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶含量会大幅上升。而DGA进入体内后，可造成肝内鸟苷三磷酸夺获，糖原、RNA、糖蛋白合成障碍，谷胱甘肽的耗竭，肝巨噬细胞的激活，TNF-a的大量释放、导致肝脏细胞功能性和结构性损伤，并诱发肝组织坏死和肝细胞凋亡，所以谷丙转氨酶以及谷草转氨酶可以作为衡量肝硬化严重程度的指标。由表5可见，经过治疗，治疗组的谷丙转氨酶以及谷草转氨酶值明显低于DGA模型组。由此可见，I3C和DIM及其衍生化合物可以显著减少肝细胞坏死，延缓肝硬化发作，减轻疾病损害。
表5 血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶活力测定
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。
*代表P≤0.05
7.3，3’-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇及其衍生化合物的水溶液注射制剂对DGA导致的小鼠肝硬化模型的治疗
参考已公开的专利(申请号：2008102435568)将I3C、DIM、和其衍生化合物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)用环糊精和生理盐水配制成1.0mg/kg的储液备用。小鼠DGA肝硬化模型建立参照实施6，建模当日，将小鼠随机分组，即模型组、和DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)的治疗组，每组10只小鼠。建立模型的同时开始治疗，DIM和I3C以及它们的衍生物5-氯吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)，5，5’-氯二吲哚甲烷(5，5’-Cl-DIM)，2-戊基吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)，2，2’-戊基-二吲哚甲烷(2，2’-C5-DIM)，5-硝基吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)，5，5’-硝基二吲哚甲烷(5，5’-NO-DIM)，N-甲氧基吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)及N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷(N，N’-MOE-DIM)治疗组按20mg/kg注射给DIM，DGA模型组给相应量的生理盐水，每周给药6次。模型建立6个月后处死，取小鼠血清，测定谷丙转氨酶以及谷草转氨酶。谷丙转氨酶和谷草转氨酶测定见实施4
如表6所示，腹腔注射I3C和DIM及其衍生化合物的水溶液注射制剂同样可以延缓小鼠肝硬化发作。
表6 血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶活力测定
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。
*代表P≤0.05。
Claims (8)
1.3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关肝脏疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的3，3’-二引哚甲烷及其衍生物具有如下化学结构式：
其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R1′，R2′，R4′，R5′，R6′和R7′是氢原子，或卤素，或硝基，或主链长为一到十个碳的直链或者支链的烷或烷氧基。
3.根据权利要求2所述3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的卤素为氯或溴或氟。
4.根据权利要求2所述3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的3，3’-二吲哚甲烷的衍生物为5，5’-二氯-二吲哚甲烷，或5，5’-二溴-二吲哚甲烷，或5，5’-二氟-二吲哚甲烷，或5，5’-二甲基-二吲哚甲烷，或5，5’-二乙基-二吲哚甲烷，或5，5’-二丙基-二吲哚甲烷，或5，5’-二丁基-二吲哚甲烷，或5，5’-二戊基-二吲哚甲烷，或5，5’-二甲氧基-二吲哚甲烷，或5，5’-二乙氧基-二吲哚甲烷，或5，5’-二丙氧基-二吲哚甲烷，或5，5’-二丁氧基-二吲哚甲烷，或5，5’-二戊氧基-二吲哚甲烷，或N，N’-二甲基-二吲哚甲烷，或N，N’-二乙基-二吲哚甲烷，或N，N’-二丙基-二吲哚甲烷，或N，N’-二丁基-二引哚甲烷，或N，N’-二戊基-二吲哚甲烷，或2，2’-二甲基-二吲哚甲烷，或2，2’-二乙基-二引哚甲烷，或2，2’-二丙基-二吲哚甲烷，或2，2’-二丁基-二吲哚甲烷，或2，2’-二戊基-二吲哚甲烷。
5.根据权利要求1所述3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化 合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物具有如下化学结构式：
其中，R1，R2，R4，R5，R6，R7位是氢原子，或卤素，或硝基，或主链长为一到十个碳原子的直链或者支链的烷或烷氧基。
6.根据权利要求5所述3，3’-二引哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的卤素为氯，或溴，或氟。
7.根据权利要求5所述3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的吲哚-3-甲醇的衍生物为：5-甲基-吲哚-3-甲醇，或5-乙基-吲哚-3-甲醇，或5-丙基-吲哚-3-甲醇，或5-丁基-吲哚-3-甲醇，或5-戊基-吲哚-3-甲醇，或5-甲氧基-吲哚-3-甲醇，或5-乙氧基-吲哚-3-甲醇，或5-丙氧基-吲哚-3-甲醇，或5-丁氧基-吲哚-3-甲醇，或5-戊氧基-吲哚-3-甲醇，或N-甲基-吲哚-3-甲醇，或N-乙基-吲哚-3-甲醇，或N-丙基-吲哚-3-甲醇，或N-丁基-吲哚-3-甲醇，或N-戊基-吲哚-3-甲醇，或2-甲基-吲哚-3-甲醇，或2-乙基-吲哚-3-甲醇，或2-丙基-吲哚-3-甲醇，或2-丁基-吲哚-3-甲醇，或2-戊基-吲哚-3-甲醇。
8.根据权利要求1所述3，3’-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’-二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关肝脏疾病引起的病毒性肝炎，或酒精性肝炎，或药物性肝炎，或脂肪肝，或肝纤维化，或肝硬化药物中的应用。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102585454A CN102370638B (zh) | 2010-08-20 | 2010-08-20 | 3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 |
| PCT/CN2010/080348 WO2012022101A1 (zh) | 2010-08-20 | 2010-12-28 | 二吲哚甲烷及前体和衍生物在制备治疗肝病药物中的应用 |
| JP2013524335A JP5759000B2 (ja) | 2010-08-20 | 2010-12-28 | 肝疾患治療の薬物の製造におけるジインドリルメタン及びその前駆体並びにその誘導体の応用 |
| EP10856099.6A EP2606887B1 (en) | 2010-08-20 | 2010-12-28 | Diindolylmethane, precursor and derivatives thereof in preparation of medicaments for treating liver diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102585454A CN102370638B (zh) | 2010-08-20 | 2010-08-20 | 3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102370638A true CN102370638A (zh) | 2012-03-14 |
| CN102370638B CN102370638B (zh) | 2013-10-23 |
Family
ID=45604715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102585454A Active CN102370638B (zh) | 2010-08-20 | 2010-08-20 | 3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2606887B1 (zh) |
| JP (1) | JP5759000B2 (zh) |
| CN (1) | CN102370638B (zh) |
| WO (1) | WO2012022101A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105853409A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-08-17 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗器官移植排斥反应药物中的应用 |
| CN105853410A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-08-17 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗脂溢性脱发药物中的应用 |
| CN105963294A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-09-28 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗红斑狼疮药物中的应用 |
| CN105963295A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-09-28 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗强直性脊柱炎物中的应用 |
| CN108245509A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-07-06 | 南京大学 | Dim及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537025C1 (ru) * | 2013-05-28 | 2014-12-27 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций |
| RU2740377C1 (ru) * | 2020-03-18 | 2021-01-13 | Всеволод Иванович Киселёв | Способ лечения эндометриоза и сопутствующего спаечного процесса лекарственным средством на основе 3,3'-дииндолилметана в комплексе с B-циклодекстрином |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1794986A (zh) * | 2003-03-27 | 2006-06-28 | 兰肯瑙医学研究所 | 治疗癌症的新方法 |
| KR20090042689A (ko) * | 2007-10-27 | 2009-04-30 | 한림대학교 산학협력단 | 3,3’-디인돌릴메탄을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의예방 및 치료용 조성물 |
| CN101428016A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-13 | 南京大学 | 二吲哚甲烷及其衍生物在类风湿关节炎治疗中的应用 |
| KR20100070664A (ko) * | 2008-12-18 | 2010-06-28 | 연세대학교 산학협력단 | 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 고지혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521377A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 新型ｉｄｏ阻害剤とその使用方法 |
| US20060111423A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-25 | Zeligs Michael A | Use of diindolylmethane-related indoles and growth factor receptor inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus-associated disease |
-
2010
- 2010-08-20 CN CN2010102585454A patent/CN102370638B/zh active Active
- 2010-12-28 EP EP10856099.6A patent/EP2606887B1/en active Active
- 2010-12-28 WO PCT/CN2010/080348 patent/WO2012022101A1/zh active Application Filing
- 2010-12-28 JP JP2013524335A patent/JP5759000B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1794986A (zh) * | 2003-03-27 | 2006-06-28 | 兰肯瑙医学研究所 | 治疗癌症的新方法 |
| KR20090042689A (ko) * | 2007-10-27 | 2009-04-30 | 한림대학교 산학협력단 | 3,3’-디인돌릴메탄을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의예방 및 치료용 조성물 |
| KR20100070664A (ko) * | 2008-12-18 | 2010-06-28 | 연세대학교 산학협력단 | 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 고지혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN101428016A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-13 | 南京大学 | 二吲哚甲烷及其衍生物在类风湿关节炎治疗中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PING JIE,ET AL: "Effect of indole-3-carbinol on activation,proliferation and collagen secretion of rat hepatic stellate cells", 《中国药理学与毒理学杂志》 * |
| 张春等: "吲哚-3-原醇对乙醇损伤性大鼠肝切片的保护作用", 《中国药理学通报》 * |
| 武晓茜等: "吲哚-3-原醇对乙醛所致精密肝切片中星状细胞活化的影响", 《中国药理学通报》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105853409A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-08-17 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗器官移植排斥反应药物中的应用 |
| CN105853410A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-08-17 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗脂溢性脱发药物中的应用 |
| CN105963294A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-09-28 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗红斑狼疮药物中的应用 |
| CN105963295A (zh) * | 2016-06-18 | 2016-09-28 | 张阳康 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗强直性脊柱炎物中的应用 |
| CN108245509A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-07-06 | 南京大学 | Dim及其衍生物在制备防治化疗引发损伤药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2606887A4 (en) | 2014-04-30 |
| JP5759000B2 (ja) | 2015-08-05 |
| WO2012022101A1 (zh) | 2012-02-23 |
| EP2606887A1 (en) | 2013-06-26 |
| JP2013534225A (ja) | 2013-09-02 |
| CN102370638B (zh) | 2013-10-23 |
| EP2606887B1 (en) | 2018-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102370638B (zh) | 3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 | |
| CN101940568B (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗蒽环抗癌药引起的心脏衰竭药物中的应用 | |
| JP5294509B2 (ja) | シクロアストラゲノールモノグルコシド、その製造方法及び医薬用組成物としての使用 | |
| CN102389419A (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用 | |
| CN100451023C (zh) | 左旋奥硝唑磷酸酯及其制备方法和用途 | |
| CN102675199B (zh) | 一种蛋白质络氨酸磷酸酶抑制剂、其制备方法及其用途 | |
| WO2006110299A1 (en) | 3,3'-diindolylmethane compositions inhibit angiogenesis | |
| CN102335168B (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗骨质疏松药物中的应用 | |
| CN1947796B (zh) | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 | |
| Akamatsu et al. | Synthesis and pharmacological activity of a novel water-soluble hepatocyte-specific polymeric prodrug of prostaglandin E1 using lactosylated poly (L-glutamic hydrazide) as a carrier | |
| CN105412011A (zh) | 一种载体本身具有抗肿瘤和抗转移活性的两亲性胶束 | |
| CN106631957A (zh) | 一种靶向FAP‑alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
| CN101279967B (zh) | 一种治疗癌症的三甲基呫吨酮-4-乙酸药物组合物及其用途 | |
| CN102327262A (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用 | |
| CN101229167B (zh) | 药物左亚叶酸钠的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的应用 | |
| CN100537593C (zh) | 甘草酸复盐及其制剂 | |
| CN100999500A (zh) | 奥硝唑的前体药物及其制备方法和用途 | |
| CN101288651A (zh) | 一种复方甘草酸苷分散片剂及其制备方法 | |
| CN102429901B (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用 | |
| CN102526012B (zh) | 视黄酸及其衍生物在制备治疗肝纤维化药物中的应用 | |
| CN102389420A (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 | |
| CN100560572C (zh) | 甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐及其制备和用途 | |
| US20210212966A1 (en) | Prodrug for therapeutic applications | |
| CN102406641A (zh) | 索拉非尼在治疗纤维化病中的应用 | |
| CN104922113A (zh) | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180222 Address after: No. 8, Ningguo City Economic and Technological Development Zone, Xuancheng, Anhui Province Patentee after: NINGGUO WUYUE MEDICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 210093 Nanjing, Gulou District, Jiangsu, No. 22 Hankou Road Patentee before: Nanjing University |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231109 Address after: 230601 First Floor, Building 2-A, Furong Road North, Economic and Technological Development Zone, Hefei City, Anhui Province Patentee after: HEFEI DAMI MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: No. 8 Chuangye Road, Ningguo Economic and Technological Development Zone, Xuancheng City, Anhui Province, 242300 Patentee before: NINGGUO WUYUE MEDICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231218 Address after: No. 88 Dong'an Road, Anzhen Street, Xishan District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214104 Patentee after: Wuxi Kanghe Qingyuan Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 230601 First Floor, Building 2-A, Furong Road North, Economic and Technological Development Zone, Hefei City, Anhui Province Patentee before: HEFEI DAMI MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |