CN108210456A - 一种增加阿霉素溶解度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种增加阿霉素溶解度的方法。该方法是在阿霉素中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 2～7.4。本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法利用具有表面活性剂特点的两亲性药用化合物直接作为增加药物溶解度载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，阿霉素的溶解度能有效提高，最终有望能增加疗效减少毒性。由于甘草酸具有的功能性和表明活性剂的性质，以及甘草酸本身可以注射给药的特点，本发明所述方法可以应用于新的阿霉素注射剂、阿霉素口服制剂、经皮给药、皮肤局部用制剂、肿瘤局部用制剂和直肠给药制剂等的开发研究。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种增加阿霉素溶解度的方法，特别是涉及 一种利用具有表面活性剂特点的两亲性药用化合物直接作为增加药物溶解度载 体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，最终达到明显提高阿霉素溶解度的 方法。
背景技术
阿霉素(adriamycin，ADR)是一种弱碱性的脂溶性蒽环类化合物(Fig.1)， 水溶性小，常用其盐酸盐制成静脉给药注射剂供临床使用。ADR是目前由美国食 品和药物管理局(FDA)规定用于以下疾病：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞 性白血病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤，软组织和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀 胱癌，甲状腺癌，胃癌，霍奇金病，恶性淋巴瘤和支气管癌还用于女性腋窝淋巴 结阴性的辅助治疗和原发性乳腺癌切除术后的淋巴结转。盐酸阿霉素虽然增加了 阿霉素单体的溶解度和稳定性，但是其毒副作用严重：心毒性、骨髓抑制、恶心、 呕吐、口腔炎和脱发等。早期心毒性表现为暂时性心电图改变，多数可自行缓解。 晚期(慢性)心毒性，又称延缓性心肌病，与用药剂量有关，是不可逆的严重的心肌病变，严重者可致死。故心脏病、高血压患者应慎用。尚有静脉炎、皮肤色素 沉着、肝功能损害。
ADR盐酸盐在应用中产生的对正常组织细胞的毒性问题，特别是ADR对心脏 的毒性，极大地限制了其在临床的广泛应用。
因此，有必要开发一种具有生物安全性和稳定性的增加阿霉素溶解度且降低 毒性的方法，以便充分发挥阿霉素的临床治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种增加阿霉素溶解度的方法，该方法可有效提高阿霉 素溶解度，且降低对正常细胞的毒性，因而能克服现有盐酸阿霉素制剂的一些缺 点，有利于阿霉素制剂的开发。
本发明所述的一种增加阿霉素溶解度的方法，在阿霉素中加入功能性化合物 和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 2～7.4。
根据本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法的进一步特征，所述方法包括以 下步骤：首先将盐酸阿霉素做脱盐处理，得到阿霉素单体。再用0.5～1份有机溶 剂溶解1～2份阿霉素单体—制备内相；再将5～20份功能性化合物溶于7～10份 去离子水，制备外相；在磁力搅拌器搅拌条件下，将内相逐滴滴加至外相中；再 用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜；再用1～10份含短链醇的水溶液超声乳 化薄膜；调节溶液的pH至2～7.4，超声处理30分钟，密封并放置于25℃～60℃ 孵育摇床中，摇晃1～48小时以达到溶解平衡。
根据本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法的进一步特征，所述的有机溶剂 是二氯甲烷。
根据本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法的进一步特征，所述的功能性化 合物是甘草酸或其盐类衍生物。
根据本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法的进一步特征，所述甘草酸盐类 衍生物是甘草酸铵盐或甘草酸钾。
根据本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇的 加入量为溶液总体积的1％～10％。
根据本发明所述的增加阿霉素溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇是 选自：乙醇、甲醇、丙二醇的一种或一种以上的组合。
本发明比较不同浓度的功能性化合物和不同浓度短链醇对阿霉素溶解度的 影响，最终确定最佳配方从而显著地提高了阿霉素溶解度。本发明利用功能性化 合物和短链醇协同作用，提高了阿霉素溶解度，达到372.09±9.10μg/mL，提 高阿霉素水中溶解度近10倍。根据溶解度研究结果，可以进一步利用最佳增溶 的投料比例制备相关阿霉素制剂。由于甘草酸具有的功能性和表明活性剂的性质， 以及甘草酸本身可以注射给药的特点，本发明所述方法可以应用于新的阿霉素注 射剂、阿霉素口服制剂、经皮给药、皮肤局部用制剂、肿瘤局部用制剂和直肠给 药制剂等的开发研究。
甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)是临床常用的一种药物，具有抗炎和解毒等 作用。由于甘草酸具有两亲性表面活性剂的特点，甘草酸作为一种表面活性剂， 其聚集体或者胶束能与疏水性药物形成“主-客”体的包合复合物，能有效地增 加药物的溶解度和避免药物沉淀析出。另外甘草酸作为载体还有以下特点：(1) 其本身具有药理活性，故作为给药载体时，必定存在着载体特性和药物相互作用 的双重角色；(2)由于GL是开链结构，在形成复合物时，与环糊精等作为载体 材料比较，对客分子的大小并无严格限制；(3)GL与目前热点研究的高分子材 料载体比较，由于是一种小分子的化合物，故可能具有小分子化合物作为载体的 一些体内外特点；(4)GL来源广，成本低，加大了药物进入市场的可能。(5) 临床上有GL静脉注射液，具有安全有效的特征。(6)甘草酸分析方法、设备成 熟，可实现载体体内剂量监测。
因此，以甘草酸及其衍生物(其盐)作为阿霉素增溶体系的载体，除了可以 克服已有阿霉素注射剂的一些缺点外，而且可以降低阿霉素的毒副作用。甘草酸 为三萜类皂苷，不仅能有效地增加疏水性药物的溶解度，而且能增加疏水性药物 的细胞膜透过性(约60％)和降低细胞膜的弹性系数。另外，ADR是一种弱碱性 的药物，甘草酸本身具有弱酸性的性质，正是甘草酸和模型药物ADR的这一特 性，使得构建的GL-ADR胶束可能有潜在结合成为复合物的可能。因此，本发明 选择甘草酸作为一种增加阿霉素药物溶解度的载体。
甘草酸铵盐和甘草酸钾盐的结构与甘草酸相类似，具有相似性质，因此本发 明也可采用甘草酸铵盐(单铵盐、双铵盐)或甘草酸钾盐作为增加阿霉素药物溶 解度的载体。所选表面活性剂也包括甘草酸铵盐及甘草酸钾。
由于两亲性化合物甘草酸的这种独特的化学结构，在水溶液中能自组装形成 具有核/壳结构的球形胶束，这种两亲性化合物可将疏水性的药物包裹在其核心， 从而增加药物的溶解度，同时降低药物的毒副作用和提高药物的稳定性。
进一步，在甘草酸构建的胶束系统中引入短链醇(例如，乙醇、甲醇和丙二 醇)有利于胶束形成和稳定。例如，乙醇的加入能显著地改变β-酪蛋白胶束的 聚集方式。当乙醇在溶液中体积比约为4～10％时，这种氢键网格结构趋向稳定， 对β-酪蛋白胶束有稳定作用。因而短链醇的体积百分比在4％～30％之间均有利于 胶束的形成和稳定。在表面活性剂(甘草酸或甘草酸铵盐)和短链醇(乙醇或丙 二醇)的协同作用下，阿霉素的溶解度能有效提高。
附图说明
图1是不同比例乙醇/水的溶剂中阿霉素溶解度的变化趋势图。
图2是阿霉素在水中溶解度随甘草酸浓度增加的变化趋势图。
图3是在固定甘草酸浓度为10mg/ml的条件下，阿霉素溶解度随乙醇浓度 增加的变化趋势图。
图4是本发明制备的阿霉素-甘草酸纳米胶束马尔文测得的粒径分布图。
图5是本发明制备的阿霉素-甘草酸纳米胶束透射电镜照片。
图6是本发明制备的阿霉素-甘草酸纳米胶束对比盐酸阿霉素和阿霉素甘草 酸物理混合物的DSC差示量热扫描图。
具体实施方式
本发明是一种阿霉素溶解度增加方法，利用高效液相色谱法确认阿霉素溶解 度，通过配置不同比例表面活性剂和短链醇，达到溶解度增加的目的。包括以下 步骤：
分别称取过量的阿霉素单体至干净且干燥的离心管中，并加入含有不同浓度 的功能化合物和不同浓度短链醇后，超声30min，密封。其中备用功能性化合物 优选甘草酸铵盐，最优选甘草酸，而短链醇优选丙二醇，最优选无水乙醇。
将混合物溶液，放置于25℃孵育摇床中，摇晃以达到溶解平衡。最后所得 到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.1mL并加入甲醇0.9mL，混合均匀， 取一定量用高效液相色谱法对紫杉醇浓度进行检测，以确定其溶解度，所有样品 重复三次测定，取平均值。
以下通过具体实施例对本发明做进一步的阐述，但本发明并不限于这些特定 例子。
实施例1
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸25mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含3％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例2
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸40mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再10ml用含3％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例3
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含3％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例4
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含3％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例5
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸125mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含3％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例6
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸150mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用含10ml 3％乙醇水 去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例7
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸200mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例8
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷3ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸40mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例9
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷3ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例10
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷3ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例11
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷4ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸40mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含3％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例12
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷4ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含7.5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例13
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷4ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含7.5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例14
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷6ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸40mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例15
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷6ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例16
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷6ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例17
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷7ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸40mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例18
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷7ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例19
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷7ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例20
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷3ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例21
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷3ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含7.5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例22
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷4ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例23
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷4ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸100mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含7.5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例24
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸40mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实施例25
阿霉素单体10mg(相对过量)，加入二氯甲烷5ml，溶解形成阿霉素二氯 甲烷溶液；另外取甘草酸50mg，超声溶解于10ml蒸馏水中制备甘草酸水溶液。 在磁力搅拌器搅拌条件下，将阿霉素二氯甲烷溶液以针筒滴加的方式逐滴入到甘 草酸水溶液中，用旋转蒸发仪除去所有溶剂，形成薄膜。再用10ml含7.5％乙醇 水去复溶，调节溶液的pH至3.2，超声30min，密封并放置于25℃孵育摇床中， 摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取 0.1mL并加入甲醇0.9mL，稀释10倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相 色谱对阿霉素浓度进行检测，以确定其溶解度。
实验结果如下表1：
实验及结果分析
(1)乙醇常作为助溶剂用于制剂中，同时加入短链醇(如无水乙醇或丙二 醇)有利于胶束形成和稳定。比较不同比例的乙醇对ADR溶解度的影响，结果 如图1所示。阿霉素单体是脂溶性药物，随着乙醇/水比例增大，溶解度增高。由 于阿霉素是静脉注射给药，乙醇含量过高会出现溶血现象，后续实验仅考虑了低 浓度条件下乙醇对阿霉素溶解度的影响。
(2)通过比较实施例1～7，可以看出当甘草酸浓度10mg/ml，其增加ADR 溶解度效果更佳。但当甘草酸浓度继续上升时，增溶现象变化不大趋于平衡，明 显可以看出甘草酸浓度10mg/ml，达到增溶拐点。因此，最终选择了100mg作 为甘草酸投放量。
(3)固定甘草酸比例，加入不同比例乙醇，探究乙醇量对ADR溶解度的 影响，对应实施例2～4和20～25。最终确定在乙醇比例为3％时，达到最佳ADR 溶解度，具体最佳实施例为4，ADR溶解度达到372.07μg/mL，较ADR水中溶 解度增加约10倍(从31.3μg/mL提高至372.7μg/mL)。
通过上述(1)～(3)的结果，证实本发明中ADR在功能性化合物(甘草 酸或甘草酸铵盐或甘草酸钾盐)和短链醇的协同作用下，非常显著地提高了阿霉 素溶解度，可根据临床需要进一步制备成新的ADR注射制剂和口服用。经计算 ADR最终溶解质量与甘草酸质量比值约为1:5～1:20。
(4)取适量实施例4的上清液，用0.45μm微孔滤膜过滤后得到阿霉素-甘 草酸胶束，并对其进行以下研究。获得如下结果：
所得的阿霉素-甘草酸纳米胶束用Malvern-3000HSa激光散射粒径测定仪测 定其粒径及多分散系数，激光的光源为633.0nm，测定温度为25±1℃，光散射 度为90°。平均粒径约为206.1nm，多分散系数为0.364。粒径分布图如图4所示。
用HITACHI 7650透射电镜观察其所得的纳米胶束，粒径大小均匀，外观澄 清，实施例4所得的阿霉素-甘草酸纳米胶束的透射电镜观察结果如图5所示。
(5)实施例4分别所得的阿霉素-甘草酸纳米胶束，制备成为冻干粉末。称取 适量的ADR粉末，空白GA胶束冻干粉末，ADR与空白GA胶束冻干粉末的物理 混合物以及实施例6的阿霉素(ADR)-甘草酸(GL)纳米胶束的冻干粉末(不 加冻干保护剂)，密封并放置于铝盘中，填充氮气，形成真空条件，设定以10℃ /min的速度将温度从25℃上升到250℃进行示差扫描量热记录。图为6是差示 量热扫描的结果图。
从图6中明显看出，ADR在232.9℃粉末出现一个吸热峰，属于其熔化的特 征峰。而空白胶束在197.6℃出现吸热峰。对于物理混合物，两者的特征峰都在 图谱上体现。阿霉素(ADR)-甘草酸(GL)纳米胶束冻干粉末展现出了与空白 GL胶束冻干粉末相同的吸热峰，这表明ADR是被GL纳米胶束所包裹，而且以无 定型状态存在。
Claims (6)
1.一种增加阿霉素溶解度的方法，其特征在于：在阿霉素中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 2～7.4。
2.根据权利要求1所述的增加阿霉素溶解度的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将1～2份阿霉素单体溶于0.5～1份有机溶剂，制备内相；将5～20份功能性化合物溶于7～10份去离子水，制备外相；在磁力搅拌器搅拌条件下，将内相逐滴滴加至外相中，再用旋转蒸发仪器除尽溶剂，形成薄膜。再用含1～10份短链醇的水溶液水化薄膜，调节溶液的pH至2～7.4，超声处理30分钟，密封并放置于25℃～60℃孵育摇床中，摇晃1～48小时以达到溶解平衡。
3.根据权利要求1或2所述的增加阿霉素溶解度的方法，其特征在于：所述的有机溶剂是二氯甲烷，功能性化合物是甘草酸或其盐类衍生物。
4.根据权利要求3所述的增加阿霉素溶解度的方法，其特征在于：所述甘草酸盐类衍生物是甘草酸铵盐或甘草酸钾。
5.根据权利要求1所述的增加阿霉素溶解度的方法，其特征在于，所述的短链醇的加入量为溶液总体积的1％～10％。
6.根据权利要求1或5所述的增加紫杉醇溶解度的方法，其特征在于，所述的短链醇是选自：乙醇、甲醇、丙二醇的一种或一种以上的组合。
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