CN108196051B - 包含cd14检测试剂的梅毒检测试剂盒及该试剂在梅毒检测中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及CD14在梅毒检测中的应用。具体地说，本发明提供了一种梅毒检测试剂盒，所述试剂盒包括用于检测生物样品中CD14水平的检测试剂例如抗CD14的抗体。本发明还提供了用于检测CD14的第一检测试剂在制备梅毒检测试剂盒中的应用。本发明可以用于梅毒尤其是神经梅毒的早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估，具有可靠、灵敏、方便和快捷等优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及CD14在神经梅毒检测中的应用。
背景技术
CD14是细胞表面糖蛋白家族成员之一，是单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的特异性表面标志物，由TODD于1981年首次从人单核细胞表面发现。人类编码CD14的基因已被克隆并测序。该基因位于人5 号常染色体的长臂端5q23-q31，约含有1338个核苷酸残基。从核苷酸的第76位到1200位，编码一段有375个氨基酸残基的多肽链。
CD14能够在内源性蛋白水解酶或磷酸酶的作用下脱落入血液成为sCD14。sCD14存在于正常人和动物的血清中，人血清中的正常浓度为2至5mg/ml，占血中全部CD14含量的99％。另外，CD14为革兰染色阴性菌脂多糖的高亲和受体，能够参与机体对革兰染色阴性菌的吞噬与消化，可能在介导机体的免疫应答以及炎性反应中发挥着作用。另外，CD14的表达水平与是否存在单核巨噬细胞过度活化可能有关。与CD14基因相邻的区域还含有编码许多生长因子(如IL-3， GMCSF，CSF-1)和受体的基因，故也曾经推测CD14是某种受体物质。但是，目前还不清楚CD14在梅毒尤其是神经梅毒中发挥何种作用。
梅毒是梅毒螺旋体引起的系统性疾病。一般将梅毒分成三期：一期梅毒(如感染部位溃疡或硬下疳)、二期梅毒(包括但不仅限于皮疹、皮肤黏膜病变及淋巴结病变)和三期梅毒(如心脏病变或树胶肿)。梅毒的发病率近些年来在逐年升高，虽然随着青霉素治疗的推广应用，梅毒患者的生存质量得到显著提升，死亡率显著下降，但是梅毒仍然是应该引起高度重视的乙类传染病。
由于梅毒螺旋体在人体外不易生存，煮沸立即死亡，干燥肥皂水以及酒精等一般的消毒剂可以很容易将其杀死，因此目前不能体外培养。梅毒螺旋体不能在体外培养在一定程度上限制了梅毒螺旋体的传播和侵入，但是也使得对梅毒螺旋体的研究以及对梅毒疾病的研究造成了极大的困难和不变，因此目前梅毒的诊断、治疗以及预后研究进展不大。
隐性梅毒，也称为潜伏梅毒，流行病学史为有多性伴，不安全性行为；或性伴有梅毒感染史，所以传染风险大。临床表现为无任何梅毒性的症状和体征。病期在2年内的情况下，根据下列标准来判断：①在过去2年内，有明确记载的非梅毒螺旋体抗原试验由阴转阳，或其滴度较原先升高达4倍或更高。②在过去2年内，有符合一期或二期梅毒的临床表现。③在过去2年内，有与疑似或确诊的一期或二期梅毒，或疑似早期隐性梅毒的性伴发生性接触史。病期在2年以上的情况下，根据下列标准来判断：无证据表明在既往2年中获得感染或无法判断病期者。一期梅毒硬下疳和二期梅毒疹都具有自限性，且一般不留痕迹，如果未能治疗或者治疗不成功，则进入隐性梅毒阶段。
神经梅毒是梅毒螺旋体(TP)侵犯中枢神经系统所引起的慢性系统感染性疾病。病程可出现在梅毒的各个时期(包括早期梅毒)，表现为颅神经功能障碍、脑膜炎、卒中、精神状态的急性病变、听力和视力下降等。诊断需要依据患者的病史、临床表现、实验室及影像学检查等进行综合分析。血清及脑脊液相关指标具有一定的特异性及敏感性。
需要注意的是，已有研究证明早期梅毒患者的脑脊液接种于动物后可分离到梅毒螺旋体，说明梅毒螺旋体在侵入人体早期，就能够入侵到神经系统。因此，神经梅毒并非是只发生在三期梅毒，而是可以发生于梅毒的各个阶段。神经梅毒可分为无症状神经梅毒(Asymptomatic Neurosyphilis，ANS)、脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒、实质性神经梅毒和脊髓痨及树胶肿性神经梅毒。
无症状神经梅毒是指梅毒的血浆学检查阳性，脑脊液存在异常，但是无神经系统的症状和体征。据推测，约33.5％的梅毒患者是神经梅毒，其中包括约13.5％的无症状神经梅毒，这类梅毒通常发生在感染后的12至18个月，是神经梅毒的最初阶段，无症状神经梅毒患者比脑脊液正常的梅毒患者更容易进展为有症状神经梅毒，因此应对可疑患者进行脑脊液检查，以期早发现早治疗，避免无症状神经梅毒进展为有症状神经梅毒。
梅毒被称为最伟大的模仿者，而神经梅毒的临床表现亦是复杂多变，症状无特异性，几乎包括神经病学中的所有各种症状与体征，可出现神经科、眼科、皮肤科、精神科等科相似的临床表现，因此神经梅毒的误诊率较高，达55.6％，比如神经梅毒引起的青壮年不明原因脑梗死，青壮年出现癫痫、智能障碍等可能被误诊，因此，神经梅毒的正确诊断和及时治疗是非常重要的。
目前并没有诊断神经梅毒的金标准，尽管实验室检测有助于神经梅毒的诊断，但是并没有单个检测方法可用于所有情况下神经梅毒的诊断。神经梅毒的诊断需要依据患者的病史、临床表现、实验室及影像学检查等进行综合分析。据报道，能够反映中枢神经系统损伤的标记物很多，如β淀粉样前体蛋白及β淀粉样蛋白、髓鞘碱性蛋白、神经元特异性烯醇化酶、微管相关蛋白tau等，上述标记物在神经梅毒患者也有一些变化，但都存在特异性不强等诸如此类的问题。
因此，鉴于神经梅毒临床表现复杂，误诊率高，因此非常需要一种能够快速、便捷、准确地对梅毒尤其是神经梅毒进行诊断的试剂和方法。而且，由于梅毒螺旋体不能在体外培养，限制了对其进行更加深入的研究，使得这样的一种试剂或方法意义更加重大，极具价值。
发明内容
本发明第一方面提供了一种梅毒检测试剂盒，所述试剂盒包括用于检测生物样品中CD14水平的检测试剂。
本发明第二方面提供了一种用于检测生物样品中CD14水平的检测试剂在制备本发明第一方面所述的试剂盒中的应用。
本发明人通过对来自神经梅毒患者的生物样品的CD14水平进行研究，首次发现CD14水平异常与梅毒的病程及相关症状的发生存在一定相关性，因而对于梅毒具有重大的临床意义。由于来自神经梅毒患者组的生物样品中的CD14水平与来自隐性梅毒患者组的生物样品的CD14水平相比差异具有统计学意义，说明来自不同临床分型或分期梅毒患者的生物样品中的CD14水平是不同的。患者生物样品中的 CD14水平有所不同，免疫反应程度及免疫损伤程度也不同，因此可以根据CD14水平对梅毒尤其是神经梅毒进行早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估。
附图说明
图1显示了NS患者(n＝12)和S患者(n＝14)的脑脊液CD14平均水平。其中，NS表示神经梅毒；S表示隐性梅毒。
图2显示了NS和S组患者脑脊液CD14水平统计分析结果。其中， NS表示神经梅毒；S表示隐性梅毒。
图3显示了的NS和S组患者脑脊液pNF-H和NF-L水平。其中， NS表示神经梅毒；S表示隐性梅毒。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。但是，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明第一方面提供了一种梅毒检测试剂盒，所述试剂盒包括用于检测生物样品中CD14水平的检测试剂。
在一些实施方式中，所述检测试剂为用于对生物样品中的CD14 进行定性检测或量化检测的检测试剂。在一些优选的实施方式中，所述检测试剂为抗CD14的抗体。在一些更优选的实施方式中，所述抗体为抗人CD14的抗体。进一步优选的是，所述抗体为多克隆抗体或单克隆抗体，最优选为单克隆抗体。所述单克隆抗体可以是已知的，例如从商业试剂公司(如R&D Systems)购得的CD14ELISA检测试剂盒中包括的单克隆抗体。
另外，CD14还可以采用流式细胞术进行定性和定量分析。而且，与传统ELISA技术只能检测一个指标相比，流式多因子检测技术能够实现从一份标本中同时检测多种指标。其中代表技术是Luminex和BD CBA(cytometric bead array system,CBA),以及eBioscience公司旗下的 FlowCytomix技术。流式细胞术的检测原理与夹心法免疫测定相同。荧光微球被选择的抗原特异的抗体包被。已包被了抗体的微球混合物与样本进行孵育。样本中的待检物(如细胞因子等)与微球上包被的抗体结合。生物素标记的抗体混合物，与结合于捕获抗体(微球)的待检物特异性结合。最后加入Streptavidin-PE，与生物素结合进行荧光检测。流式细胞仪根据微球大小和荧光标记强弱来区分微球群。
在一些优选的实施方式中，所述试剂盒还包括可选的第二检测试剂，所述第二检测试剂为用于选自VDRL(venereal disease research laboratory(性病研究实验室))检测、USR(unheated serum regain(血浆不需加热的反应素))检测、TRUST(toluidine redunheated serum test(甲苯胺红血浆不需加热试验))检测、RPR(rapid plasma regain(快速血浆反应素)) 检测、FTA-ABS(fluorescent treponemal antibody-absorption(荧光螺旋体抗体吸收))检测、TPHA(Treponema pallidum hemagglutination assay(梅毒螺旋体血凝试验))检测、TPPA(Treponema pallidum particle agglutination assay(梅毒螺旋体颗粒凝集试验)检测、pNF-H检测和NF-L 检测组成的组的一种或者多种梅毒检测方法的检测试剂，这些梅毒检测方法及其所用的试剂都是已知的。例如，VDRL检测、USR检测、TRUST检测、RPR检测、FTA-ABS检测、TPHA检测和TPPA检测及其所采用的试剂均可以按行业标准如梅毒诊断标准(WS 273-2007)所述。NF-L(例如来自血或脑脊液等生物样品中的NF-L)的检测试剂可以如商用试剂盒(Neurofilament light)ELISA(Enzymeimmunoassay for quanlitative determination of human Neurofilament light (NF-L)protein in cerebrosphinal fluid)(LBL international GME)所述；pNF-H(例如来自血或脑脊液的pNF-H)的检测试剂可以如商用试剂盒 Human PhosphorylatedNeurofilament H ELISA试剂盒 (BioVendor-Laboratornímedicína a.s.)所述。更优选的是，所述第二检测试剂为用于选自由RPR检测、TPPA或TPHA检测、FTA-ABS检测、 pNF-H检测和NF-L检测组成的组的梅毒检测方法的检测试剂；进一步优选的是，所述第二检测试剂为用于RPR检测、TPPA检测和/或 FTA-ABS检测的检测试剂。FTA-ABS以及TPPA是诊断梅毒螺旋体感染特异性指标，一般认为脑脊液FTA-ABS阴性可以排除神经梅毒，该指标结合CD14检测结果，能够增加诊断神经梅毒的敏感性和特异性。
在另外一些实施方式中，所述试剂盒还包括用于检测脑脊液蛋白和/或脑脊液白细胞的检测试剂。
在一些实施方式中，所述试剂盒还包括用于检测pNF-H(磷酸化神经丝蛋白重链)或NF-L(神经丝蛋白轻链)的检测试剂，例如抗人 pNF-H或NF-L的单克隆抗体。本发明人研究发现，pNF-H或NF-L与 CD14密切相关。因此可以用于联合诊断以提高诊断准确度。
在一些实施方式中，所述生物样品为脑脊液。在一些更优选的实施方式中，所述生物样品为来自于人类的生物样品，更优选为来自梅毒患者或者疑似梅毒患者的样品。在对生物样品中的CD14进行量化检测的情况下，优选所述生物样品为来自神经梅毒患者或者疑似神经梅毒患者的脑脊液，尤其是优先考虑检测灵敏度和精确量化的情况下。
在一些实施方式中，所述试剂盒用于梅毒的分型检测，例如可以将梅毒区分为神经梅毒和非神经梅毒例如隐性梅毒，或者进一步区分为有症状神经梅毒、无症状神经梅毒、非神经梅毒例如隐性梅毒等。
在一些优选的实施方式中，所述梅毒为神经梅毒。由于神经梅毒患者的生物样品例如脑脊液具有与梅毒不同时期或者不同严重程度相对应的CD14水平。因此，在这种情况下，可以根据检测到的CD14 水平对神经梅毒进行分型(例如神经梅毒或非神经梅毒，进一步地，例如有症状神经梅毒、无症状神经梅毒或隐性梅毒)或分期。由于CD14 水平的含量远远高于目前能够检测的检测限，因此可以通过检测例如脑脊液中的CD14水平以高灵敏度对梅毒尤其是神经梅毒进行分型或分期，还可以提早对疑似梅毒患者进行早期诊断(例如早期确诊或者早期排除)，还可以提早对梅毒尤其是对神经梅毒进行分型分期，对神经梅毒治疗方案及疗效进行精确地量化的评价(尤其是在生物样品为脑脊液的情况下)，例如预后效果的评估。在一些实施方式中，所述梅毒为有症状神经梅毒，因为在有症状神经梅毒患者的生物样品例如脑脊液中CD14的表达水平高，容易以高灵敏度和高准确度进行检测。于是，在一些优选的实施方式中，所述生物样品为脑脊液，并且所述检测为对神经梅毒的严重程度和/或预后效果进行的量化检测。另外，在一些优选的实施方式中，所述试剂盒为用于对梅毒尤其是神经梅毒进行早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估的试剂盒。
本发明第二方面提供了一种用于检测生物样品中CD14水平的检测试剂在制备本发明第一方面所述的试剂盒中的应用。优选的是，所述检测试剂可以如前文针对第一方面所述，例如可以为用于对生物样品中的CD14进行定性检测或量化检测的检测试剂；更优选的是，所述检测试剂为抗CD14的抗体，进一步优选的是，所述抗体为抗人CD14 的抗体，更进一步优选的是，所述抗体为多克隆抗体或单克隆抗体，最优选为单克隆抗体。
在对神经梅毒进行诊断(包括早期诊断、分型分期、疗效评价和/ 或预后评估等)时，可以根据脑脊液CD14水平对神经梅毒患者进行分型分期(即对神经梅毒进行分型和/或分期)。或者，可以根据脑脊液CD14 预后相对于预前(或称为治疗前)的差值对神经梅毒患者进行预后评估。于是，在一些具体的实施方式中，本发明提供了一种梅毒检测试剂盒，所述试剂盒包括用于检测脑脊液CD14水平的检测试剂，并且用于对神经梅毒患者进行分型分期或者预后评估。本发明还提供了所述检测试剂在制备用于对神经梅毒患者进行分型分期(即对神经梅毒进行分型和/或分期)或者预后评估的试剂盒中的应用。
另外，在对神经梅毒进行诊断(包括早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估等)时，可以将脑脊液CD14水平独立地或者与选自由 pNF-H水平、NF-L水平、脑脊液RPR滴度、脑脊液白细胞水平和脑脊液蛋白水平组成的组中一个或者多个指标结合地用于对梅毒尤其是神经梅毒进行早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估。于是，在一些具体的实施方式中，本发明提供了一种梅毒检测试剂盒，所述试剂盒包括：用于检测脑脊液CD14水平的第一检测试剂；可选的第二检测试剂，所述第二检测试剂用于检测选自由pNF-H水平、NF-L 水平、脑脊液RPR滴度、脑脊液白细胞水平和脑脊液蛋白水平组成的组中的一个或者多个指标。本发明还提供了所述第一检测试剂和可选的所述第二检测试剂在制备用于对神经梅毒进行早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估的检测试剂盒中的应用。
在本发明中，脑脊液pNF-H水平、脑脊液NF-L水平、脑脊液CD14 水平、脑脊液RPR滴度、脑脊液白细胞数、脑脊液蛋白量都是通过已知的检测方法检测的。例如，pNF-H、NF-L、CD14都可以采用商用试剂盒测得，其他指标都可以根据我国行业标准梅毒诊断标准(WS273-2007)规定的方法测得。
实施例
1.患者一般临床资料
本研究的患者根据WS 273-2007梅毒诊断标准确诊患有神经梅毒或隐性梅毒。
2、样品获取
根据入组患者情况，在患者知情同意下，行腰椎穿刺术留取脑脊液5ml，用冻存管分装，编码标记，置-80℃冰箱保存，最后统一检测，避免样本检测批次误差。
3、检测方法
实施例中采用的检测方法都是已知的。其中，脑脊液NF-L的检测采用(Neurofilament light)ELISA(Enzyme immunoassay for quanlitative determinationof human Neurofilament light(NF-L)protein in cerebrosphinal fluid)(LBLinternational GME)根据说明书进行检测。脑脊液pNF-H的检测采用HumanPhosphorylated Neurofilament H ELISA试剂盒(BioVendor-Laboratornímedicínaa.s.)并按照所附的厂家的说明书进行检测。血清RPR滴度、脑脊液RPR滴度、脑蛋白检测和脑白细胞的检测根据WS 273-2007所述的方法进行。
脑脊液CD14水平采用购自R&D Systems的Quantikine ELISA HumanCD14Immunoassay检测试剂盒并根据其中说明书进行。
4、检测内容
在神经梅毒组患者中，有12位患者进行了CD14水平的检测，在隐性梅毒组患者中有14位患者进行了CD14水平的检测。同时还检测了这些患者的脑脊液NF-L水平、脑脊液pNF-H水平、脑脊液RPR滴度、脑脊液蛋白水平和脑脊液白细胞水平。
5、结果与分析
图1显示了NS患者(n＝12)和S患者(n＝14)的脑脊液CD14平均水平。从图1中可以看出，神经梅毒患者的脑脊液的CD14的平均水平达到了412229.0pg/ml，而隐性梅毒患者的脑脊液的CD14的平均水平 66003.2pg/ml，仅为神经梅毒患者的约六分之一。因此，通过测量梅毒患者的脑脊液的CD14水平，可以非常容易地将神经梅毒患者与隐性梅毒患者区分开，因此可以用于梅毒患者的分型，例如根据脑脊液的 CD14水平将梅毒患者分型神经梅毒患者和隐性梅毒患者。
图2显示了NS和S组患者脑脊液CD14水平统计分析结果。其中，神经梅毒组CD14水平的中位数为438352.19pg/ml；隐性梅毒组CD14 水平的中位数为68286.36pg/ml；神经梅毒组CD14水平显著高于隐性梅毒组，且具有统计学意义(P<0.001)。显然，这一结果与图1所得的结果是一致的，进一步证实了可以根据梅毒患者脑脊液的CD14水平来进行分型。
而且，经过相关性分析发现，CD14水平与梅毒分期高度相关，相关系数r＝0.819，P<0.001。因此，梅毒患者脑脊液的CD14水平可以用于梅毒患者的梅毒分期。
另外，即使隐性梅毒患者，其脑脊液的CD14水平达到了数十微克的水平，远远超出现有技术的检测限，从而保证了测量结果的灵敏性，结果容易分辨，而且还可以进行用于定量检测，以准确地表示梅毒患者的严重程度。
本发明人在另外的研究中已证实了pNF-H和NF-L是能够灵敏地指示神经损伤的良好标记物，可以用于对神经梅毒进行早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估，它们的水平均可以反映神经梅毒患者神经受损的严重程度(参见图3)。因此本发明还进一步检测了pNF-H 和NF-L的水平，并将其与CD14水平进行相关性分析。结果发现，CD14 与脑脊液NF-L水平(r＝0.802，P<0.001)、脑脊液pNF-H水平(r＝0.761， P<0.001)和脑脊液sCD163水平(r＝0.859，P<0.001)(脑脊液sCD163 水平同样可以用于梅毒的检测，基于该发现的技术方案另案申请)高度相关，并具有统计学意义。因此不难看出，在梅毒检测上，CD14具有与pNF-H、NF-L和s CD163相似的作用。
另外，为了进一步证实CD14与梅毒的相关性，本发明人利用现有诊断方法进行了进一步的检测，具体是检测了脑脊液RPR滴度、CSF 蛋白、脑脊液白细胞。结果发现，CD14与脑脊液RPR滴度(r＝0.835， P<0.001)、CSF蛋白(r＝0.876，P<0.001)、脑脊液白细胞(r＝0.837， P<0.001)呈正相关，并且高度相关。因此，可以使用CD14检测法代替上述现有检测方法来对梅毒患者进行诊断，而且灵敏度更高，能更精确地量化疾病的严重程度。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (11)
1.用于检测人类脑脊液中CD14水平的检测试剂在制备人类梅毒检测试剂盒中的应用；所述试剂盒包括用于检测人类脑脊液中CD14水平的检测试剂；所述梅毒为神经梅毒；所述检测试剂为抗人CD14的抗体。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗体为多克隆抗体或单克隆抗体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗体为单克隆抗体。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂盒还包括第二检测试剂，所述第二检测试剂为用于选自VDRL检测、USR检测、TRUST检测、RPR检测、TPHA或TPPA检测、FTA-ABS检测、pNF-H检测、NF-L检测组成的组的一种或者多种梅毒检测方法的检测试剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述第二检测试剂为用于选自由RPR检测、TPHA或TPPA检测、FTA-ABS检测、pNF-H检测和NF-L检测组成的组的梅毒检测方法的检测试剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述第二检测试剂为用于RPR检测、TPPA检测和/或FTA-ABS检测的检测试剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述试剂盒用于神经梅毒的分期分型。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述试剂盒用于神经梅毒和非神经梅毒的筛分。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述试剂盒用于神经梅毒患者和隐性梅毒患者的筛分。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述试剂盒用于对神经梅毒进行早期诊断、分型分期、疗效评价和/或预后评估。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述检测为对神经梅毒的严重程度和/或预后效果进行的量化检测。
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| Adriana R. Cruz et al..Immune Evasion and Recognition of the Syphilis Spirochete in Blood and Skin of Secondary Syphilis Patients: Two Immunologically Distinct Compartments.《PLoS Neglected Tropical Diseases》.2012,第6卷(第7期),第1-18页. * |
| Immune Evasion and Recognition of the Syphilis Spirochete in Blood and Skin of Secondary Syphilis Patients: Two Immunologically Distinct Compartments;Adriana R. Cruz et al.;《PLoS Neglected Tropical Diseases》;20120731;第6卷(第7期);第4页左栏第2段，第5页右栏第3段，第14页右栏，表2，图2及其注释 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108196051A (zh) | 2018-06-22 |
| CN109900904B (zh) | 2022-06-03 |
| CN109900904A (zh) | 2019-06-18 |
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