CN108144128A - 一种多次交联乳房补片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多次交联乳房补片及其制备方法，该补片具有光滑面和粗糙面双面结构；表面有多个小孔，所述多个小孔的孔径为0.5~2.5mm。该补片是以动物源性膜材料为原料，在交联剂作用下，经多次交联处理，并经冷冻干燥和打孔制备而成。本发明补片既具有较好的力学性能和抗降解性，也具有较低的免疫原性，且利于组织长入，不易发生移位，且制备方法简单，适用于乳房软组织不足的假体隆乳术中。

Description

一种多次交联乳房补片及其制备方法
技术领域
本发明属于组织工程技术领域，具体涉及一种多次交联乳房补片及其制备方法。
背景技术
近年来，随着整形技术的发展和女性对美的追求，乳房整形手术已成为日趋热门的整形手术之一。假体植入是常见的乳房整形手术，假体隆乳术中，假体表面需要充足的软组织覆盖，同时，假体下方需要胸壁组织支撑，以维持假体正常的位置。而在实际手术中，常常由于种种原因出现乳房软组织缺损或不足，或乳房下极软组织薄弱，导致假体表面软组织覆盖量不足，造成隆乳术后易触及假体轮廓、压迫感明显、假体下移以及纤维包膜挛缩等并发症，严重时甚至需要手术取出假体，极大地影响求美者的乳房形状和形体美观。
因此，当假体下方支撑力不足或表面软组织缺乏时，需要使用其他部位组织或者人工材料进行弥补。其中，切取其他部位软组织往往会造成二次创伤，增加患者的疼痛，提高手术的复杂程度，而人工材料则需要满足对乳房假体及周围组织的力学支撑作用，以及材料的低免疫原性、较快的与组织融合的特性，才能使得修整后的乳房安全、美观。
为了解决上述问题，本发明提供了一种多次交联乳房补片，经过多次交联，具有较好的力学性能和抗降解性，在乳房整形手术中，对缺损或薄弱的乳房软组织或乳房下极进行修补，解决了软组织不足的问题，能够满足对乳房假体及周围组织远期的机械支撑作用，同时补片经过冷冻干燥，具有特殊的胶原类疏松结构，能够快速诱导周围组织长入，另外，对补片材料设计打孔，使补片植入后能够很好地促进积液渗漏，利于组织长入，使修整之后的乳房更加自然、美观。
发明内容
本发明的一个目的在于，提供了一种多次交联乳房补片，既具有较好的力学性能和抗降解性，也具有较低的免疫原性，且利于组织长入，适用于乳房软组织不足的假体隆乳术中。
本发明的另一个目的在于，提供了上述乳房补片的制备方法。
本发明的一个技术方案是，一种多次交联乳房补片， 具有光滑面和粗糙面双面结构；
表面有多个小孔，所述多个小孔的孔径为0.5~2.5mm；
所述补片以动物源性膜材料为原料，在交联剂作用下，经多次交联处理，并经冷冻干燥和打孔制备而成。
优选的是，多个小孔的孔密度为0.5~2.0个/cm2。
优选的是，多个小孔的形状为圆形、椭圆形、多边形中的一种或者几种。但小孔形状不限于上述几种，也可为其他不规则形状。
优选的是，补片厚度为0.2~0.8mm。
所述动物源性膜材料，具体为动物源性脱细胞心包膜、腹膜、胸膜或肠膜等，经过相同交联剂、相同或不同交联条件下的多次交联处理，使其具有优良的机械性能和良好的抗降解性。
本发明的另一个技术方案是，上述乳房补片的制备方法，具体包括：
（1）脱细胞膜组织的制备：参考中国专利CN201410780482.7中的脱细胞方法，得到免疫原性较低的脱细胞膜组织。
（2）交联：对脱细胞膜组织进行多次交联处理，使其具有优良的机械性能和良好的抗降解性。
（3）冷冻干燥：将所得多次交联脱细胞膜组织进行真空冷冻干燥，得到多次交联乳房补片。
（4）打孔：使用打孔器对所述多次交联乳房补片进行打孔，形成多个小孔。
（5）裁切、包装、灭菌：将打好孔的材料按照产品需求的尺寸进行裁切，包装，经过灭菌后，得到多次交联乳房补片。
所述多次交联中每次交联时均选用同一种交联剂处理，每次交联剂浓度、交联温度和交联时间可相同，也可不同，具体条件可根据材料本身特性及产品适应症的要求进行调整；
优选的是，所述多次交联的交联次数不超过5次；
优选的是，所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）、京尼平、戊二醛或环氧化物类中的一种；
优选的是，所述交联剂浓度为0.01~0.5M。每次交联选用同种交联剂，设置不同浓度，在不同交联条件下（如不同温度）进行，第一次交联时使用较大浓度交联剂，交联较长时间，第二、第三次以及多次交联时，浓度可适当降低，交联时间也可缩短。
本发明的多次交联乳房补片为单层膜材料，具有光滑面和粗糙面的双面结构，具有较好的力学性能和抗降解性，同时具有较低的免疫原性，且利于组织长入，适用于乳房软组织不足的假体隆乳术中。其具体优点如下：
1、本发明提供的多次交联乳房补片，其经过相同交联剂、相同或不同交联条件下的多次交联，具有较好的力学性能和抗降解性，用于乳房整形手术中对缺损或薄弱的乳房软组织进行修补，能够满足乳房假体对软组织覆盖及下极软组织支撑的需求，起到长期的力学支撑作用，使修整的乳房更加自然、美观。
2、本发明提供的多次交联乳房补片，其采用动物源性膜组织为原材料，利用膜组织天然的光滑面和粗糙面的双面结构，植入后光滑面朝向假体，可隔绝假体与组织，阻隔细胞长入，减少由假体引发的并发症，粗糙面朝向组织，可快速诱导周围组织长入材料，促进补片与组织的整合。该补片具有疏松多孔结构，且具有光滑面和粗糙面双面结构，其中光滑面结构致密，粗糙面结构疏松。
3、本发明提供的多次交联乳房补片，其经过真空冷冻干燥技术处理，具有胶原类材料特有的疏松多孔结构，植入后能够较快诱导周围组织长入。
4、本发明提供的多次交联乳房补片，其表面经过打孔，用于假体隆乳术中，能够避免由于手术积液导致的血清肿等并发症的发生。
5、本发明提供的多次交联乳房补片的制备方法，其通过采用动物源性膜组织为原材料，制备出能够安全有效使用的多次交联乳房补片。而且由于只具有单层膜结构，与现有补片制备方法相比，本发明制备方法大大简化，成本降低，非常适用于乳房整形手术。
附图说明
图1是多次交联乳房补片正面示意图。
图2是多次交联乳房补片正面实物图。
图3是多次交联乳房补片反面实物图。
图4是多次交联乳房补片正面扫描电镜图。
图5是多次交联乳房补片反面扫描电镜图。
图6是多次交联乳房补片的拉伸断裂强度的检测数据图。
图7是多次交联乳房补片的体外降解速率检测数据图。
图8是多次交联乳房补片大鼠皮下植入12W取材HE染色结果图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明技术方案做进一步的详细说明。
实施例1
一种3次交联乳房补片的制备，具体包括：
以牛心包膜为原材料，经过脱细胞去抗原处理，具有较低的免疫原性，经过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）交联3次，经冷冻干燥、打孔、裁切、灭菌以及包装后制得。
（1）脱细胞牛心包膜的获得：参考中国专利CN201410780482.7中的脱细胞方法，得到免疫原性较低的脱细胞牛心包膜。
（3）冷冻干燥：将步骤（2）所得3次交联牛心包膜平铺于聚四氟乙烯板或不锈钢刚盘上，仔细辨别光滑面和粗糙面，使其光滑面朝下，粗糙面朝上，置于冷冻干燥机中。按照预设程序进行真空冷冻干燥，得到冻干后的补片材料；之后检测材料的厚度，使其厚度保持在0.2~0.8mm。
（4）打孔：使用打孔器对补片材料进行打孔，形成多个圆形小孔，小孔的孔径为1mm，小孔密度为1个/cm2，如图1-3所示。
（5）裁切、包装、灭菌：将打好孔的材料按照产品需求的尺寸进行裁切，包装，经过环氧乙烷或辐照灭菌后，得到本实施例所述的3次交联乳房补片。
所得的乳房补片的微观结构见图4、5的扫描电镜图，由该图可看出，所得的乳房补片具有光滑面和粗糙面双面结构，光滑面结构非常致密，可见胶原纤维紧密、整齐排列，粗糙面结构疏松，可见胶原纤维纵横交错，疏松多孔。
实施例2
一种5次交联乳房补片的制备，具体包括：
以猪腹膜为原材料，经过脱细胞去抗原处理，具有较低的免疫原性，经过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）交联5次，经冷冻干燥、打孔、裁切、灭菌以及包装后制得。
（1）脱细胞猪腹膜的获得：参考中国专利CN201410780482.7中的脱细胞方法，得到免疫原性较低的脱细胞猪腹膜。
（3）冷冻干燥：将步骤（2）所得5次交联猪腹膜平铺于聚四氟乙烯板或不锈钢钢盘上，仔细辨别光滑面和粗糙面，使其光滑面朝下，粗糙面朝上，置于冷冻干燥机中。按照预设程序进行真空冷冻干燥，得到冻干后的补片材料；之后检测材料的厚度，使其厚度保持在0.1~0.8mm。
（4）打孔：使用打孔器对补片材料进行打孔，形成多个椭圆形小孔，小孔的孔径为0.5mm，小孔密度为1个/cm2。
（5）裁切、包装、灭菌：将打好孔的材料按照产品需求的尺寸进行裁切，包装，经过环氧乙烷或辐照灭菌后，得到本实施例所述的3次交联乳房补片。
实施例3
一种二次交联乳房补片的制备，具体包括：
以牛心包膜为原材料，经过脱细胞去抗原处理，具有较低的免疫原性，经过京尼平（GP）交联3次，经冷冻干燥、打孔、裁切、灭菌以及包装后制得。
（1）脱细胞牛心包膜的获得：参考中国专利CN201410780482.7中的脱细胞方法，得到免疫原性较低的脱细胞牛心包膜。
（3）冷冻干燥：将步骤（2）所得二次交联牛心包膜平铺于聚四氟乙烯板或不锈钢钢盘上，仔细辨别光滑面和粗糙面，使其光滑面朝下，粗糙面朝上，置于冷冻干燥机中。按照预设程序进行真空冷冻干燥，得到冻干后的补片材料；之后检测材料的厚度，使其厚度保持在0.2~1.0mm。
（4）打孔：使用打孔器对补片材料进行打孔，形成多个小孔，小孔的孔径1.5mm，小孔密度为1个/cm2。
（5）裁切、包装、灭菌：将打好孔的材料按照产品需求的尺寸进行裁切，包装，经过环氧乙烷或辐照灭菌后，得到本实施例所述的二次交联乳房补片。
为了验证本发明的多次交联乳房补片的性能，按照实施例1的方法制备不交联和交联1次的乳房补片以作对比，其他步骤同实施例1。
对不交联、1次交联和3次交联乳房补片进行拉伸断裂强度检测。根据《GB/T3923.1-2013纺织品织物拉伸性能》第1部分断裂强力和断裂伸长率的测定(条样法)中规定的方法进行检测，将试样裁剪为0.5×4 cm的长条形，生理盐水复水，采用万能试验机进行测试，两端夹具夹持距离各为1cm，设置拉伸速率为200mm/min，检测结果如附图6所示。结果显示，3次交联后的乳房补片拉伸强度明显高于未交联及1次交联乳房补片，可达到25MPa左右，保证了该材料植入体内后对乳房植入体以及周围组织的的承重能力。
对不交联、1次交联和3次交联乳房补片进行体外降解速率的测定，参考《GB/T9695.23-2008肉与肉制品羟脯氨酸含量测定》中的方法，测定补片材料经蛋白酶K降解不同时间后剩余羟脯氨酸含量，从而计算经酶降解后的补片材料的体外降解速率。具体如下：
称取样品重量约40mg，选用1mg/ml蛋白酶K溶液，每个样品加入5ml酶液，置于55℃水浴降解，于2h和6h时取样，检测羟脯氨酸含量，其余步骤均按照标准中规定方法进行，所得样品体外降解结果如附图7所示。结果显示，乳房补片的降解速率随交联次数增加而显著下降，未交联乳房补片再6h时已完全降解，而3次交联乳房补片在6h时仅降解了16%左右，因此，较慢的降解速率保证了材料在植入体内后能够较好的维持其远期的力学性能。
将实施例1中所获得的3次交联乳房补片进行大鼠皮下植入，植入16周后进行取材，进行苏木精-伊红（HE）染色处理，结果如附图8所示。可见植入16周后补片材料依然明显存在，仅有轻微降解迹象，但补片中已长入大量的成纤维细胞，并可见明显的新生血管分布，这表明，经过该方法制备的乳房补片不仅能够在体内长期保持，起到远期的力学支撑作用，还能有效诱导周围组织长入其中，促进材料与组织的整合。
对比例采用申请号为201611000801.3和201611000802.8的方法制备分别以猪腹膜为原料制备具有交联层和非交联层的双层结构的乳房补片，并将二者以及本发明实施例1的乳房补片都用于猪乳房重建模拟实验中，结果发现补片植入8周后，两种双层补片材料的双层结构都出现少许分离的现象，造成乳房植入体移位，导致实验失败。而本申请的单层交联乳房补片植入体内后不仅能够与周围组织紧密贴合，诱导周围组织长入，促进缺损组织再生，即使植入时间长达16周后也没有发生移位，大大延长了使用寿命，降低了修复的风险。同时，由于其仅有单层交联结构，制备方法简单，大大降低了生产成本。
本发明多次交联乳房补片具有非常好的力学性能及优良的降解性能，植入体内后能够与乳房植入体及周围组织紧密贴合，内侧的光滑面与乳房植入体接触，起到阻隔细胞的作用，减少包膜挛缩等并发症的发生，外侧的粗糙面与组织接触，利用其疏松多孔结构，诱导周围组织长入，促进缺损组织再生，不易发生移位，使用寿命长。

Claims (9)

1.一种多次交联乳房补片，其特征在于：
具有光滑面和粗糙面双面结构；
表面有多个小孔；
所述补片以动物源性膜材料为原料，在交联剂作用下，经多次交联处理，并经冷冻干燥和打孔制备而成。
2.如权利要求1所述的多次交联乳房补片，其特征在于，所述多个小孔的孔径为0.5~2.5mm，孔密度为0.5~2.0个/cm2。
3.如权利要求1所述的多次交联乳房补片，其特征在于，所述多个小孔的形状为圆形、椭圆形、多边形中的一种或者几种。
4.如权利要求1所述的多次交联乳房补片，其特征在于，所述补片厚度为0.2~0.8mm。
5.如权利要求1所述的多次交联乳房补片，其特征在于，所述动物源性膜为动物源性脱细胞心包膜、腹膜、胸膜或肠膜。
6.如权利要求1所述的多次交联乳房补片，其特征在于，所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、京尼平、戊二醛或环氧化物类中的一种，所述交联剂的浓度为0.01～0.5M。
7.如权利要求6中所述的多次交联乳房补片，其特征在于，其交联次数为2~5次。
8.一种如权利要求1至7中任意一项所述的多次交联乳房补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
脱细胞膜组织的制备：将新鲜取得的动物源性膜材料经过前处理、脱脂、消毒、病毒灭活以及脱细胞处理后，得到免疫原性较低的脱细胞膜组织；
交联：采用交联剂，对脱细胞膜组织进行多次交联处理，形成多次交联的脱细胞膜组织；
冷冻干燥：将所得多次交联脱细胞膜组织进行真空冷冻干燥，得到多次交联乳房补片；
打孔：使用打孔器对所述多次交联乳房补片进行打孔，形成多个小孔；
裁切、包装、灭菌：将打好孔的材料按照产品需求的尺寸进行裁切，包装，经过灭菌后，得到多次交联乳房补片。
9.一种如权利要求8所述的多次交联乳房补片的制备方法，其特征在于，所述多次交联处理时，交联浓度随交联次数的增加逐步降低。
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