CN107890586B - 一种同种异体生物乳房补片的制备方法 - Google Patents

一种同种异体生物乳房补片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明“一种同种异体生物乳房补片的制备方法”，属于生物材料制备技术领域。所述制备方法包括：(1)获取人的皮肤组织并得到真皮层；(2)将所述真皮层置于固定液中进行固定处理；(3)再将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行脱细胞处理，得到脱细胞真皮组织；所述固定液为含有1％‑2％的甲醛和1.5％‑3.0％的邻苯二甲醛的磷酸盐缓冲液；所述脱细胞溶液为含有10‑500U/L的胰蛋白酶、1‑25mmol/L的氯化钙以及1‑25mmol/L的氯化镁的1.5‑2.0mol/L NaOH或KOH的碱性溶液本发明可对乳房假体起到有效的固定和支撑作用，设计有不同的型号，满足不同患者和术式的需要；其次，由于其极低的免疫原性和极佳的生物相容性，预期可以显著降低乳房假体植入后包膜挛缩的发生率。

Description

一种同种异体生物乳房补片的制备方法
技术领域
本发明属于生物材料制备技术领域，具体涉及一种同种异体生物乳房补片的制备方法
技术背景
当前，国内整形美容市场上可应用于乳房重建和整形的产品已经非常成熟，同时专门用于修补软组织缺损、包裹乳房假体、悬吊牵拉等作用的生物补片类产品亦出现巨大的市场需求。中国国内每年应至少有30万病例开展乳房重建、10万例常规隆胸手术进行固定修正术，软组织修复补片类产品在临床实践中承担了生物补片的专业应用之需要，存在一定程度上的超范围使用或不规范使用，迫切需要与之相匹配的生物补片类产品。
目前，使用最为广泛、效果最好的材料为同种异体脱细胞真皮基质，美国已有多个品牌产品成功上市，包括LifeCell、Synthes、Bard等，应用最早也最为广泛的为LifeCell公司的Alloderm。Clinical Trial已有多项临床试验对ADM(Acellular Dermal Matrix脱细胞真皮基质)应用于乳房重建进行各项研究，如Plast ReconstrSurg.2013May，131/5综述中报道：目前采用ADM应用于乳房重建患者的胸壁加强，在美国已十分普遍，具有降低包膜挛缩、假体移位等并发症发生率的作用。
国内已经上市的生物补片产品，仅有冠昊生物股份有限公司的生物补片(国械注准20153460482)和pfm medical titanium gmbh的乳房软组织加强补片(国械注进20163461539)，前者是动物源产品，后者的材质是高分子材料，同种异体来源的生物补片类产品，尚没有上市先例。
不论是动物源产品，还是高分子材料的产品，都未能有效避免或减轻包膜挛缩的发生率，这是由于其生物相容性欠缺引起的异物反应所造成。
发明内容
基于生物补片领域存在的上述缺陷和不足，本发明旨在制备一种基于同种异体脱细胞基质材料用于乳房假体固定和支撑的软本。
本发明的技术方案如下：
本发明首先提供一种同种异体生物补片的制备方法，其特征在于，包括：
(1)获取人的皮肤组织并得到真皮层；
(2)将所述真皮层置于固定液中进行固定处理；
(3)再将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行脱细胞处理，得到脱细胞真皮组织；
所述固定液为含有1％-2％的甲醛和1.5％-3.0％的邻苯二甲醛的磷酸盐缓冲液；固定液的主要作用是对材料中构成框架结构的胶原蛋白和附着的特殊因子等采用生物化学和组织工程学方法进行保护、固定和还原。
所述脱细胞溶液为含有10-500U/L的胰蛋白酶、1-25mmol/L的氯化钙以及1-25mmol/L的氯化镁的1.5-2.0mol/L NaOH或KOH的碱性溶液；胰蛋白酶的作用是脱细胞，氯化钙和氯化镁的作用是将Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ型胶原蛋白、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子-β(Transforminggrowth factor-βTGF-β)、纤维连接蛋白(Fibronectin FN)给予固定，保护其在脱细胞过程中免于破坏。
在一些实施例中，所述制备方法还包括：将步骤(1)得到的真皮层进行裁剪，和/或打孔处理。
在具体的实施例中，所述步骤(1)中将人体皮肤组织除去皮下脂肪后，用1mol/L-2mol/L的NaCl溶液于37℃下浸泡24h去除表皮，得到真皮层。人体皮肤在高浓度盐溶液中长时间浸泡可以使表皮逐渐脱落，以达到去除表皮的目的。
在进一步的实施例中，所述制备方法还包括：将步骤(3)所得的脱细胞真皮组织进行灭菌。
在更进一步的实施例中，所述制备方法还包括：将灭菌后的脱细胞真皮组织在无菌状态下，使用每升含有50-200毫克庆大霉素的0.9％氯化钠注射液作为保存液，得到湿态产品；将真皮组织浸泡在上述含抗生素的保存液中，能有效将真皮组织与空气阻隔，并防止真皮组织被微生物侵染，可使补片产品的保存期更长、产品使用更方便。
具体地，所述灭菌指湿热灭菌。
在优选的实施例中，步骤(2)中的固定处理20-80分钟。
在进一步优选的实施例中，步骤(3)中的脱细胞处理指将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行恒温混摇操作10-50小时。
在另一些实施例中，所述裁剪指将真皮层按照补片产品的型号规格制成不同形状；具体地，例如：矩形、圆形、扇形。
本发明的另一方面提供一种同种异体生物补片，其特征在于，采用上面任一所述的制备方法制备得到。
在进一步的实施例中，所述生物补片为适用于乳房的乳房补片。
采用本发明的制备方法制备得到的生物补片产品具有以下特点：
(1)极低免疫原性，无排异反应
异体组织移植到受体体内时，通常会产生免疫排斥反应。大量的研究和实践表明，异体组织间的排异反应主要源于异体组织中的细胞膜表面抗原和细胞所分泌的某些特异物质。由于本产品基本脱除了各种可被宿主识别为外来成份的细胞，从而极大地减少了抗原，因此有效地解决了异体排异问题。
(2)诱导细胞长入，使组织有序更新
细胞外基质的三维框架结构，可以为组织细胞的再生提供一个良好的支架，细胞外基质蛋白可促进表皮细胞的附着和增生，并保证细胞再生定位的准确性，使组织有序更新。利用再生医学工程技术，将异体细胞外基质植入人体，对缺损组织的再生及修复起了支架、保护和诱导的作用，促进了缺损组织的再生，且重建后的新生组织与正常组织无明显差别。
(3)组织相容性好，可永久长入
本发明来源于同种异体组织的细胞外基质，其结构和成分与受体组织的细胞外基质十分相似，植入后与人体组织相容性良好，机体将其逐渐改建为与自体组织相似的组织，可长久地存在于宿主体内。
(4)操作简便，使用方便
本发明为无菌产品，设计有不同的规格和型号，术中可直接使用，方便快捷，满足不同患者和术式的需要。
综上，本发明可对乳房假体起到有效的固定和支撑作用，设计有不同的型号，满足不同患者和术式的需要；其次，由于其极低的免疫原性和极佳的生物相容性，预期可以显著降低乳房假体植入后包膜挛缩的发生率。此外，通过本发明的制备方法所获得的生物补片尤其是乳房补片，经试验检测，其力学性能也十分显著地优于现有的其它类型补片，实用性强，应用范围广。
同种异体的产品，由于原材料来自于人体，除了自体供体之外，是具备最佳生物相容性的材料，预期将大幅度降低乳房假体植入后的包膜挛缩发生率。
脱细胞异体真皮是用高科技的方法去除真皮中引起排异反应的细胞，完整保留细胞外基质及基底膜的一种生物材料，这种生物材料利于表皮细胞定植，具有良好的组织相容性。脱细胞真皮植入后，宿主成纤维细胞和新生血管可以进入并进行真皮重建，使植入物很好地与周围组织相容并保持一定的动态平衡而长期存在。Poland综合征患者胸壁组织量菲薄，脱细胞真皮植入可充分与组织相容，加固胸壁，给硅胶假体提供良好的支撑，减轻供区代价，同时也减轻患者的痛苦及心理负担，给施术者提供手术便利。脱细胞异体真皮基质移植后一般不会发生排斥反应，其独特的三维结构可为组织细胞提供生长代谢的立体框架，动物实验及临床上证实其具有优良的生物相容性和组织细胞的诱导功能。
附图说明
图1为本发明一个实施例所述制备方法的操作步骤流程图。
图2为本发明一个实施例提供的生物补片产品切片(HE染色)。
图3为本发明一个实施例提供的生物补片动物实验组织切片。
图4为本发明一个实施例提供的生物补片产品的形状示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但并不限制本发明的范围。如无特殊说明，下述实施例中采用的操作均为常规方法，所采用的材料均可以商购获得。
第1组实施例、本发明生物补片的制备方法
本组实施例提供一种同种异体生物补片的制备方法。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述制备方法包括如下步骤：
(1)获取人的皮肤组织并得到真皮层；
(2)将所述真皮层置于固定液中进行固定处理；
(3)再将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行脱细胞处理，得到脱细胞真皮组织；
所述固定液为含有1％-2％的甲醛和1.5％-3.0％的邻苯二甲醛的磷酸盐缓冲液(PBS)；
所述磷酸盐缓冲液，优选为磷酸钠缓冲液，也可以用磷酸钾缓冲液替代；当然，本领域技术人员还可根据本文记载的内容，根据实际需要，选择使用其它类似的磷酸盐缓冲液，例如磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液等。
上述固定液的主要作用是对材料中构成框架结构的胶原蛋白和附着的特殊因子等采用生物化学和组织工程学方法进行保护、固定和还原。
所述脱细胞溶液为含有10-500U/L的胰蛋白酶、1-25mmol/L的氯化钙以及1-25mmol/L的氯化镁的1.5-2.0mol/L NaOH或KOH的碱性溶液；胰蛋白酶的作用是脱细胞，氯化钙和氯化镁的作用是将Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ型胶原蛋白、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子-β(Transforminggrowth factor-βTGF-β)、纤维连接蛋白(Fibronectin FN)给予固定，保护其在脱细胞过程中免于破坏。
在一些实施例中，步骤(1)中将人体皮肤组织除去皮下脂肪后，用1mol/L-2mol/L的NaCl溶液在37℃下浸泡24h去除表皮，得到真皮层。
进一步的实施例中，所述的制备方法还包括：将步骤(1)得到的真皮层进行裁剪，和/或打孔处理。
更进一步地的实施例中，所述的制备方法还包括：将步骤(3)所得的脱细胞真皮组织进行灭菌。
另一些优选的实施例中，所述的制备方法还包括：将灭菌后的脱细胞真皮组织在无菌状态下，使用每升含有50-200毫克庆大霉素的0.9％氯化钠注射液作为保存液，得到湿态产品，使其保存期更长、产品使用更方便。
在具体的实施例中，所述灭菌指湿热灭菌。
某些实施例中，步骤(2)中的固定处理时间为20-80分钟。
另一些实施例中，步骤(3)中的脱细胞处理指将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行恒温混摇操作10-50小时。
在更具体的实施例中，所述裁剪指将真皮层按照补片产品的型号规格制成不同形状，包括但不限于矩形、圆形、扇形。
第2组实施例、本发明的生物补片
本组实施例提供一种同种异体生物补片。在本组所有的实施例中，所述生物补片都具有如下共同特征：生物补片是采用第1组实施例任一个实施例所提供的的制备方法制备得到的。
在本组实施例进一步的方案中，所述生物补片可以是适用于乳房的乳房补片。
在其他实施例中，所述生物补片还可以制备成其他类型的生物补片，以适用于其它器官或器官相关手术中，例如，疝修补片、心血管补片、神经修复补片、胸腹壁缺损修复补片等；仅在外形尺寸和取皮层次稍有区别。
实验例、本发明制备方法的具体操作及生物补片产品的性能检测
步骤A：选取健康成年人的皮肤组织，除去皮下脂肪；1mol/L-2mol/L的NaCl溶液在37℃下浸泡24h去表皮，得到真皮层；
步骤B：通过机械加工，按照不同的型号规格，制成相应的形状，例如矩形、扇形、圆形，或进行打孔；
步骤C:在去除真皮细胞物质过程中，对材料中构成框架结构的胶原蛋白和附着的特殊因子等采用生物化学和组织工程学方法进行保护、固定和还原。
步骤D:利用专利脱细胞技术，在基础制备液1.5mol/L-2.0mol/L NaOH或KOH的碱性溶液加入特定酶和化学试剂制备成脱细胞及细胞外基质固定制剂，固定制剂溶液与真皮组织原料混置后进行恒温混摇操作，进行脱细胞处理。同时，在固定制剂制备液中加入特定的酶和化学试剂将Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ型胶原蛋白、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子-β(Transforminggrowth factor-βTGF-β)、纤维连接蛋白(Fibronectin FN)给予固定，保护其在脱细胞过程中免于破坏。
步骤E：将经步骤D处理的脱细胞真皮组织半成品，进行湿热灭菌；
步骤F：将经步骤E中处理后的脱细胞真皮组织半成品，在无菌状态下经0.9％氯化钠注射液处理，得到脱细胞异体真皮基质生物补片。
(一)本发明终产品特性
经过脱细胞处理之后，本发明产品材料细胞脱除率平均达到99％以上，体外试验和动物实验也表明，材料的生物相容性和组织相容性极佳，基本未表现免疫原性。
(1)细胞计数方法
作为异体材料，材料本身存在的细胞含有大量的免疫原物质，因此，首先要脱除材料含有的异体细胞，洗脱越彻底，其免疫原性就越低。作为去免疫原加工工艺的一个步骤，我们对脱细胞工艺进行了充分验证。通过200倍镜下病理切片镜下计数，新鲜材料的细胞数为每视野300～600个，经脱细胞工艺处理后基本去除，每视野细胞数0～14个，平均每视野1个，材料细胞脱除率平均达到99％以上(细胞脱除率＝脱除细胞数/新鲜材料细胞数；99％＝(300-1)/300)。组织学观察表明，脱细胞工艺能有效洗脱掉材料本身带有的细胞，苏木精-伊红(HE)染色未见蓝染的细胞或细胞核碎屑，这也说明脱细胞较为彻底(红染的为胶原纤维，HE染色结果参见图2)。
(2)DNA残留量检测方法
但由于细胞计数方法具有不确定性，只能用作定性测量，无法用作定量指标，不适宜作为标准的控制指标。DNA被认为是可直接引起免疫反应的物质，因此，目前国内外已经把DNA残留量作为生物制品、脱细胞基质材料的医疗器械等评价指标。我国已经对生物制品如疫苗的DNA残留量进行了明确规定，但对于同种异体材料的产品仍无明确规定，我司通过查阅国内外文献，确定了当前公认的免疫原性定量检测指标－DNA残留检测方法，以及可接受的DNA残留量。因此我们选用DNA残留量作为质量控制指标，控制要求不大于100ng/mg(干重)。经中国食品药品检定研究院检测，本发明方法制备的补片最终DNA残留量可以低至8ng/mg(干重)；同时，本补片的力学性能优于同类型的其他生物补片，其抗张强度可达50MPa(行业标准要求高于3MPa)、顶破力可达70N(行业标准要求不低于30N)、缝合力可达30-50N(行业标准要求不小于5N)。
(3)动物试验
由于免疫原物质洗脱越彻底，其免疫原性就越低，本发明产品在植入试验中表现出较好的组织相容性，这也表明免疫原性去除工艺的有效性。本发明产品用于新西兰白兔乳房悬吊时，植入动物乳房后均未出现明显的炎症反应，表现出了良好的组织相容性。可有效修复乳房下垂的外观，起到良好的牵拉作用，植入一定时期后观察到有新生细胞、组织的长入，补片能与周围组织融合在一起，牵拉补片时出现周围组织的联动现象，表现出较好的组织相容性(见图3)。
本发明设计有矩形、扇形、圆形等不同的尺寸和形状，以及打孔的规格，以满足不同患者、不同术式或积液引流的个性化需求，如图4所示。
Figure GDA0001500315900000071
注：本发明也可根据临床需要，剪裁拼接成所需的其它形状。

Claims (9)

1.一种同种异体生物补片的制备方法，其特征在于，包括：
(1)获取人的皮肤组织并得到真皮层；
(2)将所述真皮层置于固定液中进行固定处理；
(3)再将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行脱细胞处理，得到脱细胞真皮组织；
所述固定液为含有1％-2％的甲醛和1.5％-3.0％的邻苯二甲醛的磷酸盐缓冲液；
所述脱细胞溶液为含有10-500U/L的胰蛋白酶、1-25mmol/L的氯化钙以及1-25mmol/L的氯化镁的1.5-2.0mol/L NaOH或KOH的碱性溶液；
所述步骤(1)中将人体皮肤组织除去皮下脂肪后，用1mol/L-2mol/L的NaCl溶液于37℃下浸泡24h去除表皮，得到真皮层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：将步骤(1)得到的真皮层进行裁剪，和/或打孔处理。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：将步骤(3)所得的脱细胞真皮组织进行灭菌。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括：将灭菌后的脱细胞真皮组织浸泡在含有50-200mg/L庆大霉素的0.9％氯化钠注射液中。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌指湿热灭菌。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的固定处理的时间为20-80分钟。
7.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的脱细胞处理指将固定后的真皮层置于脱细胞溶液中进行恒温混摇操作10-50小时。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述裁剪指将真皮层按照补片产品的型号规格制成不同形状。
9.一种同种异体生物补片，其特征在于，采用权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到。
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