CN106535950B - 利用蚕茧的牙科再生膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种用于引导骨再生的基于蚕茧的牙科再生膜及其制备方法。基于蚕茧的牙科再生膜通过将蚕茧分割成两个以上的预定形态的蚕茧片而制造，所述蚕茧具有第一厚度的壳。牙科再生膜具有生物相容性，具有优异的拉伸强度和孔隙率，并促进骨缺损处的骨生成。

Description

利用蚕茧的牙科再生膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及利用蚕茧的用于引导骨再生的牙科再生膜及其制备方法。更具体而言，本发明涉及基于蚕茧的再生膜及其制备方法，该再生膜具有生物相容性，具有优异的拉伸强度并促进骨缺损处的骨生成。
背景技术
用于引导骨再生的牙科再生膜是口腔外科中使用的装置(如植入物)，用于在骨缺损中诱导骨再生。当应用于骨缺损处时，牙科再生膜的功能是机械阻断上皮或结缔组织细胞向骨缺损中的迁移，从而保持空间，直到骨再生。
最初，牙科再生膜由不可生物降解的材料制成，如聚四氟乙烯、醋酸纤维素、硅橡胶或聚氨酯。然而，由不可生物降解的合成聚合物制成的再生膜由于其生物相容性差而易于引起炎症或组织坏死。
为了克服所述问题，近来已经研究了用于生物可降解性再生膜的生物相容性天然材料。生物可降解再生膜与不可生物降解再生膜之间在骨再生方面无明显差异。然而，当在临床实践中应用时，迄今为止所开发的生物可降解的再生膜由于其拉伸强度不足而不能保持其形状，并且因此可能无法确保所关注的组织生长所需的空间，这可能导致继发性炎症。
现在，研究已经指向开发具有生物相容性并且具有足够的拉伸强度以使再生膜保持其形状的牙科再生膜用材料。
关于相关技术，可以参见韩国专利申请公报10-2014-0003942号(发布于2014年1月10日，名称为“Dental Barrier Membrane Having Good Growth of Soft Tissues orBone Tissues”)和韩国专利10-1403473号(发布于2014年6月11日，名称为“Dental Membrane”)。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供具有生物相容性的基于蚕茧的牙科再生膜及其制备方法，该牙科再生膜具有优异的拉伸强度和孔隙率，并促进骨缺损处的骨生成。
本发明的另一目的是提供基于蚕茧的牙科再生膜及其制备方法，该牙科再生膜够以比常规人造再生膜更成本有效的方式较简单地制造。
将参照附图详细描述本发明的实施方式。将详细描述这些实施方式，以便使本领域技术人员实施本发明。应当理解的是，本发明的各种实施方式是不同的，但不一定是排他的。例如，在本发明的实施方式中描述的特定形状、构造和特性在不背离本发明的实质和范围的情况下可以以另一种实施方式实施。此外，应当理解的是，所公开的各实施方式中的各个部件的位置和布置在不背离本发明的实质和范围的情况下可以改变。因此，下面提供的详细描述不应被解释为具有限制性。此外，本发明的范围仅由所附权利要求及其等同物界定。
技术方案
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种基于蚕茧的牙科再生膜，其通过将具有第一壳厚度的蚕茧分割成两个以上具有预定形态的蚕茧片来制备。
在本发明的一个示例性实施方式中，将各个蚕茧片分层为具有第二厚度的薄片状蚕茧片，第二厚度小于第一厚度。
在本发明的另一个示例性实施方式中，具有第二厚度的薄片状蚕茧片为蚕茧的内层、中层或外层。
在本发明的另一个示例性实施方式中，薄片状蚕茧片经过灭菌或包装。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种基于蚕茧的牙科再生膜的制造方法，所述方法包括：第一步骤，将蚕茧分割成两个以上的具有预定形态的蚕茧片，所述蚕茧具有第一厚度的壳。
在本发明的一个示例性实施方式中，所述方法还可包括：第二步骤，将各个上述蚕茧片分层为具有第二厚度的薄片状蚕茧片，第二厚度小于第一厚度。
在本发明的另一个示例性实施方式中，所述方法还可包括：第三步骤，对在上述第二步骤中制造出的第二厚度的蚕茧片进行包装。
在本发明的另一个示例性实施方式中，所述方法还可包括：在各个步骤之前或之后进行灭菌处理。
在本发明的另一个示例性实施方式中，具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的内层、中层或外层。
有益效果
本发明的基于蚕茧的牙科再生膜与常规牙科再生膜相比能够容易地并因此以成本有效的方式制备。
除了生物相容性以外，本发明的牙科再生膜还具有高拉伸强度和孔隙率并能够促进骨缺损处的骨生成。
附图说明
图1是图示根据本发明一个实施方式的制造用于引导骨再生的基于蚕茧的牙科再生膜的程序的示意图；
图2是图示根据本发明修改实施方式的制造用于引导骨再生的基于蚕茧的牙科再生膜的程序的示意图；
图3显示根据本发明制造牙科再生膜的过程中的蚕茧和蚕茧片的照片；
图4显示本发明的牙科再生膜中使用的蚕茧片的形态；
图5是显示本发明的基于蚕茧的牙科再生膜的机械性能(拉伸强度)的图，采用常规再生膜作为对照；
图6显示了植入本发明的牙科再生膜或对照再生膜的骨缺损处形成的新骨的μ-CT(微电脑断层扫描)图像；和
图7显示了在植入本发明的牙科再生膜或对照再生膜后4周(a)和8周(b)在骨缺损处形成的新骨的Masson三色染色图像；和
图8是显示植入本发明的牙科再生膜和对照再生膜的骨缺损处的新骨形成的百分比。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有术语具有与示例实施方式所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。还应理解的是，术语，例如在通常使用的字典中定义的术语，应被解释为具有与其在相关领域的背景下的含义一致的含义，并且不会以理想化或过于正式的方式解释，除非本文中明确如此定义。
本文所用术语牙科再生膜是指设计用于重建由于各种牙科疾病而具有缺陷的骨组织的再生膜。牙科再生膜应显著改善骨缺损处或植入物周围的骨生成，坚硬至足以缝合，并具有生物相容性以便在体内安全使用。
另外，用于引导骨再生的牙科再生膜需要避免术后感染和组织退化，并且紧密粘附于牙周组织而不产生刺激感。重要的是，牙科再生膜应保证细胞生长。
然而，当体内水解时，大多数常规的牙科再生膜会导致如乳酸、乙醇酸等酸的产生，这降低了局部区域的pH，引起炎症和组织毒性。此外，为了获得所需的性质，迄今为止所使用的牙科再生膜需要预处理过程，例如物理交联等。然而，这种预处理的牙科再生膜可能对身体有毒并在体内长期使用时作为异物保留。
在完成本发明时，本发明人对用于引导骨再生的牙科再生膜，进行了深入彻底的研究，结果发现，由蚕茧制备的蚕茧片具有生物相容性并且可用作生物膜，不仅是因为其具有高拉伸强度和孔隙率，而且还因为其可以促进骨缺损处的骨生成，并且与常规牙科再生膜相比，蚕茧片可以以显著更低的成本生产。
参考图1，对本发明的用于引导骨再生的基于蚕茧的牙科再生膜说明如下。
1.步骤1：具有第一厚度的蚕茧片的制备。
如图1A所示，准备壳具有第一厚度的蚕茧10。
蚕茧是由蚕纺丝而成的壳，用作丝纤维的材料。在本发明中，可能是闲置资源的蚕茧被升级成新的高附加值产品，从而为蚕农带来经济效益。由食用清洁桑叶的蚕自然产生的蚕茧无毒，并且适合用作环境友好的材料。
因此，本发明将蚕茧10作为牙科再生膜的材料。如图1B至1E所示，将蚕茧10加工为两个以上平面蚕茧片，各自具有第一厚度。
更详细地说，如图1B所示，将椭圆形蚕茧10沿着切割线11切开成两半。所切开的一半具有半椭圆形状，并且开放露出蚕茧的内表面13，如图1C所示。
接下来，如图1D所示，通过沿着边缘切割多个位置，将具有弯曲内表面13的蚕茧半边平坦化至一定程度，并且如图1E所示切下平面区域以获得具有第一厚度的蚕茧片。
在本发明中制备的牙科再生膜不需要有平面状表面。由于蚕茧本来具有椭圆形球状，所以切开的蚕茧的弯曲形状在必要时可以用来产生弯曲的牙科再生膜。对于作为用于引导骨再生的小牙科再生膜的使用，具有小面积的蚕茧片可以相对平坦。相反，当采取相对较大面积的切开的蚕茧半边时，牙科再生膜可以具有曲面。
参考图2，描述了用于制备具有第一厚度的蚕茧片的修改方法。详细地说，如图2B和2C所示，沿着第二切割线15和第三切割线17切割椭圆形蚕茧10，以露出蚕茧10的内部13。然后，将切开的具有曲面的蚕茧如图2D所示展开，然后如图2E所示获得具有第一厚度的蚕茧片20。
图1和图2所示的蚕茧片的制备方法仅是说明性的，而不作为限制性实施方式给出。具有第一厚度的蚕茧片可以通过以图1和图2所示的方式切割蚕茧来制备，但也可以使用其他切割方法。
2.步骤2：具有第二厚度的蚕茧片(牙科再生膜)的制备
因为步骤1中制备的具有第一厚度的蚕茧片20具有与蚕茧壳相同的多层结构，该多层结构可分为更薄的层，以便用作牙科再生膜。
虽然步骤1中制备的具有第一厚度的蚕茧片20本身可用作牙科再生膜，但对其进行厚度分割以得到具有第二厚度的蚕茧片30。就此而言，第二厚度小于第一厚度。如上所述，具有第一厚度的蚕茧片自身可以用作牙科再生膜而不分割来减小其厚度。
照这个样子，蚕茧片30可以作为牙科再生膜用于任何目的。如有必要，可对其进行灭菌或化学处理。
取决于蚕的种类，蚕茧壳的厚度(第一厚度)从0.3mm至1.0mm变化。原则上，本发明中可以使用任何种类的蚕茧。出于本发明的目的，采用壳厚度为0.5mm至0.8mm的蚕茧。
蚕茧片可以容易地分层为多达16层薄片，不过分层数取决于壳厚度。可以根据牙科再生膜的种类和用途所需的强度和伸长率来确定薄片的厚度。从壳厚度为0.5mm至0.8mm的蚕茧中，可以通过分层制备0.01mm至0.7mm厚的牙科再生膜。根据牙科再生膜的用途，可以选择具有各种厚度的蚕茧片30。
实施例
通过以下实施例可以更好地理解本发明，这些实施例是为了说明而不应解释为对本发明的限制。
<实施例1>牙科再生膜的制备
图3示出了根据本发明制造牙科再生膜的程序。首先，制备蚕茧10，并在合适位点进行切割以露出其内部。
接下来，将切割的蚕茧进一步加工以使弯曲的内部变平。平面化的蚕茧被切成长方形蚕茧片20。
将蚕茧片20剥离为具有适当厚度的层，然后将该层灭菌得到牙科再生膜。
<测试例1>来自蚕茧的牙科再生膜的形态
1.测试方法
通过扫描电子显微镜(SEM)观察实施例1至3制备的牙科再生膜的形态，将商售胶原和PTFE(聚四氟乙烯)再生膜用作对照进行比较。
2.测试结果
如图4所示，在本发明的牙科再生膜和对照之间通过SEM观察到孔形式和表面形态有明显差异。在胶原再生膜的平坦表面上，相对较大的孔以均一的图案排列，而PTFE再生膜在平坦表面上具有规则排列的具有恒定尺寸的孔。
相比之下，观察到本发明的牙科再生膜具有各种厚度的许多层不规则缠结的纤维束，纤维束之间具有许多孔。本发明的牙科再生膜具有对营养物和水的高度透过性的多孔结构，因此预计更有效地应用于在骨缺损处的骨生成，这要归功于其能够供应骨再生所需的营养物和水。
<测试例2>基于蚕茧的再生膜的机械性能
1.测试方法
测量了实施例1制备的基于蚕茧的牙科再生膜的物理性质。对此，使用通用试验机(DAEYEONG，韩国)进行拉伸试验，市售的由胶原或PTFE(聚四氟乙烯)制成的再生膜作为对照。
使用尺寸为5×20(宽×长)mm的试样。样品以10mm/分钟的速率延伸，初始标距长度设定为10mm。
此外，考虑到牙科再生膜在口腔中使用时持续被唾液润湿，在测量机械性能(拉伸强度)之前将试样在生理盐水中浸没1小时。
2.测试结果
表1
拉伸强度(MPa) 弹性模量
本发明的再生膜 27.6±1.5 39.5±3.1
胶原再生膜 3.5±1.3 9.6±2.2
PTFE再生膜 4.3±1.7 304.5±5.3
测定本发明的牙科再生膜和对照物(均被润湿)的拉伸强度和弹性模量，结果于表1中给出。本发明的再生膜的拉伸强度测得为27.6±1.5MPa，胶原再生膜的拉伸强度测得为3.5±1.3MPa，PTFE膜的拉伸强度测得为4.3±1.7MPa。此外，本发明的再生膜的弹性模量测得为39.5±3.1，胶原再生膜的弹性模量测得为9.6±2.2MPa，PTFE膜的弹性模量测得为304.5±5.3MPa。
可以看出，本发明的再生膜展示的拉伸强度比胶原再生膜的拉伸强度高9倍，比PTFE再生膜的拉伸强度高7倍。此外，本发明的再生膜具有弹性，因为弹性模量比胶原再生膜高4倍。
接下来，图5是本发明的再生膜、胶原再生膜和PTFE再生膜的应力对应变的作图。在拉伸强度发生相对较大增加的范围内，观察到PTFE再生膜仅在伸长率上大幅增加。胶原再生膜在拉伸强度大幅度增加之前发生了破裂。相比之下，随着拉伸强度的增加，本发明的再生膜的伸长率增加。因此，本发明的再生膜比常规胶原或PTFE再生膜具有更高的拉伸强度。
为了用于体内组织再生和骨生成，再生膜应保持其形状，并具有大到足以承受植入区域的压力的拉伸强度、弹性模量和伸长率。本发明的基于蚕茧的膜在拉伸强度、弹性模量和伸长率上优于市售对照，因此适合用作牙科再生膜。
<测试例3>基于蚕茧的牙科再生膜的骨再生效果
1.测试方法
将实施例1中制备的牙科再生膜植入兔子的骨缺损处，以胶原再生膜或PTFE(聚四氟乙烯)再生膜作为对照。
在再生膜植入后4周和8周，通过μ-CT(微电脑断层扫描)、Masson三色染色法和组织学分析检查新骨的形成。
2.测试结果
图6中给出了在植入本发明的牙科再生膜或对照再生膜后形成的新骨的μ-CT(微电脑断层扫描)图像。在图像中，新形成的骨显示白色。
术后第4周，新骨组织在植入PTFE再生膜的骨缺损中难以检测，在植入胶原再生膜的骨缺损中占据约1/3。植入本发明的再生膜的骨缺损中2/3充满新骨。
即使在术后第8周，仍然难以在植入PTFE再生膜的骨缺损中检测新骨，与术后第4周几乎没有差异。胶原再生膜实现在全部骨缺损的约2/3形成新骨，与术后第4周相比有所改善。
在植入本发明的再生膜的骨缺损的整个区域上形成了新的骨组织，与术后第4周相比有显著的改善。因此，与常规再生膜相比，本发明的再生膜在同一时期内明显表现出更高效的骨再生效果。
用Masson三色染色后的组织学图像如图7所示。图7A显示了在植入再生膜后4周时植入再生膜的骨缺损的组织学图像，小图是出现通过Ca2+沉积而骨化的放大视图。
如植入本发明的再生膜的骨缺损的组织学图像所示，红色部分深深地分布在植入区域，表明本发明的再生膜实现骨缺损中的活性骨生成。
在植入胶原再生膜的骨缺损的放大视图中，部分组织呈红色，而在植入PTFE再生膜的骨缺损中几乎检测不到红色部分。
图7B显示再生膜植入后8周时植入再生膜的骨缺损的组织学图像，小图是骨化呈蓝色的放大视图。在植入本发明的再生膜的骨缺损中，术后第4周时的红色部分在形成新骨时变成蓝色。
对于植入胶原再生膜的骨缺损，观察到骨化正在进行中，因为红色残留在代表新骨的蓝色周围。在植入PTFT再生膜的组织的组织学图像中，出现红色，代表新骨的形成。这些数据与图6的μ-CT(微电脑断层摄影)数据一致。
图8是根据组织学分析的以Y轴的新骨形成的百分比相对于Y轴的再生膜绘制的图，统计学显著性P<0.05。
可以看出，术后第4周，植入本发明的再生膜的骨缺损中新骨的形成率为30％，术后第8周增加至40％。当骨缺损中植入胶原再生膜时，术后第4周新骨形成为15％，术后第8周为20％。对于PTFE再生膜，新骨的形成率从术后第4周的0％变为术后8周的10％。因此，本发明的再生膜比对照实现新骨形成多达4倍。
综上所述，以上获得的数据表明本发明的再生膜对骨缺损显示出优异的骨再生效果，可用作牙科再生膜。
虽然出于说明的目的已经公开了本发明的优选实施方式，但是本领域技术人员将理解，在不背离如所附权利要求中公开的本发明的范围和实质的情况下，可以进行各种修改、添加和替换。
<附图标记说明>
10：蚕茧
11：切割线1
13：内表面
15：切割线2
17：切割线3
20：具有第一厚度的蚕茧片
30：具有第二厚度的蚕茧片
31：内层
33：中层
35：外层

Claims (12)

1.一种牙科再生膜，所述牙科再生膜包含经过灭菌处理的蚕茧片，并且通过将蚕茧分割成两个以上的预定形态的蚕茧片并且对所述蚕茧片进行灭菌处理而制造，上述蚕茧具有第一厚度的壳，所述蚕茧片具有平面或曲面形状。
2.根据权利要求1所述的牙科再生膜，其中，将各个上述蚕茧片分层为具有第二厚度的薄片状蚕茧片，所述第二厚度小于所述第一厚度。
3.根据权利要求2所述的牙科再生膜，其中，上述具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的内层。
4.根据权利要求2所述的牙科再生膜，其中，上述具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的中层。
5.根据权利要求2所述的牙科再生膜，其中，上述具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的外层。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的牙科再生膜，其中，上述薄片状蚕茧片经过包装处理。
7.一种牙科再生膜的制造方法，所述牙科再生膜包含经灭菌处理的蚕茧片，其中，所述方法包括：第一步骤，将蚕茧分割成两个以上的预定形态的蚕茧片，所述蚕茧具有第一厚度的壳，并在各个步骤之前或之后进行灭菌处理，所述蚕茧片具有平面或曲面形状。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括：第二步骤，将各个上述蚕茧片分层为具有第二厚度的薄片状蚕茧片，所述第二厚度小于所述第一厚度。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括：第三步骤，对在上述第二步骤中制造出的上述具有第二厚度的蚕茧片进行包装。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，上述具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的内层。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，上述具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的中层。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，上述具有第二厚度的薄片状蚕茧片为上述蚕茧的外层。
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