CN108096205A - 一种阿哌沙班片及其制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班片，由阿哌沙班固体分散体与辅料压片制成；阿哌沙班固体分散体由阿哌沙班与甘露醇以重量比1:10‑20组成；辅料为微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶，阿哌沙班与微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶的重量比为1:30‑60:5‑10:1‑5。本发明的阿哌沙班片改善了阿哌沙班体外溶出度差，生物利用度低的不足。本发明公开了阿哌沙班片的制备方法，该方法操作简单，重现性好，易于实现大量生产。阿哌沙班片主要用于抗血栓。

Description

一种阿哌沙班片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿哌沙班片及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，化学式为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式为C25H25N5O4，分子量为459.50。结构式如下：
心脑血管疾病以其高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率为特点已严重威胁人民健康。我国目前每5个成年人中就有1人患心脑血管疾病，平均每10秒钟就有1人死于心脑血管疾病，每年因脑血管疾病死亡的人数占死亡总数的22.5％，且发病率仍在逐年上升趋势，据卫生部的预测，未来20年里我国40岁以上心脑血管疾病的发病人数还将增长2-3倍。心脑血管患者又因其高致残率，导致绝大多数患者患病后不能完全恢复，有不同的后遗症，严重影响患者的生活质量。血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓塞与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。静脉血栓主要引发肺栓塞，而动脉血栓将导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉性疾病，严重威胁人类的健康。
抗血栓形成药按其作用机制可以分为：抗血小板药；抗凝血药；溶栓药。现有的抗凝血药物的分类主要有1.间接的凝血酶抑制剂a.间接的Xa因子抑制剂，磺达肝葵钠、Octaparine(Ⅲ期临床)b.直接的Xa因子抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、Otamixaban；2.直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等；3.维生素k拮抗剂：华法林；4.肝素类。传统药物作用在Ⅱa和Xa因子两处，国内低分子肝素的销售量是目前同类品种中最高的，但由于给药途径和出血等不良反应的限制，新型的口服、作用于Xa因子抑制剂的药物将有望成为新的替代品。阿哌沙班是继达比加群酯、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其已在欧盟及美国被批准用来预防接受择期髋关节或膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞性事件。根据国外大量的上市前的临床研究显示，阿哌沙班是这三种抗凝剂中第一个展现在卒中、出血和死亡率等主要终点事件发生率明确降低的药物，显现出超越其它两个主要竞争对手达比加群和利伐沙班的显著优势。毫无疑问，新型口服抗凝血药的终极目标是取代现有的传统抗凝药物，以治疗已形成的静脉血栓栓塞症(VTE)和心房纤颤患者动脉栓塞的预防。研究以阿哌沙班为代表的作用机制更新颖、临床效果更显著且不良反应更少的口服抗凝药将逐渐成为今后研发的侧重点。
阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。为了提高阿哌沙班的溶出度，一般采用在处方中加入大量表面活性剂的方法，此方法虽然可增加阿哌沙班的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。因而寻求一种无毒的方法来增加阿哌沙班的溶出度，提高阿哌沙班的方法迫在眉睫。
CN105982870A公开了一种阿哌沙班片剂，含有阿哌沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。但由于二乙二醇单乙基醚为易燃液体，且存在一定的毒性，因此安全性有待考量。
发明内容
本发明的目的是提供一种吸收好，生物利用度高的并且利用现代固体分散技术制备的阿哌片。本发明还提供了一种上述阿哌沙班片制剂的制备方法。
首先本发明选择高水溶性的甘露醇作为小分子结晶性辅料，将阿哌沙班高度分散在高水溶性的甘露醇结晶中，形成热力学稳定的体系，从而解决现有技术存在的缺陷，提高药物的体外溶出速率及溶出度，增加药物吸收，提高生物利用度，最终使药物的治疗作用得以充分发挥。其次，本发明中采用一定量的甘露醇，从而避免了常规处方中所使用的硬脂酸镁，增加了阿哌沙班处方的稳定性及杂质降解的风险。第三，本发明采用粉未直接压片技术，与常规湿法制粒压片技术相比，生产工艺简单，且提高了生产效率，粉未直接压片技术对设备的要求与湿法制粒压片相同，便于工业化大生产。
为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下：
一种阿哌沙班片，由阿哌沙班固体分散体与辅料压片制成；阿哌沙班固体分散体由阿哌沙班与甘露醇以重量比1:10-20组成；辅料为微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶，阿哌沙班与微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶的重量比为1:30-60:5-10:1-5。阿哌沙班与甘露醇重量比优选为1:12-18。
阿哌沙班片是通过以下方法制备的：
(1)称取处方量的甘露醇，170℃加热至熔融；
(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；
(3)对步骤(2)得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2h；
(4)对步骤(3)得到的固化物0℃粉碎并过80目筛；粉碎物于20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体；
(5)将步骤(4)得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片，制得阿哌沙班片。
本发明的优点为：
(1)选用甘露醇作为高水溶性分子载体以及固体分散制备技术，不仅提高了药物的溶出速率和溶解度，增加药物吸收和生物利用度；
(2)水溶性载体材料具有速释作用，可以使药物释放加快，药物起效速度加快；
(3)甘露醇安全无毒、稳定性良好；
(4)本发明生产工艺简单，重现性好，易于实现大规模生产。
附图说明：图1：阿哌沙班片溶出曲线图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过对发明较佳具体实施例的描述，详细解释本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片的处方及制备方法如下
制备方法：
(1)称取处方量的甘露醇，170℃加热至熔融；
(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；
(3)对步骤(2)得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2h；
(4)对步骤(3)得到的固化物0℃粉碎并过80目筛；粉碎物于20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体；
(5)将步骤(4)得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片，制得阿哌沙班片。
实施例2
本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片的处方及制备方法如下
制备方法：
(1)称取处方量的甘露醇，170℃加热至熔融；
(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；
(3)对步骤(2)得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2h；
(4)对步骤(3)得到的固化物0℃粉碎并过80目筛；粉碎物于20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体；
(5)将步骤(4)得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片，制得阿哌沙班片。
实施例3
本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片的处方及制备方法如下
制备方法：
(1)称取处方量的甘露醇，170℃加热至熔融；
(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；
(3)对步骤(2)得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2h；
(4)对步骤(3)得到的固化物0℃粉碎并过80目筛；粉碎物于20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体；
(5)将步骤(4)得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片，制得阿哌沙班片。
实施例4
本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片的处方及制备方法如下
制备方法：
(1)称取处方量的甘露醇，170℃加热至熔融；
(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；
(3)对步骤(2)得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2h；
(4)对步骤(3)得到的固化物0℃粉碎并过80目筛；粉碎物于20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体；
(5)将步骤(4)得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片，制得阿哌沙班片。
实施例5
常规方法制备10000片阿哌沙班片的处方及制备方法如下
制备方法：
(1)称取处方量的聚维酮加水制成2％的水溶液，作为粘合剂备用；
(2)称取处方量的阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入粘合剂30目制粒，60℃干燥2h，30目整粒；得中间体I；
(3)称取处方量的微粉硅胶、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁与中间体I混合均匀，压片，制得阿哌沙班片。
实施例6
阿哌沙班片(实施例1、2、3、4、5)体外累积溶出度测定：
溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为50r/min，依法操作，分别于5min、5min、15min、30min、45min，取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以10mM醋酸铵：乙腈(65：35)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为280nm；柱温为25℃，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。体外累积溶出度见下表。
5min 10min 15min 30min 45min
实施例1 68％ 75％ 90％ 93％ 96％
实施例2 71％ 80％ 95％ 95％ 97％
实施例3 69％ 86％ 95％ 95％ 97％
实施例4 65％ 64％ 90％ 94％ 94％
实施例5 12％ 18％ 23％ 27％ 25％

Claims (4)

1.一种阿哌沙班片，其特征在于，所述的阿哌沙班片由阿哌沙班固体分散体与辅料压片制成；所述阿哌沙班固体分散体由阿哌沙班与甘露醇以重量比1:10-20组成；所述辅料为微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶，阿哌沙班与微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶的重量比为1:30-60:5-10:1-5。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述阿哌沙班与甘露醇重量比优选为1:12-18。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述的微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，微粉硅胶为助流剂。
4.根据权利要求1～3所述的阿哌沙班片，其特征在于：所述的阿哌沙班片是通过以下方法制备的：
(1)称取处方量的甘露醇，170℃加热至熔融；
(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；
(3)对步骤(2)得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2h；
(4)对步骤(3)得到的固化物0℃粉碎并过80目筛；粉碎物于20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体；
(5)将步骤(4)得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀直接压片，制得阿哌沙班片。
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