CN108553441B - 一种阿哌沙班片及其制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班片及其制备方法。阿哌沙班片的原料包括：阿哌沙班20‑30份，HS‑15 20‑60份，PVP‑K30 10‑30份，乳糖500‑550份，微晶纤维素280‑320份，PVPP 45‑55份以及包衣预混剂20‑40份，其中，HS‑15与PVP‑K30质量比为4:1‑1:3。制备方法：1)将阿哌沙班、HS‑15、PVP‑K30溶解在乙醇中，得到透明溶液；再用喷雾干燥，得到固体分散体；2)将固体分散体与乳糖、微晶纤维素以及PVPP混合均匀直接压片，得到素片；3)对素片进行包衣，即得。该片剂可以显著提高药物的溶出速率，增加药物吸收，提高生物利用度，从而使药物的治疗作用得以充分发挥。

Description

一种阿哌沙班片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿哌沙班片及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名称：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，结构式如下所示：
阿哌沙班是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。阿哌沙班能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。
与利伐沙班类似，阿哌沙班与Xa因子有两个结合位点，阿哌沙班结构中的4-甲氧基苯基部分结合Xa因子的S1口袋，芳基内酰胺部分结合Xa因子的S4口袋。阿哌沙班是Xa因子的高度选择性抑制剂(表观解离常数Kd值0.08nmol/L)，在阿哌沙班10mmol/L的浓度下，活化的蛋白C、Ⅸa因子、VIIa因子和凝血酶均不受影响，阿哌沙班对Xa因子的选择性抑制是其他凝血酶的3万倍。与利伐沙班相同，阿哌沙班对各种形式的Xa因子都有抑制作用，包括游离的Xa因子、与凝血酶原酶形成复合物的Xa因子和与血块结合的Xa因子。阿哌沙班经口服能被胃肠道迅速吸收，对健康志愿者的测试表明，约3h后能达到血药峰值。
在兔模型实验中，同等剂量下，阿哌沙班与磺达肝素和华法林的预防血栓形成的效果相当。此外，阿哌沙班与阿司匹林或氯吡格雷同时给药时，能温和的显著提高抗血栓活性，增加出血时间。阿哌沙班与肝素和依诺肝素联合用药时，能显著增强其抗血栓活性，出血时间显著增加(p<0.05)。
然而，由于阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有很大影响。因此，开发一种能增加阿哌沙班溶出度并提高其生物利用度的片剂具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种阿哌沙班片。
本发明所提供的阿哌沙班片，其原料包括下述质量份的物质：阿哌沙班20-30份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)20-60份，聚乙烯吡络烷酮K30(PVP-K30)10-30份,乳糖500-550份,微晶纤维素280-320份，交联聚乙烯吡络烷酮(PVPP)45-55份，欧巴代薄膜包衣预混剂20-40份；其中，所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)与聚乙烯吡络烷酮K30的质量比为4:1-1:3。
优选的，所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)与聚乙烯吡络烷酮K30的质量比为3-4：1，更优选为3：1。
优选的，所述阿哌沙班与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的质量比为1:1-2，更优选为1:1.5。
更进一步的，所述阿哌沙班片，其原料包括下述质量份的物质：阿哌沙班25份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)37.5份，聚乙烯吡络烷酮K30(PVP-K30)12.5份，乳糖520-540份，微晶纤维素290-310份，交联聚乙烯吡络烷酮(PVPP)50份，欧巴代薄膜包衣预混剂25份。
本发明再一个目的是提供上述阿哌沙班片的制备方法。
本发明所提供的阿哌沙班片的制备方法，包括下述步骤：
1)按照所述质量份称取阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯以及聚乙烯吡络烷酮K30溶解在适量的乙醇中，采用超声辅助溶解得到透明溶液；然后再用喷雾干燥除去所述透明溶液中的乙醇，得到阿哌沙班固体分散体；
2)将所述阿哌沙班固体分散体与乳糖、微晶纤维素以及交联聚乙烯吡络烷酮混合均匀直接压片，得到阿哌沙班素片；
3)将所述欧巴代薄膜包衣预混剂配制成水溶液，以所述水溶液作为包衣液对所述阿哌沙班素片进行包衣，得到阿哌沙班片。
本发明中所采用的阿哌沙班为阿哌沙班粉末，其粒径控制在D90＜30um；所采用的乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁分别过80目筛，备用。
上述步骤1)中，所述透明溶液中阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯以及聚乙烯吡络烷酮K30的总浓度为30-50mg/mL。
上述步骤1)中所述喷雾干燥的工艺参数包括：进风温度100-120℃、出风温度70-90℃、风量0.5-0.7m3/min、雾化压力10-12Mpa、进液速率为10-12mg/min。
上述步骤1)中制备的阿哌沙班固体分散体外观呈球形粉末，流动性良好。
上述步骤2)中，根据制备的阿哌沙班片的规格选择不同的压片条件，当制备2.5mg规格用φ＝6.0mm圆冲；5mg规格用φ＝8.0mm圆冲压片，压片过程中控制片剂硬度在4.0～8.0kg之间。
上述步骤3)中具体的包衣工序如下：
I、配制12％-15％的欧巴代薄膜包衣预混剂，溶剂为水，取溶剂置搅拌筒内，开启搅拌器使整个液面形成漩涡，以均衡的速度加入欧巴代薄膜包衣预混剂，加料完毕后，将搅拌速度放慢使液面漩涡刚刚消失，持续搅拌45min至包衣粉完全溶散，停机后经80目筛过滤，滤液备用；
II、取制备好的片芯，筛去细粉后称重，投入预热的包衣锅中，开启包衣机，调整转速10～15转/分，进风温度为55℃～65℃，片床温度达到35℃～40℃时喷包衣液，待衣层致密，厚薄均一，干燥牢固，包衣增重约为2.0％～4.0％时结束包衣。
本发明中采用的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(商品名：Solutol HS-15)是一种非离子型表面活性剂，该表面活性剂在结构上含有与脂肪酸相联的甲氧基聚乙二醇(mPEG)。Solutol HS-15在室温下为淡白色糊状半固体，能溶解于水和多种有机溶剂，如乙醇和氯仿等。由于其极低的毒性和强大的增溶效果而作为增溶剂广泛用于乳剂、脂质体以及注射剂的制备中。大鼠静脉注射的半数致死量为3160mg/kg，大鼠的口服半数致为：>20g/kg。
本发明的发明人通过大量的试验研究，从大量的聚合物中筛选出聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯PVP-30作为复合载体，通过喷雾干燥法制备得到阿哌沙班固体分散体，并进一步制备得到了阿哌沙班片。该片剂可以显著提高药物的溶出速率及溶解度，增加药物吸收，提高生物利用度，从而使药物的治疗作用得以充分发挥。其次，本发明中采用交联聚乙烯吡络烷酮替代了常规片剂中所使用的硬脂酸镁，增加了阿哌沙班处方的稳定性及杂质降解的风险。再次，本发明采用粉未直接压片技术，与常规湿法制粒压片技术相比，降低了生产工艺，提高了生产效率，便于规模化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备阿哌沙班片
本实施例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
采用的阿哌沙班为阿哌沙班粉末，其粒径控制在D90＜30um；所采用的乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁分别过80目筛，备用。
制备方法，包括下述步骤：
1)称取处方量的阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯以及聚乙烯吡络烷酮K30溶解在2.5L乙醇中，采用超声辅助溶解得到透明溶液；然后再用喷雾干燥除去所述透明溶液中的乙醇，得到阿哌沙班固体分散体；喷雾干燥的工艺参数包括：进风温度120℃、出风温度80℃、风量0.6m3/min、雾化压力10Mpa、进液速率为10mg/min。所制备的阿哌沙班固体分散体外观呈球形粉末，流动性良好。
2)将得到的阿哌沙班固体分散体与处方量的乳糖、微晶纤维素以及交联聚乙烯吡络烷酮混合均匀直接压片，得到阿哌沙班素片；素片的硬度在5.0～6.0kg之间。所得到的素片为白色片，完整，光洁。
3)配制质量分数12％的欧巴代薄膜包衣预混剂，溶剂为水，取溶剂置搅拌筒内，开启搅拌器使整个液面形成漩涡，以均衡的速度加入欧巴代薄膜包衣预混剂，加料完毕后，将搅拌速度放慢使液面漩涡刚刚消失，持续搅拌45min至包衣粉完全溶散，停机后经80目筛过滤，滤液备用；
取制备好的片芯，筛去细粉后称重，投入预热的包衣锅中，开启包衣机，调整转速10～15转/分，进风温度为55℃～65℃，片床温度达到35℃～40℃时喷包衣液，待衣层致密，厚薄均一，干燥牢固，包衣增重约为2.5％时结束包衣。所得的薄膜衣片，衣膜完整、光洁，色泽均匀。
实施例2、制备阿哌沙班片
本实施例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同时实施例1。
实施例3、制备阿哌沙班片
本实施例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
实施例4、制备阿哌沙班片
本实施例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同时实施例1。
对比例1-2、制备阿哌沙班片
本对比例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同时实施例1。
对比例3、制备阿哌沙班片
本对比例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成同时实施例1。
制备方法如下：
1)称取处方量的聚乙烯吡络烷酮K30置于80℃水浴中，待完全熔化后，加入用乙醇溶解的阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌至完全熔融，倒入预冷的蒸发皿中，置冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30min，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出。该步骤得到的阿哌沙班固体分散体为块状蜡状物，需进一步粉碎、过筛后使用。
其余步骤同实施例1。
对比例4
本对比例提供了制备10000片阿派沙班片(规格为2.5mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法如下：
1)称取处方量的PEG-6000，60℃加热熔融，称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到上述熔融物中，全部加入后剧烈搅拌，然后将熔融物在-20℃条件下迅速冷却固化2h，然后置真空干燥箱中20℃干燥过夜，取出。该步骤得到的阿哌沙班固体分散体为块状蜡状物，需进一步粉碎、过筛后使用。
其余步骤同实施例1。
实施例5、阿哌沙班片体外累计溶出度测定
溶出度试验方法如下：
分别以900ml含0.05％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1N盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。采用中国药典2015年版四部通则0931第二法桨法。转速为75rpm/min，在37℃进行溶出测试，分别于5、10、15、30、45、60min取样测定。取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以10mM醋酸铵∶乙腈(65∶35，v/v)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为280nm；柱温为25℃，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。体外累积溶出度见下表1-2。测试溶出数据结果为来自十个片剂的平均值。
表1阿哌沙班片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
表2阿哌沙班片在0.1N盐酸溶液中的溶出度
由表1-2的结果可知，HS-15与PVP-30作为复合载体制备的阿哌沙班片的溶出行为最好，且两者比例在1.5:1时为最佳，当两者比例为2:1时其溶出行为与1.5:1时类似，所以无需额外增加HS-15的比例。而且由于本发明选择HS-15与PVP-30组成的复合载体，与现有制备阿哌沙班固体分散体相比也显著减少了载体的使用量。同时从表1-2的结果可以发现，采用不同的制备方法同样会影响阿哌沙班片的体外溶出行为，通过实施例1与对比文件3的比较可以发现，对于本发明的组方而言，溶剂喷雾干燥法优于溶剂熔融法。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种阿哌沙班片，其原料由下述质量份的物质组成：阿哌沙班 20-30份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯20-60份，聚乙烯吡咯烷酮 K30 10-30份, 乳糖 500-550份, 微晶纤维素280-320份，交联聚乙烯吡咯烷酮45-55份，欧巴代薄膜包衣预混剂20-40份；其中，所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯与聚乙烯吡咯烷酮 K30的质量比为3：1；所述阿哌沙班与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的质量比为1:1.5；
所述的阿哌沙班片的制备方法，包括下述步骤：
1）称取所述质量份的阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯以及聚乙烯吡咯烷酮 K30溶解在乙醇中，采用超声辅助溶解得到透明溶液；然后再用喷雾干燥除去所述透明溶液中的乙醇，得到阿哌沙班固体分散体；
2）将所述阿哌沙班固体分散体与乳糖、微晶纤维素以及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀直接压片，得到阿哌沙班素片；
3）将所述欧巴代薄膜包衣预混剂配制成水溶液，以所述水溶液作为包衣液对所述阿哌沙班片芯进行包衣，得到阿哌沙班片。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班片，所述阿哌沙班片的原料包括下述质量份的物质：阿哌沙班 25份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯37.5份，聚乙烯吡咯烷酮 K30 12.5份，乳糖520-540份，微晶纤维素290-310份，交联聚乙烯吡咯烷酮50份，欧巴代薄膜包衣预混剂25份。
3.权利要求1或2所述的阿哌沙班片的制备方法，包括下述步骤：
1）称取所述质量份的阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯以及聚乙烯吡咯烷酮 K30溶解在乙醇中，采用超声辅助溶解得到透明溶液；然后再用喷雾干燥除去所述透明溶液中的乙醇，得到阿哌沙班固体分散体；
2）将所述阿哌沙班固体分散体与乳糖、微晶纤维素以及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀直接压片，得到阿哌沙班素片；
3）将所述欧巴代薄膜包衣预混剂配制成水溶液，以所述水溶液作为包衣液对所述阿哌沙班片芯进行包衣，得到阿哌沙班片。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述阿哌沙班为阿哌沙班粉末，其粒径控制在D90＜30ｕｍ；所述乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁在使用前分别过80目筛。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述透明溶液中阿哌沙班、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯以及聚乙烯吡咯烷酮 K30的总浓度为30-50mg/mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述喷雾干燥的工艺参数包括：进风温度100-120℃、出风温度70-90℃、风量0.5-0.7m3/min、雾化压力10-12Mpa、进液速率为10-12mg/min。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述压片过程中控制片剂硬度在4.0～8.0kg之间。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述包衣的具体过程如下：
1、配制12-15%的欧巴代薄膜包衣预混剂，溶剂为水，取溶剂置搅拌筒内，开启搅拌器使整个液面形成漩涡，以均衡的速度加入欧巴代薄膜包衣预混剂，加料完毕后，将搅拌速度放慢使液面漩涡刚刚消失，持续搅拌45min至包衣粉完全溶散，停机后经80目筛过滤，滤液备用；
2、取制备好的片芯，筛去细粉后称重，投入预热的包衣锅中，开启包衣机，调整转速10～15转/分，进风温度为55℃～65℃，片床温度达到35℃～40℃时喷包衣液，待衣层致密，厚薄均一，干燥牢固，包衣增重为2.0%～4.0%时结束包衣。
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