CN108084209A - 从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及β‑内酰胺类抗生素回收领域，具体涉及从酶法合成β‑内酰胺类抗生素母液中回收β‑内酰胺类抗生素的方法，该方法包括：(1)将酸化的β‑内酰胺类抗生素母液进行膜分离，得到β‑内酰胺类抗生素的浓缩液；(2)将步骤(1)得到的β‑内酰胺类抗生素的浓缩液与碱性调节剂接触，进行结晶，得到β‑内酰胺类抗生素的晶浆液。使用本发明方法得到的β‑内酰胺类抗生素具有纯度高和回收率高的特点，且制备工艺简单、成本较低，更为环保。此外，在本发明更为优选的条件下，例如，在搅拌的条件下进行晶体的析出，且将搅拌设置为2阶段或3阶段，能够使得所得β‑内酰胺类抗生素晶体的粒度更为均一。
Description
技术领域
本发明涉及β-内酰胺类抗生素回收领域，具体涉及一种从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法。
背景技术
目前，在医药领域使用的抗生素种类繁多，而β-内酰胺类抗生素属于常见的一类，且是目前使用量较大的一类。β-内酰胺类的抗生素主要影响细菌细胞壁的形成，导致细胞壁疏松，无法保护菌体。而渗透压的作用会使菌体从外界吸入过多的物质，使菌体涨破。
该类抗生素主要有阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄等含有β-内酰胺环的物质。
目前对β-内酰胺类的抗生素母液的处理方法主要有如下几种：
1、使用大孔树脂吸附柱对β-内酰胺类的抗生素进行回收纯化，该方法虽然避免了有毒物质的使用以及β-内酰胺类的抗生素的水解回收，但其处理废液量较低，另外，使用大孔吸附树脂的方法费用较高，且流程也相对繁琐；
2、使用水解酶将β-内酰胺类的抗生素水解生成其相应的β-内酰胺的母核以及侧链，之后将这两种物质分别进行回收，母核可以继续投入下一批进行反应，而侧链可以通过合成其它形式再次进入抗生素合成环节。但该方法对于生产β-内酰胺类的抗生素收率损失较大，回收期前体原料也是对生产前期的动力以及其他物料的损失。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的如上问题，提供一种从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法，使用该方法得到的β-内酰胺类抗生素具有纯度高、活性高和回收率高的特点，且回收工艺简单、成本较低、节能环保。
为了实现上述目的，本发明提供了一种从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法，该方法包括：
(1)将酸化的β-内酰胺类抗生素母液进行膜分离，得到β-内酰胺类抗生素的浓缩液；
(2)将步骤(1)得到的β-内酰胺类抗生素的浓缩液与碱性调节剂接触，进行结晶，得到β-内酰胺类抗生素的晶浆液。
优选的，所述酸化的β-内酰胺类抗生素母液的pH值为0.5-3，优选为1-2，更优选为1.3-1.8。
优选的，所述膜分离压力1-4MPa，优选为2-3MPa。
优选的，所述膜分离的温度为5-20℃，优选为8-16℃。
优选的，所述接触在搅拌的条件下进行，所述搅拌分为如下2个阶段：
第一阶段，所述搅拌的转速为120-350rpm，pH值为2.5-3.5；
第二阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为4.5-5.5。
优选的，所述接触在搅拌的条件下进行，所述搅拌分为如下3个阶段：
第一阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为2.5-3.5；
第二阶段，所述搅拌的转速为120-170rpm，pH值为2.5-3.5；
第三阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为4.5-5.5。
通过上述技术方案，本发明取得了如下的技术效果：
1、对酶法生成的β-内酰胺类抗生素结晶母液进行浓缩处理，可以减少污水的排放量50％以上；滤过的液体可以继续套用下一批使用。
2、浓缩后的β-内酰胺类抗生素母液可以通过进行结晶工艺回收得到固体的β-内酰胺类抗生素，可以回收结晶母液中β-内酰胺类抗生素至少50％以上。
3、相较于回收β-内酰胺类抗生素水解后的原料，回收β-内酰胺类抗生素更加具有经济效益。
4、相较于整套的膜设备，减少了水解β-内酰胺类抗生素及回收的相关设备及物料，减少了回收的成本。而且膜设备易于维护、保养及更换。
5、膜的使用较为温和，降低了产品在有机溶媒中的破坏与失活，从而降低了降解率以及杂质含量，保证了其生物活性及收率。
6、在本发明更为优选的条件下，例如，在搅拌的条件下进行晶体的析出，且将搅拌设置为2阶段或3阶段，能够使得所得β-内酰胺类抗生素晶体的粒度更为均一。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法，该方法包括：
(1)将酸化的β-内酰胺类抗生素母液进行膜分离，得到β-内酰胺类抗生素的浓缩液；
(2)将步骤(1)得到的β-内酰胺类抗生素的浓缩液与碱性调节剂接触，进行结晶，得到β-内酰胺类抗生素的晶浆液。
本发明中，所述β-内酰胺类抗生素可以为阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄和头孢拉定中的至少一种。
本发明中，所述β-内酰胺类抗生素可以为“酶法合成头孢氨苄母液”，并可以根据本领域常规的方法获得，其中，所述母液中头孢氨苄的浓度一般为13-20mg/ml。
本发明中，所述β-内酰胺类抗生素可以为“酶法合成阿莫西林母液”，并可以根据本领域常规的方法获得，其中，所述母液中阿莫西林的浓度一般为2-5mg/ml。
本发明中，所述β-内酰胺类抗生素可以“酶法合成氨苄西林母液”，并可以根据本领域常规的方法获得，其中，所述母液中氨苄西林的浓度一般为3-8mg/ml。
本发明中，使用酸化的β-内酰胺类抗生素母液，避免了在膜分离过程中β-内酰胺类抗生素晶体的析出，同时，保证了在后续过程中晶体析出的产量。其中，用于对β-内酰胺类抗生素母液进行酸化的酸性调节剂可以在较宽的范围内进行选择，只要不会和β-内酰胺类抗生素发生反应且影响其稳定性即可，例如，所述酸性调节剂可以为盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种，所述酸性调节剂的浓度可以为1-6mol/L。更为优选的，所述酸性调节剂为盐酸。
本发明中，所述酸化的β-内酰胺类抗生素母液的pH值优选使得β-内酰胺类抗生素在膜分离过程中不会有β-内酰胺类抗生素晶体析出，例如，可以为0.5-3。但本发明的发明人发现，在pH值为1-2，更优选为1.3-1.8的情况下，能够进一步提升β-内酰胺类抗生素的稳定性，从而提高终产品的纯度和收率。
本发明中，所述酸性调节剂可以通过如下的方式进行添加，将酶法反应结晶结束后的β-内酰胺类抗生素母液放置于带搅拌的反应器中，开启搅拌，同时开启温控设备将温度控制在如下的范围内，然后通过缓慢滴加酸性调节剂到β-内酰胺类抗生素母液中直至达到所需pH。
本发明中，所述酸化的β-内酰胺类抗生素母液的温度优选为5-30℃，更优选为10-16℃，例如，10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃和16℃。
本发明中，所述膜分离可以为微滤、纳滤和超滤中的至少一种，优选为2种的结合。所述膜分离中膜的截留分子量优选为100-500Da。
本发明中，所述膜分离的压力优选为1-4MPa，更优选为2-3MPa。本发明的发明人发现，当膜分离的压力过大时，会导致β-内酰胺类抗生素的回收率下降，而当膜分离的压力过小时，膜分离时间延长。
本发明中，所述膜分离的温度优选为5-20℃，更优选为8-16℃。本发明的发明人发现，当温度过高时，会造成β-内酰胺类抗生素不稳定，从而使得回收率下降，分离纯度也降低，而当温度过低时，也会造成分离效率降低，从而影响最终的产品回收率和纯度。
本发明中，所述膜分离以循环浓缩酸化的β-内酰胺类抗生素母液的方式进行，也即，将酸化的β-内酰胺类抗生素母液从母液存放罐引出至膜分离单元，经膜分离后的浓缩液返回至母液存放罐，得到第一循环浓缩液，滤出液引至滤出罐以进行下一步的处理，然后再从母液存放罐引出第一循环浓缩液至膜分离单元，如此循环分离。当所述母液存放罐中β-内酰胺类抗生素浓缩液中β-内酰胺类抗生素的浓度为β-内酰胺类抗生素母液中β-内酰胺类抗生素的浓度的5-10倍时可以停止膜分离。本发明的发明人发现，在该程度下终止膜分离，可以使得分离成本和分离效率达到很好的均衡。
根据本发明一种优选的实施方式，所述β-内酰胺类抗生素可以为“酶法合成头孢氨苄母液”，当所述母液存放罐中头孢氨苄浓缩液中头孢氨苄的浓度为头孢氨苄母液中头孢氨苄的浓度的5-8倍时可以停止膜分离。
根据本发明一种优选的实施方式，所述β-内酰胺类抗生素可以为“酶法合成阿莫西林母液”，当所述母液存放罐中阿莫西林浓缩液中阿莫西林的浓度为阿莫西林母液中阿莫西林的浓度的5-10倍，优选6-9倍时可以停止膜分离。
根据本发明一种优选的实施方式，所述β-内酰胺类抗生素可以为“酶法合成氨苄西林母液”，当所述母液存放罐中氨苄西林浓缩液中氨苄西林的浓度为氨苄西林母液中氨苄西林的浓度的5-10倍，优选7-9倍时可以停止膜分离。
本发明中，优选通过添加碱性调节剂的方法使得β-内酰胺类抗生素从膜分离后的β-内酰胺类抗生素的浓缩液析出，所述碱性调节剂的用量可以根据实际情况进行具体的选择。根据本发明，所述碱性调节剂的用量优选使得体系的pH值为2-6，更优选为2.5-5.5。
其中，所述碱性调节剂可以在较宽的范围内进行选择，例如，氢氧化钠和/或氨水，更优选为氢氧化钠。其中，所述碱性调节剂的浓度可以为1-6mol/L。
本发明中，所述结晶优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为100-400rpm，例如，100rpm、150rpm、200rpm、250rpm、300rpm、350rpm、400rpm，温度为20-27℃，例如，20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃。
本发明的发明人在研究的过程中进一步发现，当所述搅拌结晶分为如下的2阶段进行，更优选如下的3阶段进行时，所得到的β-内酰胺类抗生素晶体的粒径分布更为均匀，且产品的收率和纯度也会得到进一步提高。
所述2阶段的搅拌包括：
第一阶段，所述搅拌的转速为120-350rpm，pH值为2.5-3.5；其中，该阶段的持续时间以晶体能够充分析出为前提，可以根据实际情况具体调节。
第二阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为4.5-5.5；其中，该阶段的持续时间可以为20-40min。
所述3阶段的搅拌包括：
第一阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为2.5-3.5；其中，该阶段的持续时间以晶体能够充分析出为前提，可以根据实际情况具体调节；
第二阶段，所述搅拌的转速为120-170rpm，pH值为2.5-3.5；其中，该阶段的持续时间可以为10-30min；
第三阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为4.5-5.5；其中，该阶段的持续时间可以为20-40min。
本发明中，所述从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法还进一步包括将所得到的晶浆液进行固液分离并干燥，得到β-内酰胺类抗生素干粉。其中，所述固液分离的方法可以按照本领域常规的方法进行操作，例如，通过过滤的方法。所述干燥也可以按照本领域常规的方法进行，例如，在30-40℃的温度下干燥1-3小时。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
一、头孢氨苄
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成头孢氨苄母液中回收头孢氨苄的方法
1)量取10L头孢氨苄结晶母液，液相检测其中头孢氨苄含量为13.4mg/ml，控制母液温度为10.5-11.5℃。
2)开启搅拌，设定转速为300rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.5。
3)使用泵将料液压入到230分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为3MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在14.5-15.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至头孢氨苄结晶母液8倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速200rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.97，控制温度为20.5-21.0℃，此时出晶。
7)将搅拌转速降至150rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在20.5-21.0℃之间，pH控制在2.97。
8)养晶完毕后调节转速至200rpm，滴加调节pH＝5.0。调毕，养晶30min。
9)过滤干燥得到成品111g，取样检测成品，水分为5.8％，纯度为99.7％。收回母液中头孢氨苄的量为78％。采用粒度分布仪测定，得到的头孢氨苄晶体粒径集中分布在10-15μm之间，比例约为51％。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成头孢氨苄母液中回收头孢氨苄的方法
1)取与实施例1相同的头孢氨苄结晶母液，控制母液温度为15.5-16℃。
2)开启搅拌，设定转速为250rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.3。
3)使用泵将料液压入到160分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为2.5MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在10.5-11.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至头孢氨苄结晶母液7倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速250rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至3.5，控制温度为22.5-23.0℃，此时出晶。
7)将搅拌转速降至120rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在22.5-23.0℃之间，pH控制在3.5。
9)养晶完毕后调节转速至250rpm，滴加调节pH＝5.5。调毕，养晶30min。
10)过滤干燥得到成品113g，取样检测成品，水分为5.7％，纯度为99.8％。收回母液中头孢氨苄的量为79％。采用粒度分布仪测定，得到的头孢氨苄晶体粒径集中分布在10-15μm之间，比例约为49％。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成头孢氨苄母液中回收头孢氨苄的方法
1)取与实施例1相同的头孢氨苄结晶母液，控制母液温度为12.5-13.5℃。
2)开启搅拌，设定转速为300rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.8。
3)使用泵将料液压入到130分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为2MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在8.5-9.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至头孢氨苄结晶母液6倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速300rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.5，控制温度为25.5-27.0℃，此时出晶。
8)将搅拌转速降至170rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在25.5-27.0℃之间，pH控制在2.5。
9)养晶完毕后调节转速至300rpm，滴加调节pH＝4.5。调毕，养晶30min。
10)过滤干燥得到成品120g，取样检测成品，水分为6.1％，纯度为99.9％。收回母液中头孢氨苄的量为84％。采用粒度分布仪测定，得到的头孢氨苄晶体粒径集中分布在10-15μm之间，比例约为49％。
实施例4
实施例4(包括实施例4-1～4-3)用于说明不同的酸性调节剂和碱性调节剂的影响。
实施例4按照实施例1的方法进行，所不同的是，将步骤2)中的盐酸替换为其他酸性调节剂，以及步骤6)中的氢氧化钠替换为氨水，具体如表1所示。
表1
从表1可以看出，通过采用本发明优选的酸碱调节剂，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例5
实施例5(包括实施例5-1～5-4)用于说明步骤2)中结晶母液pH的影响。
按照实施例1的方法进行，所不同的是，改变盐酸的用量使得pH值不同，具体pH值以及由此产生的结果如表2所示。
表2
从表2可以看出，当结晶母液的pH值在本发明的优选范围内时，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例6
实施例6(包括实施例6-1～6-3)用于说明膜分离的温度和压力的影响。
按照实施例1的方法进行，所不同的是，将膜分离温度和分离压力控制在表3所示的范围，由此产生的结果如表3所示。
表3
从表3可以看出，当结晶母液的pH值在本发明的优选范围内时，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例7
本实施例用于说明本发明提供的2阶段结晶的影响
按照实施例1的方法进行，所不同的是，将步骤6)-9)的结晶步骤替换为如下2阶段结晶的步骤
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速200rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.97，控制温度为20.5-21.0℃，此时出晶。
7)保持转速200rpm，滴加调节pH＝5.0。调毕，养晶50min。
最终所得产品中水分为6.3％，纯度为99.0％。收回母液中头孢氨苄的量为73％。采用粒度分布仪测定，得到的头孢氨苄晶体粒径集中分布在10-15μm之间，比例约为44％。
二、阿莫西林
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成阿莫西林母液中回收阿莫西林的方法
1)量取30L阿莫西林结晶母液，液相检测其中阿莫西林含量为3.78mg/ml，控制母液温度为10.5-11.5℃。
2)开启搅拌，设定转速为300rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.5。
3)使用泵将料液压入到230分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为3MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在14.5-15.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至阿莫西林结晶母液8倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速200rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.97，控制温度为20.5-21.0℃，此时出晶。
7)将搅拌转速降至150rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在20.5-21.0℃之间，pH控制在2.97。
8)养晶完毕后调节转速至200rpm，滴加调节pH＝5.0。调毕，养晶30min。
9)过滤干燥得到成品74g，取样检测成品，水分为14.7％，纯度为98.4％。收回母液中阿莫西林的量为55％。采用粒度分布仪测定，得到的阿莫西林晶体粒径集中分布在20-50μm之间，比例约为52％。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成阿莫西林母液中回收阿莫西林的方法
1)取与实施例1相同的阿莫西林结晶母液，控制母液温度为15.5-16℃。
2)开启搅拌，设定转速为250rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.3。
3)使用泵将料液压入到160分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为2.5MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在10.5-11.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至阿莫西林结晶母液6倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速250rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至3.5，控制温度为22.5-23.0℃，此时出晶。
7)将搅拌转速降至120rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在22.5-23.0℃之间，pH控制在3.5。
9)养晶完毕后调节转速至250rpm，滴加调节pH＝5.5。调毕，养晶30min。
10)过滤干燥得到成品94g，取样检测成品，水分为15.2％，纯度为97.9％。收回母液中阿莫西林的量为58％。采用粒度分布仪测定，得到的阿莫西林晶体粒径集中分布在20-50μm之间，比例约为48％。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成阿莫西林母液中回收阿莫西林的方法
1)取与实施例1相同的阿莫西林结晶母液，控制母液温度为12.5-13.5℃。
2)开启搅拌，设定转速为300rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.8。
3)使用泵将料液压入到130分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为2MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在8.5-9.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至阿莫西林结晶母液9倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速300rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.5，控制温度为25.5-27.0℃，此时出晶。
8)将搅拌转速降至170rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在25.5-27.0℃之间，pH控制在2.5。
9)养晶完毕后调节转速至300rpm，滴加调节pH＝4.5。调毕，养晶30min。
10)过滤干燥得到成品72g，取样检测成品，水分为13.4％，纯度为98.2％。收回母液中阿莫西林的量为58％。采用粒度分布仪测定，得到的阿莫西林晶体粒径集中分布在20-50μm之间，比例约为45％。
实施例4
实施例4(包括实施例4-1～4-3)用于说明不同的酸性调节剂和碱性调节剂的影响。
实施例4按照实施例1的方法进行，所不同的是，将步骤2)中的盐酸替换为其他酸性调节剂，以及步骤6)中的氢氧化钠替换为氨水，具体如表1所示。
表1
从表1可以看出，通过采用本发明优选的酸碱调节剂，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例5
实施例5(包括实施例5-1～5-4)用于说明步骤2)中结晶母液pH的影响。
按照实施例1的方法进行，所不同的是，改变盐酸的用量使得pH值不同，具体pH值以及由此产生的结果如表2所示。
表2
从表2可以看出，当结晶母液的pH值在本发明的优选范围内时，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例6
实施例6(包括实施例6-1～6-3)用于说明膜分离的温度和压力的影响。
按照实施例1的方法进行，所不同的是，将膜分离温度和分离压力控制在表3所示的范围，由此产生的结果如表3所示。
表3
从表3可以看出，当结晶母液的pH值在本发明的优选范围内时，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例7
本实施例用于说明本发明提供的2阶段结晶的影响
按照实施例1的方法进行，所不同的是，将步骤6)-9)的结晶步骤替换为如下2阶段结晶的步骤
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速200rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.97，控制温度为20.5-21.0℃，此时出晶。
7)保持转速200rpm，滴加调节pH＝5.0。调毕，养晶50min。
最终所得产品中水分为16.1％，纯度为97.0％。收回母液中阿莫西林的量为53％。采用粒度分布仪测定，得到的阿莫西林晶体粒径集中分布在20-50μm之间，比例约为48％。
三、氨苄西林
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成氨苄西林母液中回收氨苄西林的方法
1)量取30L氨苄西林结晶母液，液相检测其中氨苄西林含量为7.3mg/ml，控制母液温度为10.5-11.5℃。
2)开启搅拌，设定转速为300rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.5。
3)使用泵将料液压入到230分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为3MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在14.5-15.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至氨苄西林结晶母液8倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速200rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.97，控制温度为20.5-21.0℃，此时出晶。
7)将搅拌转速降至150rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在20.5-21.0℃之间，pH控制在2.97。
8)养晶完毕后调节转速至200rpm，滴加调节pH＝5.0。调毕，养晶30min。
9)过滤干燥得到成品152g，取样检测成品，水分为13.8％，纯度为96.9％。收回母液中氨苄西林的量为58％。采用粒度分布仪测定，得到的氨苄西林晶体粒径集中分布在15-30μm之间，比例约为50％。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成氨苄西林母液中回收氨苄西林的方法
1)取与实施例1相同的氨苄西林结晶母液，控制母液温度为15.5-16℃。
2)开启搅拌，设定转速为250rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.3。
3)使用泵将料液压入到160分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为2.5MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在10.5-11.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至氨苄西林结晶母液9倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速250rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至3.5，控制温度为22.5-23.0℃，此时出晶。
7)将搅拌转速降至120rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在22.5-23.0℃之间，pH控制在3.5。
9)养晶完毕后调节转速至250rpm，滴加调节pH＝5.5。调毕，养晶30min。
10)过滤干燥得到成品90g，取样检测成品，水分为13.2％，纯度为97.2％。收回母液中氨苄西林的量为51％。采用粒度分布仪测定，得到的氨苄西林晶体粒径集中分布在15-30μm之间，比例约为47％。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的从酶法合成氨苄西林母液中回收氨苄西林的方法
1)取与实施例1相同的氨苄西林结晶母液，控制母液温度为12.5-13.5℃。
2)开启搅拌，设定转速为300rpm，开始滴加3M盐酸缓慢调节料液pH至1.8。
3)使用泵将料液压入到130分子量纳滤膜中，调节浓缩压力为2MPa。
4)开启控温设备，将膜的温度控制在8.5-9.5℃。
5)将浓缩液回流至存储罐中，滤出液收集到滤出液收集罐中，浓缩至氨苄西林结晶母液7倍的浓度。
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速300rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.5，控制温度为25.5-27.0℃，此时出晶。
8)将搅拌转速降至170rpm，搅拌养晶20分钟，期间控制温度在25.5-27.0℃之间，pH控制在2.5。
9)养晶完毕后调节转速至300rpm，滴加调节pH＝4.5。调毕，养晶30min。
10)过滤干燥得到成品114g，取样检测成品，水分为13.4％，纯度为98.2％。收回母液中氨苄西林的量为58％。采用粒度分布仪测定，得到的氨苄西林晶体粒径集中分布在15-30μm之间，比例约为46％。
实施例4
实施例4(包括实施例4-1～4-3)用于说明不同的酸性调节剂和碱性调节剂的影响。
实施例4按照实施例1的方法进行，所不同的是，将步骤2)中的盐酸替换为其他酸性调节剂，以及步骤6)中的氢氧化钠替换为氨水，具体如表1所示。
表1
从表1可以看出，通过采用本发明优选的酸碱调节剂，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例5
实施例5(包括实施例5-1～5-4)用于说明步骤2)中结晶母液pH的影响。
按照实施例1的方法进行，所不同的是，改变盐酸的用量使得pH值不同，具体pH值以及由此产生的结果如表2所示。
表2
从表2可以看出，当结晶母液的pH值在本发明的优选范围内时，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例6
实施例6(包括实施例6-1～6-3)用于说明膜分离的温度和压力的影响。
按照实施例1的方法进行，所不同的是，将膜分离温度和分离压力控制在表3所示的范围，由此产生的结果如表3所示。
表3
从表3可以看出，当结晶母液的pH值在本发明的优选范围内时，可以进一步提高最终产品的纯度以及回收率，且得到的产品的晶型更加规整，粒度更加均一。
实施例7
本实施例用于说明本发明提供的2阶段结晶的影响
按照实施例1的方法进行，所不同的是，将步骤6)-9)的结晶步骤替换为如下2阶段结晶的步骤
6)将浓缩液转移至结晶罐中，调节搅拌转速200rpm，缓慢滴加3M氢氧化钠溶液，调节pH至2.97，控制温度为20.5-21.0℃，此时出晶。
7)保持转速200rpm，滴加调节pH＝5.0。调毕，养晶50min。
最终所得产品中水分为14.3％，纯度为95.6％。收回母液中氨苄西林的量为50％。采用粒度分布仪测定，得到的氨苄西林晶体粒径集中分布在15-30μm之间，比例约为48％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种从酶法合成β-内酰胺类抗生素母液中回收β-内酰胺类抗生素的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)将酸化的β-内酰胺类抗生素母液进行膜分离，得到β-内酰胺类抗生素的浓缩液；
(2)将步骤(1)得到的β-内酰胺类抗生素的浓缩液与碱性调节剂接触，进行结晶，得到β-内酰胺类抗生素的晶浆液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酸化的β-内酰胺类抗生素母液的pH值为0.5-3，优选为1-2，更优选为1.3-1.8；
所述酸化的β-内酰胺类抗生素母液的温度为5-30℃，优选为10-16℃；
优选的，使用酸性调节剂对β-内酰胺类抗生素母液的pH值进行调节，所述酸性调节剂选自盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种，优选为盐酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述膜分离为微滤、纳滤和超滤中的至少一种；所述膜的截留分子量为100-500Da。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述膜分离压力为1-4MPa，优选为2-3MPa；所述膜分离的温度为5-20℃，优选为8-16℃。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述碱性调节剂的用量使得体系的pH值为2-6，优选为2.5-5.5；
优选的，所述碱性调节剂为氢氧化钠和/或氨水，优选为氢氧化钠。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述接触在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为100-400rpm，温度为20-27℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述搅拌分为如下2个阶段：
第一阶段，所述搅拌的转速为120-350rpm，pH值为2.5-3.5；
第二阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为4.5-5.5。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述搅拌分为如下3个阶段：
第一阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为2.5-3.5；
第二阶段，所述搅拌的转速为120-170rpm，pH值为2.5-3.5；
第三阶段，所述搅拌的转速为200-350rpm，pH值为4.5-5.5。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述β-内酰胺类抗生素的浓缩液中β-内酰胺类抗生素的浓度为β-内酰胺类抗生素母液中β-内酰胺类抗生素的浓度的5-10倍。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括将所述晶浆液进行固液分离，得到β-内酰胺类抗生素晶体。
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| 王艳艳等: "酶法合成头孢氨苄工艺研究", 《中国抗生素杂志》 * |
| 谢全灵等: "膜分离技术在制药工业中的应用", 《膜科学与技术》 * |
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