CN108084045A - 一种混旋的拉科酰胺的高效制备方法 - Google Patents

一种混旋的拉科酰胺的高效制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于所述的制备方法为：以式（II）所示的N‑乙酰基丝氨酸为原料，先在氢化钠的作用下与溴甲烷反应完全，得式（III）所示的2‑乙酰氨基‑3‑甲氧基丙酸甲酯，再在三氟甲磺酸盐的催化下，与苄胺进行酯交换反应，得到产物混旋的拉科酰胺。本发明所述的混旋的拉科酰胺的制备方法，具有反应路线短、收率高、原子利用率高，后处理简单，成本低的产业化工艺路线。

Description

一种混旋的拉科酰胺的高效制备方法
技术领域
本发明公开了一种混旋的拉科酰胺的制备方法。
背景技术
拉科酰胺（Lacosamide），化学名R-(-)-2-乙酰氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，该药于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药品管理局（FDA）的批准。该药具有独特的双重作用模式，从而稳定超兴奋性神经细胞膜并抑制神经元反复放电，不同于目前临床所用的其他抗癫痫药，该药可用于16岁及以上癫痫部分性发作患者的辅助治疗，受到广泛的关注。
目前，国内外报道的拉科酰胺的合成方法很多。按照起始原料进行分类，主要有以下几条路线：（1）以Boc保护的D-丝氨酸为原料，经过甲醚化、酰胺化、脱保护以及酰胺化合成拉科酰胺（EP1642889A1），是较为经典的合成路线，也是目前常用的产业化工艺路线；（2）以苄氧基甲基环氧乙烷为起始原料，经过开环醚化，叠氮化、氢化、Boc保护、羟基氧化、酰胺化，最后在去保护，乙酰化合成拉科酰胺（US20140012044A1），该路线长而复杂，收率低，不适于产业化生产；同样的，以2-乙烯基环氧乙烷为原料经过5步反应（WO2016125178A1），或者以卤代甲基环氧丙烷为原料经过7步（WO2016030911A2）反应合成拉科酰胺，均存在路线过长，步骤复杂的问题；（3）以N-苄基丙烯酰胺为原料，经过烯烃卤代、甲氧基化、氨化，最后乙酰化合成拉科酰胺（WO2012069855A1），也是较为常用的产业化方法，但是该方法中用到液溴有毒有害物质，极易过敏。
本发明公开了一种新的工艺路线，以市场上易购得的N-乙酰基丝氨酸为原料，经双甲基化、酰胺化两步反应得到消旋的拉科酰胺，该方法路线短、收率高、成本低，是一条极具竞争力的产业化工艺路线。
发明内容
本发明针对以上技术存在的不足，提供了一种路线短、收率高、成本低，极具市场竞争力的制备混旋的拉科酰胺的可产业化工艺路线。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
所述的一种如式（I）所示的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
（1）在氮气保护下，以式（II）所示的N-乙酰基丝氨酸为原料，在氢化钠的催化下，在无水有机溶剂A中于一定的温度下与溴甲烷发生甲基化反应，生成式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯；
（2）步骤（1）所得的式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯在有机溶剂B中，在催化剂A的作用下，与苄胺于一定温度下进行反应，得到式（I）所示的产物混旋的拉科酰胺。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的无水有机溶剂A为DMF、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO或四氢呋喃。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的无水有机溶剂A的体积用量为以原料式（II）所示的N-乙酰基丝氨酸的质量计为15～30mL/g。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的式（II）所示的N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠的投料物质的量比为1.0：2.0～4.0：2.1～4.5。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度为20～80℃，反应时间为3～10小时。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂B为环己烷、丁酮、环己酮、二氧六环、甲苯、二甲苯或丁醇；进一步优选为环己酮、二氧六环、甲苯或二甲苯。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂B体积用量为以式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的质量计为5～15mL/g。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的催化剂A为三氟甲磺酸金属盐或三氟甲磺酸有机盐；优选为三氟甲磺酸镧系金属盐或三氟甲磺酸有机铵盐；进一步优选为La(OTf)3、Yb(OTf)3、三氟甲磺酸脯氨酸盐或三氟甲磺酸二苯铵盐。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A的投料物质的量比为1.0：1.0～3.5：0.01～0.15。
所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的反应温度为80～150℃；优选为100～130℃；反应时间为4～20小时。
本发明具体推荐所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法按照以下步骤进行：
（1）按物质的量比N-乙酰基丝氨酸（II）：溴甲烷：氢化钠为1.0：2.0～4.0：2.1～4.5投料；在干燥洁净的反应瓶中，通氮气保护，依次缓慢加入无水有机溶剂A、氢化钠和N-乙酰丝氨酸（II），搅拌，冰盐浴降温至-10～-5℃，缓慢通入溴甲烷，控制反应温度在0℃以下。滴加完毕后，在20～80℃下，反应3～10小时。反应液加冰水淬灭，再加甲基叔丁基醚萃取，有机相减压浓缩得式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯中间体。
（2）按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯（III）：苄胺：催化剂A为1.0：1.0～3.5：0.01～0.15投料；在干燥洁净的反应瓶中，加入2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯（III）、苄胺和催化剂A，再加入有机溶剂B，升温至100～130℃，反应4～20小时。依次用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，有机层减压浓干。在用1：1的乙酸乙酯：正己烷重结晶得白色固体，为目标产物式（I）所示的混旋的拉科酰胺。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该工艺路线短，仅用2步就可获得较高收率的产物，原子利用率高，后处理简单，成本低，经济效益好，是一条适于工业化生产的极具竞争力的工艺。
具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
反应方程式为：
实施例1：2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：2.0：3.0投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷57.0g，氢化钠36.0g；无水有机溶剂A为DMF 660mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的15倍（mL/g）。
在干燥洁净的反应瓶中，通氮气保护，依次缓慢加入DMF、氢化钠和N-乙酰丝氨酸，搅拌，冰盐浴降温至-10～-5℃，缓慢通入溴甲烷，控制反应温度在0℃以下。滴加完毕后，在80℃下，反应3小时。反应液加冰水淬灭，再加甲基叔丁基醚萃取，有机相减压浓缩得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯中间体36.8g，收率70.0%。
实施例2
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：2.0：2.1投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷57.0g，氢化钠25.2g；无水有机溶剂A为DMSO 880mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的20倍（mL/g）。
反应温度为20℃，反应10小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯42.5g，收率80.9%。
实施例3
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：2.5：3.5投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷71.2g，氢化钠42.0g；无水有机溶剂A为N,N-二甲基乙酰胺 660mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的15倍（mL/g）。
反应温度为40℃，反应8小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯42.0g，收率79.9%。
实施例4
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：3.0：4.0投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷85.5g，氢化钠48.0g；无水有机溶剂A为四氢呋喃880mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的20倍（mL/g）。
反应温度为60℃，反应5小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯47.3g，收率90.0%。
实施例5
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：4.0：4.5投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷113.9g，氢化钠54.0g；无水有机溶剂A为四氢呋喃1300mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的30倍（mL/g）。
反应温度为70℃，反应5小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯38.4g，收率73.1%。
实施例6
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：3.5：4.0投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷99.7g，氢化钠48.0g；无水有机溶剂A为DMF 880mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的20倍（mL/g）。
反应温度为70℃，反应5小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯39.9g，收率75.9%。
实施例7
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：3.0：3.2投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷85.5g，氢化钠38.4g；无水有机溶剂A为四氢呋喃660mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的15倍（mL/g）。
反应温度为60℃，反应5小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯44.7g，收率85.1%。
实施例8
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：2.5：3.0投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷71.2g，氢化钠36.0g；无水有机溶剂A为DMSO 660mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的15倍（mL/g）。
反应温度为60℃，反应4小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯45.7g，收率87.0%。
实施例9
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：3.5：3.8投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷99.7g，氢化钠45.6g；无水有机溶剂A为DMSO 880mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的20倍（mL/g）。
反应温度为50℃，反应5小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯43.6g，收率83.0%。
实施例10
按物质的量比N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠为1.0：3.0：3.5投料；N-乙酰基丝氨酸44.1g，溴甲烷85.5g，氢化钠42.0g；无水有机溶剂A为四氢呋喃880mL，其体积用量为N-乙酰基丝氨酸质量的20倍（mL/g）。
反应温度为60℃，反应4小时，其它操作同实施例1，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯46.2g，收率87.9%。
实施例11：混旋的拉科酰胺的合成
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：1.0：0.15投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺10.7g，催化剂A为La(OTf)3，用量为8.79g；有机溶剂B为环己酮260mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的15倍（mL/g）。
在干燥洁净的反应瓶中，加入2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯、苄胺和La(OTf)3，再加入环己酮，升温至130℃，反应4小时。依次用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，有机层减压浓干。在用1：1的乙酸乙酯：正己烷重结晶得白色固体，为混旋的拉科酰胺21.1g，收率84.3%。
实施例12
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：2.0：0.10投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺21.4g，催化剂A为La(OTf)3，用量为5.86g；有机溶剂B为二氧六环90mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的5倍（mL/g）。
反应温度为100℃，反应18小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯22.5g，收率89.9%。
实施例13
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：2.5：0.05投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺26.8g，催化剂A为La(OTf)3，用量为2.93g；有机溶剂B为甲苯170mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的10倍（mL/g）。
反应温度为110℃，反应15小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯22.3g，收率89.1%。
实施例14
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：3.0：0.01投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺32.1g，催化剂A为Yb(OTf)3，用量为0.62g；有机溶剂B为二甲苯200mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的12倍（mL/g）。
反应温度为120℃，反应10小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯21.5g，收率85.9%。
实施例15
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：1.5：0.12投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺16.1g，催化剂A为Yb(OTf)3，用量为7.44g；有机溶剂B为二甲苯175mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的10倍（mL/g）。
反应温度为120℃，反应15小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯22.8g，收率91.1%。
实施例16
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：2.0：0.05投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺21.4g，催化剂A为三氟甲磺酸二苯铵盐，用量为1.6g；有机溶剂B为二氧六环260mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的15倍（mL/g）。
反应温度为100℃，反应20小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯20.7g，收率82.7%。
实施例17
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：3.5：0.10投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺37.5g，催化剂A为三氟甲磺酸脯氨酸盐，用量为2.65g；有机溶剂B为环己酮90mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的5倍（mL/g）。
反应温度为130℃，反应8小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯1.7g，收率86.7%。
实施例18
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：3.0：0.10投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺32.1g，催化剂A为三氟甲磺酸二苯铵盐，用量为3.2g；有机溶剂B为甲苯175mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的10倍（mL/g）。
反应温度为110℃，反应15小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯22.0g，收率87.9%。
实施例19
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：2.0：0.05投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺21.4g，催化剂A为三氟甲磺酸脯氨酸盐，用量为1.33g；有机溶剂B为甲苯175mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的10倍（mL/g）。
反应温度为110℃，反应15小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯20.3g，收率81.1%。
实施例20
按物质的量比2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A为1.0：2.5：0.10投料；2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯17.5g，苄胺26.8g，催化剂A为Yb(OTf)3，用量为6.20g；有机溶剂B为甲苯175mL，其体积用量为2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯质量的10倍（mL/g）。
反应温度为110℃，反应20小时，其它操作同实施例11，得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯23.1g，收率92.3%。

Claims (10)

1.一种如式（I）所示的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
（1）在氮气保护下，以式（II）所示的N-乙酰基丝氨酸为原料，在氢化钠的催化下，在无水有机溶剂A中于一定的温度下与溴甲烷发生甲基化反应，生成式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯；
（2）步骤（1）所得的式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯在有机溶剂B中，在催化剂A的作用下，与苄胺于一定温度下进行反应，得到式（I）所示的产物混旋的拉科酰胺。
2.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的无水有机溶剂A为DMF、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的无水有机溶剂A的体积用量为以原料式（II）所示的N-乙酰基丝氨酸的质量计为15～30mL/g。
4.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的式（II）所示的N-乙酰基丝氨酸：溴甲烷：氢化钠的投料物质的量比为1.0：2.0～4.0：2.1～4.5。
5.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度为20～80℃，反应时间为3～10小时。
6.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂B为环己烷、丁酮、环己酮、二氧六环、甲苯、二甲苯或丁醇；进一步优选为环己酮、二氧六环、甲苯或二甲苯。
7.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂B体积用量为以式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的质量计为5～15mL/g。
8.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的催化剂A为三氟甲磺酸金属盐或三氟甲磺酸有机盐；优选为三氟甲磺酸镧系金属盐或三氟甲磺酸有机铵盐；进一步优选为La(OTf)3、Yb(OTf)3、三氟甲磺酸脯氨酸盐或三氟甲磺酸二苯铵盐。
9.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的式（III）所示的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯：苄胺：催化剂A的投料物质的量比为1.0：1.0～3.5：0.01～0.15。
10.如权利要求1所述的混旋的拉科酰胺的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的反应温度为80～150℃；优选为100～130℃；反应时间为4～20小时。
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